La inflamación es uno de los ejes fisiopatológicos de la enfermedad renal. Hoy en día, poseemos marcadores de diagnóstico y seguimiento ampliamente reconocidos, como la proteína C reactiva, la albúmina sérica, la velocidad de sedimentación globular, la ferritina, el factor de necrosis tumoral, apolipoproteína A-1, interleucina-1, interleucina-6, y un largo etcétera1.
Sin embargo, en un escenario socioeconómico como el actual, es importante la búsqueda de marcadores biológicos costo-efectivos. Por lo que, extrapolando su utilidad desde otras áreas, se han empezado a utilizar los índices plaqueta-linfocito (IPL) y neutrófilo-linfocito (INL) en el enfermo renal, especialmente como marcadores de inflamación, daño endotelial y, más recientemente, como predictor de mortalidad1,2,3.
El propósito de esta revisión es ahondar en las bases fisiopatológicas de estos índices, haciendo especial énfasis en los procesos de inflamación, arterioesclerosis y su utilidad clínica en el enfermo renal.
Bases fisiopatológicas de los índicesNeutrófilosDesde el punto de vista clásico, los neutrófilos son fagocitos inmaduros y de vida media corta. Es conocida su capacidad de liberar enzimas proteolíticas y radicales libres de oxígeno, contribuyendo activamente en el daño producido durante los procesos inflamatorios.
En el territorio vascular, los neutrófilos interaccionan con el endotelio liberando diversas proteínas de sus gránulos que generan instrucciones moleculares para reclutar y activar otras células inflamatorias. Además, los leucotrienos, que son parte de su arsenal, se caracterizan por poseer una importante capacidad quimiotáctica. Todas estas acciones amplifican el proceso inicial y desencadenan un efecto inmunorregulador importante4.
Sin embargo, en la teoría clásica de la arterioesclerosis a los neutrófilos no se les concedía mucha importancia por su relativa ausencia en los estudios histológicos convencionales debido a su corta vida media o por su evolución fenotípica a otras células (por ejemplo, macrófagos o células dendríticas, etc.)4.
Esta situación cambia con el advenimiento de nuevos marcadores inmunológicos (tales como el Ly6G, antiMPO y CD66b). Ya que se han detectado neutrófilos en lesiones arterioescleróticas tempranas y avanzadas, en localizaciones subendoteliales e intimales y hasta en el interior de trombos4-6.
Por otro lado, los neutrófilos tienen la propiedad de producir andamiajes de tejido extracelular (Neutrophil Extracellular Traps) los cuales están diseñados para atrapar patógenos. Pero, interesantemente, estos complejos supramoleculares también han sido involucrados en el proceso de arterioesclerosis7,8.
Además, en un entorno hiperlipémico los neutrófilos activados pueden empeorar la función del endotelio, creando un feedback positivo proinflamatorio y disminuyendo la vasodilatación. Más aún, la unión de los neutrófilos con el endotelio favorece la liberación de vesículas secretoras que perpetúan esta disfunción4.
También se ha relacionado la presencia de neutrófilos activados con la desestabilización de la placa arterioesclerótica a través de radicales libres de oxígeno y algunas proteinasas de la matriz extracelular (MMP). Cabe destacar que en algunos estudios experimentales el tratamiento con fluvastatina disminuye estas MMP y aumenta el colágeno, situación que produce un feedback negativo disminuyendo la infiltración de neutrófilos9.
Por lo tanto, actualmente se acepta que los neutrófilos activados son elementos clave de la aterogénesis y del riesgo cardiovascular subsecuente7,8.
PlaquetasLas plaquetas son fragmentos celulares sin núcleo derivados de los megacariocitos. Su función hemostática y protrombótica ha sido ampliamente estudiada10,11. Sin embargo, su función proinflamatoria ha sido abordada solo recientemente10. Las plaquetas interaccionan con numerosas células inmunológicas destacando, de entre todas ellas, su relación con las células endoteliales y los leucocitos. Esta asociación ha resultado fundamental para entender la fisiopatología de la inflamación vascular10,12.
