Los bisfosfonatos son análogos estructurales del pirofosfato inorgánico, regulador de la remodelación ósea55 (tabla 4). Por ello, los bisfosfonatos tienen una alta afinidad por el hueso al unirse a los cristales de hidroxiapatita (con una vida media variable en el esqueleto que podría ser de hasta 10años)55,56. Frenan la resorción ósea al inhibir la actividad de los osteoclastos y, por distintos mecanismos, inducen apoptosis de todas las células óseas55,57.

Los bisfosfonatos son fármacos de primera elección en el tratamiento actual de todos los tipos de OP, sustentado en los años de experiencia clínica, en múltiples indicaciones en diferentes tipos de alteraciones óseas metabólicas y en su bajo coste58-61. La dificultad de absorción en las presentaciones orales (alendronato, risedronato) y el riesgo de esofagitis condicionan que su toma se realice en ayunas, con agua, en posición erguida y requieran esperar 30min antes de una nueva ingesta. En las guías KDIGO2009 (tabla 1) se sugería que los pacientes con ERC estadios1-2 con OP y/o alto riesgo de fractura, estadio3 y PTH en el rango normal, siguieran el mismo tratamiento indicado en la población general8. De hecho, los pacientes con ERC estadios1-3 suelen tener pocas anormalidades identificables del metabolismo mineral, compartiendo los mismos factores de riesgo que la población general62. Por otra parte, en pacientes con ERC estadio 3 con anormalidades bioquímicas propias de CKD-MBD y disminución de la DMO y/o fracturas por fragilidad se sugerían otros factores para la elección del tratamiento8 (tabla 1). Finalmente, en ERC estadios4-5D se sugería investigación adicional con una biopsia ósea antes de terapia con agentes antirresortivos8.

Hoy sabemos que con el deterioro de la función renal la prevalencia de OP aumenta63, y especialmente en estadios4-5D otros factores casi universales (ODR, acidosis metabólica, hipovitaminosisD, exceso de FGF23, hiperparatiroidismo, resistencia esquelética a la PTH…) complican el diagnóstico de OP basado en DMO. A pesar de que la biopsia ósea sea el único método que permite excluir otras alteraciones en presencia de ERC avanzada, existe un creciente consenso en que basar los tratamientos para OP en la necesidad de una biopsia ósea podría limitar inadmisiblemente el tratamiento en pacientes que presentan un riesgo muy elevado de fractura. Los bisfosfonatos parecen prevenir la pérdida de DMO en la ERC64-66 pero no han probado su efectividad en la reducción del riesgo de fracturas, por lo que se aconseja un uso prudente e individualizado (riesgo/beneficio)2,62,67.

Las guías para la población general (aplicables a pacientes con ERC leve sin alteraciones significativas del metabolismo mineral)5,14 proponen iniciar tratamiento con bisfosfonatos orales en situaciones como las indicadas en la tabla 5. Por otra parte, también en la población general se indica reevaluar el riesgo de fractura por DMO 2 o 3años tras el inicio del tratamiento. En un reciente trabajo de consenso14 FRAX® +DMO son también considerados conjuntamente como objetivos adecuados. Los pacientes que están recibiendo bisfosfonatos y que ya no presentan un alto riesgo de fractura son potenciales candidatos a «vacaciones terapéuticas»13,14,68. Por el contrario, en los pacientes con una DMO con T<−2,5 en cuello femoral, antecedente de fracturas y T<−2.0 en cuello femoral, o antecedentes familiares de fractura por fragilidad, los bisfosfonatos orales se podrían extender hasta 10años, dado que el beneficio sería probablemente mayor que los riesgos asociados14,68. Si tras ese periodo la situación de riesgo perdura, estaría indicada la transición a otro fármaco (terapia secuencial)14.

El motivo de estas limitaciones temporales está vinculado fundamentalmente a dos efectos adversos: la osteonecrosis de mandíbula (ONM) y las fracturas atípicas de fémur (subtrocantéreas-diafisarias). Además de una predisposición individual, se han asociado a la comorbilidad (principalmente neoplásica), al uso de vía intravenosa (i.e., zoledronato), a altas dosis, a exposición prolongada o a coadministración con glucocorticoides68-70. El riesgo de ONM se estima en 1/10.000 y <1-100.000 pacientes-año14,15,69, y se asocia además a pobre higiene bucal, historia de procedimientos dentales y al uso de dentadura postiza55. El riesgo de fracturas atípicas de fémur parece estar más asociado a una predisposición individual en pacientes con OP que propiamente con el tratamiento, dada la falta de asociación con dosis acumuladas14,70,71. En población general se ha calculado que para cada fractura atípica acontecida en un paciente tratado se habrían evitado unas 50-100fracturas de cadera, centenares de fracturas vertebrales y no vertebrales y, consecuentemente, el incremento de la mortalidad asociada a las mismas14,15.