En la aterosclerosis la presencia de inflamación inhibe las propiedades antiadhesivas de las plaquetas, por lo que se tiende a una mayor interacción de las plaquetas con el endotelio. Esta circunstancia condiciona una serie de efectos inflamatorios en cascada, análogos a los fenómenos que ocurren en la trombosis y la hemostasia. Se produce una mayor activación plaquetaria que desencadena la secreción de citoquinas y, a su vez, crea un efecto «llamada» que algunos autores han denominado «endotelio inflamado» 12.
Por otra parte, existe una interacción importante entre las plaquetas y los leucocitos en el contexto de la aterogénesis, promoviendo el reclutamiento celular hacia la zona de la lesión mediante selectinas e integrinas13,14. Concretamente: el péptido III activador de tejido conectivo (CTAP-III) se transforma en la proteína-2 activadora de neutrófilos (NAP-2) la cual induce adhesión de neutrófilos y monocitos in vitro así como también migración transendotelial de los neutrófilos15–17.
LinfocitosLa influencia de los linfocitos en la aterosclerosis puede ser tanto deletérea por el efecto de las células Th1 como protectora por la acción de las células Th2 y CD4+ Foxp3+ reguladoras (Tregs)18,19.
Por un lado, la presencia de LDL oxidada estimula la activación de células dendríticas que dirigen el balance de células T hacia un predominio de la línea «proaterogénica», comprendida por Th1 o Th1718,20.
Por otro lado, los linfocitos Th2 séricos, a través de la interleucina-19 (IL-19), inducirían un estado antiinflamatorio que favorece vías como GATA3 y Foxp3. Estas vías atenúan o disminuyen el proceso de aterosclerosis. Quizás esta sea la explicación de por qué un aumento de Th2 en suero está relacionado con un menor riesgo de infarto de miocardio18,21.
Las células Tregs «buenas» estarían disminuidas en modelos murinos sometidos a una dieta hiperlipémica que favorece la aterosclerosis. Esta alimentación aumentaría la quimiotaxis de los linfocitos hacia la aorta y favorecerían el desarrollo y progresión de patología aórtica aterosclerótica18,19,22.
En relación con las células CD8, las opiniones están divididas: existen estudios que las consideran proaterogénicas; pero, por otra parte, un subgrupo de estas células (CD8+ CD25+) desarrollarían el efecto opuesto18.
En referencia a otras líneas celulares menos frecuentes, se puede decir que también influyen de manera significativa en el proceso de aterosclerosis, por ejemplo:
Los linfocitos γδ que producen interleucina-17 (IL-17) se han encontrado de forma llamativa en las aortas de modelos murinos apoE-/- alimentados con dieta occidental. Las células NK, cuya función primaria es enfrentarse a virus y otros patógenos como parte de la defensa innata del organismo, podrían favorecer la aterosclerosis. Este aspecto ha sido demostrado en modelos murinos sin celulas NK: en ellos el proceso de aterosclerosis estuvo atenuado. También se ha descrito por algunos autores la implicación de las células NK en la rotura de la placa aterosclerótica23.
Los linfocitos B también influyen en el proceso de aterosclerosis. Se sabe que las células B1 protegen de la aterosclerosis. Sin embargo, no se tiene claro el papel desempeñado por las células B218.
InflamaciónObjetivamente, vistos los hallazgos previos y conforme a lo descrito por otros autores1,2, podemos concluir que estos índices podrían ser un marcador de desequilibrio inflamatorio en el que existe un predominio de las células efectoras (efecto proinflamatorio) encabezado por neutrófilos y plaquetas activadas sobre las células reguladoras (efecto antiinflamatorio) en especial las células CD4. Sin embargo, el modelo se complica ya que, como se mencionó previamente, algunos subtipos celulares de linfocitos tienen un efecto dual. Por ejemplo, un predominio del subtipo de células T-helper 17 resultaría en una mayor producción de la IL-17, claramente involucrada en procesos aterogénicos24.