Finalmente, la inhibición de la actividad osteoclástica inducida por bisfosfonatos ha generado la duda respecto a la posibilidad de generar un «hueso adinámico» por excesiva supresión del remodelado óseo y, por tanto, menor capacidad para la reparación de microfracturas y mayor fragilidad esquelética55,72,73. Al menos en población general, se ha demostrado que el beneficio de disminuir las fracturas supera este riesgo potencial68. De todos modos, en perros tratados con altas dosis de bisfosfonatos se ha observado un incremento de microfracturas74, y un estudio reciente mostró menos porosidad pero más microfracturas en los huesos fracturados de pacientes tratados con bisfosfonatos comparados con pacientes con fractura no tratados o controles sanos75. Sin embargo, biopsias de cresta ilíaca realizadas tras 5-10años de tratamiento no parecen mostrar sobresupresión del remodelado óseo76-78 o, en otros trabajos, no se ha observado aumento de microfracturas79,80. Merecen consideración las respuestas positivas (aunque no constantes) al tratamiento con teriparatida (anabolizante) en pacientes con fractura de fémur atípica previamente tratados con bisfosfonatos. Por todo ello, la duración óptima de la terapia con bisfosfonatos debería ser individualizada en función de los factores de riesgo del paciente, y aunque el riesgo parece bajo incluso en tratamientos hasta 10años68,77, queda pendiente valorar el riesgo/beneficio del uso extendido en pacientes de bajo riesgo o pacientes con ERC5,81.

En cuanto a los bisfosfonatos en la ERC, es bien conocida la contraindicación de los bisfosfonatos intravenosos con aclaramientos de creatinina por debajo de 30ml/min y que estos pueden producir diversos tipos de daño renal82,83. Sin embargo, en un análisis post hoc de los ensayos clínicos con alendronato y risedronato oral que incluyeron pacientes con disminución del FG (ERC estadios3-4), durante un máximo de 3años, no hubo diferencias en la aparición de efectos renales adversos64,65. Dado que los bisfosfonatos pueden potencialmente acumularse en el hueso de los pacientes con ERC avanzada84,85 (tabla 4), las KDIGO 2009 sugerían la práctica previa de una biopsia ósea antes de su uso en ERC4-5 (tabla 1)8. Como se comenta en las KDIGO2017, esta afirmación se sustentó en un estudio transversal de 13 pacientes con ERC estadios2-4 a los que se les practicó una biopsia ósea tras un período variable de tratamiento con bisfosfonatos (4 a >60meses), siendo todos ellos diagnosticados de EOA84. Además, Coco et al.86 mostraron que 6/6 pacientes con trasplante renal funcionante tratados con pamidronato intravenoso (con una frecuencia de administración muy superior a la habitual) presentaron EOA vs 3/8 en los controles, si bien las alteraciones óseas pretrasplante se desconocían. Adicionalmente, solo 14/72 pacientes fueron biopsiados, por lo que es difícil extrapolar estos datos. Actualmente la prevalencia de EOA está en aumento52,84,87, e incluso podría preceder a la enfermedad de alto recambio durante la evolución de la ERC88,89. El envejecimiento, la diabetes, la sobrecarga de calcio, la malnutrición, la inflamación y el hipoparatiroidismo relativo (niveles de PTH bajos o relativamente bajos) son factores de riesgo de EOA que deberían tenerse en cuenta antes de la indicación de bisfosfonatos52,84,90. De hecho, todos ellos tienen advertencias o contraindicaciones respecto a su uso en pacientes con ERC con aclaramientos de creatinina <30-35ml/min).

Sin embargo, desde las guías KDIGO 20098 diversos análisis han demostrado que la DMO sí predice el riesgo de fractura en pacientes con ERC91-94. Otros análisis post hoc de grandes ensayos aleatorizados (alendronato, risedronato) centrados en el tratamiento de la OP posmenopáusica han descrito que estos fármacos tienen una eficacia comparable en pacientes (especialmente mujeres) con ERC (la mayoría en estadios3-4), mejorando la DMO y reduciendo el riesgo de fracturas64,65(tabla 6). Por ello, al menos en ausencia de anormalidades significativas en el metabolismo óseo mineral, el uso de bisfosfonatos y otros fármacos aprobados para el tratamiento de la OP podrían ser apropiados en pacientes con niveles de creatinina «normales» y un FG disminuido2,10,11,64,65. De este modo, en la actualización de las KDIGO201710 (tabla 1) la necesidad de una biopsia ósea previa no es obligada en pacientes con ERC avanzada. De hecho, se considera que no se ha demostrado de modo fehaciente que los bisfosfonatos causen EOA y que la experiencia acumulada con fármacos antirresortivos permitiría considerar su uso aun sin biopsia10. Así, la «dificultad» de practicar y diagnosticar histomorfométricamente una biopsia no justificaría el nihilismo terapéutico en pacientes con un alto riesgo de fractura10. Más allá de las guías, debemos reconocer que otros análisis resaltan que no se han mostrado efectos beneficiosos consistentes más allá de la DMO, y que no existe evidencia absoluta sobre la disminución del riesgo de fractura o la calcificación vascular67 (tabla 6). Este último aspecto es también motivo de consideración dada la importante relación hueso-vaso95-97 y su potencial efecto incluso beneficioso98. A nivel experimental y clínico (en pequeños estudios en pacientes en diálisis) se ha descrito que algunos bisfosfonatos podrían disminuir la progresión de las calcificaciones vasculares o ser efectivos en pacientes con calcifilaxis99,100.