Primeros usos clínicos de los índicesLas primeras referencias al INL se encuentran relacionadas con infecciones severas y cambios en la función adrenocortical en animales en situación de estrés25–27. En años posteriores, el grupo de Ventafrida menciona el índice leucocito/linfocito como predictor de supervivencia en pacientes con caquexia cancerígena28.
Goodman et al., en 1995, publican uno de los primeros usos clínicos del INL en humanos como marcador de apendicitis aguda: un INL ≥ 3,5 tuvo una mayor sensibilidad para detectar la enfermedad que el número absoluto de leucocitos29. Un año después, se emplea de forma conjunta con la prueba de ADA para el diagnóstico de pleuritis tuberculosa30.
Su uso como marcador pronóstico en cáncer sigue extendiéndose para la patología gástrica y colorrectal31,32, aplicándose también en pacientes críticos comparándolo con otras escalas ampliamente reconocidas, como el APACHE II33.
A nivel cardiovascular, Duffy et al. publican en 2006 uno de los primeros trabajos que relaciona los niveles de INL previos a una intervención coronaria percutánea con una mayor tasa de mortalidad posterior34. Por otra parte, Papa et al., en 2008, describen este índice como predictor de mortalidad cardiaca en pacientes con cardiopatía isquémica estable: los pacientes de más riesgo presentaron un INL superior a 2,5535.
El uso del IPL es más reciente y estuvo inicialmente empleado como marcador en el cáncer periampular36,37. En el año 2012 surgen los primeros estudios que lo correlacionan con la patología cardiovascular38.
Uso en oncologíaDentro de este campo, la inflamación ha cobrado un gran interés tanto desde el punto de vista fisiopatológico, como pronóstico39,40.
Los neutrófilos inhiben la función supresora de las células CD8. Es por ello que un aumento de neutrófilos estaría asociado a una peor respuesta frente a las células neoplásicas. Por el contrario, la presencia de linfocitos en algunos cánceres ha sido asociada a una mejor respuesta al tratamiento41.
Específicamente el INL ha sido descrito como marcador pronóstico en distintos tipos de cánceres como el de mama, colon, riñones, urotelio y páncreas39,42.
El IPL también se ha empleado como un buen marcador pronóstico en cáncer colorrectal, gastroesofágico, hepático, pancreático, ovario y mama43.
Uso en enfermedad cardiovascularEn apartados anteriores hemos detallado la influencia de los neutrófilos, plaquetas y linfocitos en la inflamación sistémica y su relación con el proceso de arterioesclerosis. Es este último proceso el que está asociado a un mayor riesgo cardiovascular a largo plazo24.
En la cardiopatía isquémica el INL está relacionado con un mayor grado de obstrucción coronaria, peor pronóstico y una frecuencia más alta de eventos cardiovasculares mayores (infarto agudo de miocardio, revascularización y muerte de causa cardiovascular)24,44. El INL predice mortalidad no solo en pacientes estables sino también en patología aguda. En algunos estudios, un valor elevado de INL previo a una intervención percutánea se asoció a una mayor tasa de reestenosis del stent45 y de mortalidad posprocedimiento46.
En la patología cerebrovascular, el INL es un buen predictor de mortalidad, dependencia funcional y severidad de la estenosis24.
En patología vascular periférica, el INL está asociado con una mayor severidad de la enfermedad y altas tasas tanto de estenosis crítica como de amputación. Si se toma en cuenta a los pacientes tratados, niveles elevados de INL se relacionan con una mayor tasa de amputación en el primer mes postembolectomía y con fracaso del injerto en cirugía de revascularización. Dado estos hallazgos, no resulta sorprendente su asociación con una mayor mortalidad tanto en pacientes que reciben tratamiento activo como aquellos con tratamiento conservador24.
En los pacientes diabéticos el INL también puede ser un marcador de eventos cardiovasculares mayores, incluso mejor que la albuminuria47. Más aún, otros autores, han encontrado una asociación significativa entre valores altos de INL y el índice HOMA. Este hallazgo muestra la probable asociación entre la inflamación y la resistencia a la insulina48.
Además, algunos estudios han relacionado el INL con la disfunción endotelial en pacientes clínicamente asintomáticos. Martínez-Urbistondo et al., encontraron una buena correlación entre los valores altos de INL y la alteración del cociente albúmina/creatinina urinario. Interesantemente, en este mismo estudio, los pacientes en tratamiento con estatinas presentaron una tendencia a presentar valores menores de INL, probablemente como consecuencia del efecto antiinflamatorio de estos fármacos49.
Uso en enfermedad renalFracaso renal agudoEl interés de la Nefrología por encontrar un buen parámetro predictor de fracaso renal agudo (FRA) es ampliamente conocido. En cirugías cardiacas se han testado diferentes marcadores como la cistatina C, la interleucina-18, la molécula-1 de lesión renal (KIM-1), la N-acetil-b-D-glucosaminidasa y el neutrophil gelatinase-associated lipocalin, entre otros3. Sin embargo, su uso no está ampliamente difundido y por lo general está circunscrito al ámbito de la investigación clínica. Por otra parte, algunos estudios recientes retrospectivos han puesto su interés en el INL como marcador de FRA en postoperados cardiacos. Un estudio de 590 pacientes demostró que un INL elevado en el postoperatorio cardiaco podría ser un predictor de FRA. Los autores plantean que el ambiente isquémico intraoperatorio y el empleo de un circuito extracorpóreo, activa las células endoteliales renales y condiciona un estado inflamatorio renal que favorecería el desarrollo del FRA. En dicho estudio, la mortalidad total a un año fue mayor en los cuartiles 3 y 4 del INL postoperatorio3.
Progresión de enfermedad renalAlgunos estudios han mostrado que existe una correlación negativa entre el INL y la tasa de filtrado glomerular. Tonyali et al., encontraron que tener un INL >3,18 en pacientes sometidos a nefrectomía radical o parcial estuvo asociado a un mayor riesgo (casi 3 veces) de desarrollar ERC (definido por una tasa de filtrado glomerular < 60mL/min/1,73m2)50.
Además, en otro estudio reciente, Lu et al., describieron que valores altos de INL se relacionaron con una mayor probabilidad de entrada en técnica renal sustitutiva51.
Estenosis del acceso vascularLas fístulas arteriovenosas nativas o protésicas son los accesos vasculares más eficientes en el campo de la hemodiálisis y su principal causa de disfunción es el desarrollo de estenosis. Estas se producen por la aparición de una hiperplasia venosa intimal originada por un daño endotelial inicial que, posteriormente, desencadena una serie de eventos deletéreos (estrés oxidativo, inflamación, disfunción endotelial y migración de células neointimales desde zonas alternativas)52.
Además, histopatológicamente, la hiperplasia venosa intimal es similar a la aterosclerosis53. Por lo tanto, los mecanismos relacionados con la estenosis de las fistulas nativas y protésicas podrían ser análogas a los descritos en los procedimientos coronarios, en los que existe un desequilibro inflamatorio y se elevan marcadores como el INL54. Con esta premisa se han diseñado algunos estudios que apuntan a que el INL podría ser un buen marcador de estenosis y reestenosis de fístulas arteriovenosas nativas y protésicas53,54. Uno de esos trabajos reporta un punto de corte de INL ≥2,7 para la determinación de estenosis, con una curva ROC y AUC de 0,893 que representa una sensibilidad de 98,4% y una especificidad de 75%53. Sin embargo, se trata de estudios transversales o retrospectivos con bajo nivel de evidencia científica53,54.
Resistencia a la eritropoyetina e inflamaciónEn el ámbito de la hemodiálisis, los pacientes con resistencia a la eritropoyetina presentan, de forma independiente, una mayor morbimortalidad. A su vez, uno de los factores que más influye en la resistencia a la eritropoyetina es el propio estado inflamatorio de los pacientes55. En los últimos años, han surgido estudios para evaluar la asociación entre el INL y el IPL con la resistencia a la eritropoyetina basados en la inflamación como nexo común56.