Denosumab (DMab) es un anticuerpo monoclonal que actúa bloqueando el ligando del receptor activador del factor nuclear kappa-B (RANKL) y como consecuencia inhibe la osteoclastogénesis101,102 (tabla 4). DMab es útil para la prevención de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera en la población general101,103,104. DMab no depende de la función renal para su metabolismo o excreción y no parece alterar la función renal, por lo que no se necesita ajustar dosis en pacientes con ERC ni tiene restricciones de uso en pacientes con disminución del FG14,105. DMab ha sido raramente asociado con fracturas atípicas, terminando el efecto del fármaco al cesar su administración14.

En análisis post hoc de mujeres osteoporóticas con ERC estadio3 (n=2.817) y 4 (n=73) se ha descrito que, tras 36meses de seguimiento, DMab también incrementa la DMO y reduce el riesgo de fractura vs placebo, independientemente de la función renal y sin efecto sobre la creatinina o la incidencia de efectos adversos105 (tabla 4). No obstante, algunos estudios han mostrado que el DMab puede inducir hipocalcemia, especialmente en pacientes con ERC y pacientes en hemodiálisis con alto recambio óseo subyacente106-109. Este efecto potencial es importante y ocasionalmente grave110,111, especialmente en la primera y segunda semanas, debiéndose prestar especial atención en los pacientes de riesgo o que estén recibiendo concomitantemente cinacalcet112 (posible también con etelcalcetida). De considerarse indicado DMab por la presencia de un elevado riesgo de fractura, deberá informarse al paciente de la sintomatología de hipocalcemia, monitorizar el calcio plasmático de modo más frecuente y realizar una reposición más intensa, temporal, de calcio y vitaminaD (nativa y/o calcitriol)106,107. También se han descrito hipercalcemias de «rebote» tras largos períodos de tratamiento con DMab, atribuidas a un aumento de la actividad osteoclástica tras su supresión, pero también a la administración previa de calcio-vitaminaD108. La progresión de calcificación aórtica y eventos cardiovasculares, con excepciones puntuales, no ha mostrado diferencias entre DMab y placebo113,114. Finalmente, en pacientes en hemodiálisis DMab se propone como un tratamiento relativamente seguro desde el punto de vista de la hipocalcemia (al menos con el habitual baño de 3mEq/l [1,5mmol/l])110, ya que cada sesión procuraría un cierto balance positivo de calcio. A pesar de la administración concomitante de vitaminaD, DMab puede producir un aumento (reversible) de PTH intacta que puede llegar a valores superiores a 1.000pg/ml110. En cualquier caso, tras la interrupción del tratamiento se produce una pérdida ósea que puede ser rápida, por lo que se debería valorar una terapia secuencial con otro fármaco para sostener el beneficio obtenido en la DMO14,18.

Varios estudios han mostrado efectos beneficiosos de DMab en pacientes en diálisis. En un estudio piloto prospectivo en 12pacientes, todos ellos con PTH>1.000pg/ml, T-score<−1,0 y dolor óseo, no candidatos a cirugía, Chen et al.115, fuera de ficha técnica, describieron los efectos de DMab, calcitriol, captores de fósforo y un baño de calcio ajustado según los datos bioquímicos. La DMO aumentó en el cuello femoral y en la columna lumbar tras 6meses y se redujo el dolor. En el primer mes, la mayoría de pacientes experimentaron un aumento de la PTH intacta que rápidamente descendió al final del estudio tras aumentar la dosis de calcitriol (1.702±182 a 519±127pg/ml)115. Otra experiencia más prolongada110 describe retrospectivamente 12pacientes osteoporóticos en hemodiálisis que recibieron DMab a dosis habituales; tras 24meses de seguimiento observaron también mejoría de parámetros de metabolismo óseo y del T-score, aunque este solo fue medido por ultrasonidos de falanges.

En resumen, a la luz del conocimiento actual parece que agentes antirresortivos como bisfosfonatos o DMab podrían usarse al menos en pacientes con fracturas por fragilidad y/o elevado riesgo de fractura2,116 en distintos estadios de ERC (especialmente ERC1-3) de un modo similar al de la población general y sin necesidad de practicar una biopsia ósea si tras la evaluación individualizada del paciente se considera poco probable la presencia de una EOA. Los bisfosfonatos podrían estar indicados en dichos pacientes, especialmente si se observan índices de alto recambio62 (PTH y fosfatasas alcalinas significativamente elevadas), probablemente espaciando las dosis y/o limitando la duración del tratamiento62,117. DMab podría extenderse a estadios de ERC más avanzados (ERC4 o incluso5), con especial control de la calcemia. Ensayos clínicos (i.e., con DMab o alendronato en ERC avanzada y diálisis [NCT01464931, NCT02792413, NCT02440581]) podrían proporcionar información relevante en los próximos años; hasta entonces, una opción válida es adoptar algoritmos diagnóstico-terapéuticos basados en el riesgo de fractura y no quedar a la espera de una evidencia absoluta4,116,118.

La teriparatida (tabla 4) está aprobada como terapia osteoformadora (anabólica) para la OP posmenopáusica, esteroidea y en el varón con elevado riesgo de fractura (p.ej., dos o más fracturas vertebrales)14,19,119. Actúa incrementando la formación ósea, por la exposición de forma intermitente a la PTH, particularmente en el hueso trabecular. Una importante limitación es el elevado coste (la alternativa más cara). Por otra parte, se ha observado una disminución gradual de la masa ósea tras retirar teriparatida que se puede mitigar continuando la terapia con un bisfosfonato13,120. Otra limitación es que no se puede administrar por periodos superiores a 24meses (tabla 4).

Comparado con placebo, teriparatida mostró un incremento significativo de la DMO en la columna lumbar y en el cuello femoral y no hubo evidencia de que este incremento de la DMO se modificara por la enfermedad renal121 (tabla 6). Aunque por ficha técnica su uso es restringido en ERC moderada y contraindicado en ERC severa, un análisis post hoc reciente incluyó mujeres japonesas con OP, ERC estadios4-5 y alto riesgo de fractura (82% tenían una fractura previa), observándose que teriparatida subcutánea 20μg/día durante 24meses parecía ser efectiva (aumento de DMO y biomarcadores)122. Subrayamos que con el uso de este agente anabólico se ha descrito en algunos casos un incremento del recambio óseo en pacientes con EOA confirmada por biopsia ósea52,123,124. Hasta el momento no hay experiencia con abaloparatida o el recombinante humano de PTH Natpara® en pacientes con ERC125. Recientemente ha sido descrito que el uso de 56,5μg de teriparatida una vez a la semana aumentó la DMO lumbar en pacientes japoneses en hemodiálisis con hipoparatiroidismo y DMO baja, aunque 10/22 pacientes tuvieron que abandonar el tratamiento por efectos secundarios126.

Independientemente de teriparatida, no podemos olvidar que en pacientes en diálisis con PTH disminuida (<2veces el límite alto de la normalidad, y especialmente si tienen antecedentes de fractura) existe la posibilidad de disminuir el calcio en el líquido de diálisis para aumentar la PTH endógena y mejorar el remodelado óseo4,52. Por último, destacar que un ensayo clínico en marcha en pacientes con OP en diálisis asigna al brazo de bajo recambio óseo una combinación teriparatida-cinacalcet (NCT02440581), quizá para estimular la producción endógena de PTH por la hipocalcemia inducida por cinacalcet.

Romosozumab (RMab) (tabla 4) es un anticuerpo monoclonal humanizado contra la esclerostina, inhibidor de la vía Wnt responsable de la formación de hueso. La esclerostina producida por los osteocitos se une a las proteínas LRP4-5-6, receptores de los ligandos de la vía del Wnt. RMab estimula así la formación e inhibe la resorción ósea (a diferencia de los agentes osteoanabólicos clásicos)127,128. Estudios clínicos han mostrado mejoría importante en la DMO en columna y cadera127,129,130. Un estudio reciente en mujeres posmenopáusicas con muy alto riesgo de fractura mostró que el tratamiento secuencial con RMab mensual durante 12meses seguido de alendronato semanal redundó en un menor riesgo de fractura que el tratamiento con alendronato semanal solo130. Sin embargo, se adjudicaron un mayor número de algunos eventos cardiovasculares al grupo de RMab durante el primer año de tratamiento (2,5% vs 1,9%, respectivamente), aunque no hubo diferencias cuando RMab se comparó con placebo128-130. Por ese motivo la FDA ha frenado por el momento su comercialización en espera de nuevos estudios y reanálisis. El papel de este fármaco en pacientes con ERC es insuficiente para aconsejar su uso131.