Se ha descrito que el IPL podría ser un buen marcador de inflamación en la población con enfermedad renal crónica categoría G5. Recientes publicaciones consideran que tiene un mejor valor predictivo para diagnosticar inflamación que el INL1,2.
Mortalidad en pacientes con enfermedad renal crónicaEn los últimos años se han desarrollado diversos estudios para valorar la importancia de los índices INL e IPL como marcadores de mortalidad en enfermos con enfermedad renal crónica avanzada, hemodiálisis y, más recientemente, en diálisis peritoneal. Se ha encontrado que valores elevados de dichos índices estarían relacionados con una mayor mortalidad total y cardiovascular en pacientes renales51,57-63 (tabla 1).
Estudios clínicos de INL/IPL como predictores de mortalidad en pacientes con enfermedad renal crónica
| Estudio | Año | Marcador | Pacientes | Puntos de corte | Período de seguimiento | Resultados |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Lu et al.51 | 2018 | INL | Diálisis peritoneal | ≥4,5 | 36 meses | INL ≥ 4,5 asociado a mayor mortalidad total y cardiovascular |
| Catabay et al.64 | 2017 | INL/IPL | Incidentes en hemodiálisis | INL≥6IPL≥300 | 17 meses | INL ≥ 6 e IPL ≥ 300 asociado a mayor mortalidad total |
| Han Li et al.57 | 2017 | INL | Hemodiálisis crónica | ≥3,5 | 36 meses | INL ≥3,5 asociado a mayor mortalidad total y cardiovascular |
| Sato et al.59 | 2017 | INL | Diabéticos incidentes en hemodiálisis | ≥3,5 | 36 meses | Mayor mortalidad en pacientes con INL ≥ 3,5. AUC para INL mayor que para otros parámetros inflamatorios |
| Tatar et al.51 | 2016 | INL/IPL | ERC Categoría G3-5 | No definido (mayor mortalidad en pacientes con media de INL basal =3,47±2,05) | 30±13 meses | Mayor mortalidad y entrada en terapia sustitutiva en pacientes con INL basal alta o en quienes el INL aumentó durante el seguimiento.IPL no asociada a mayor mortalidad ni a entrada en terapia renal sustitutiva |
| Chen et al.60 | 2016 | INL | ERC y patología vascular periférica+ATP | ≥3,76 | 8,6±7,8 meses | INL ≥3,76 estuvo asociada a una mayor mortalidad o amputación mayor |
| Ouellet et al.61 | 2016 | INL | Incidentes en hemodiálisis | ≥3,9 | 36 meses | INL ≥ 3,9 (tercer tercil) estuvo asociado a mayor mortalidad total |
| Neuen et al.58 | 2016 | INL | Incidentes en hemodiálisis | ≥3,3 | 37 meses | INL correlacionada positivamente con PCR y negativamente relacionada con Hb. INL estuvo asociada a una mayor mortalidad total y cardiovascular |
| Kato et al.62 | 2013 | Glasgow prognostic score (estándar y modificado), INL, IPL, Prognostic index y Prognostic nutritional index | Hemodiálisis crónica | INL≥5IPL 150-300 y ≥300 | 42 meses | Todos los marcadores (incluyendo INl e IPL) estuvieron asociados con una mayor mortalidad total |
Se ha propuesto que tanto valores basales elevados de INL como incrementos de dichos valores podrían estar relacionados con un mayor requerimiento de terapia renal sustitutiva y una mayor mortalidad63. El punto de corte sugerido por algunas publicaciones a partir del cual el riesgo estaría significativamente elevado está en torno a un INL ≥3,5. La fuerte asociación entre niveles altos de INL y bajos niveles de albúmina sérica afianzan la justificación fisiopatológica de este marcador de mortalidad. Más aún, la mayor utilidad predictiva que podría aportar el INL frente a la albúmina es que su elevación en sangre es más rápida (6-8 h) que el descenso de la albúmina (19-21 días)64.
En relación con el IPL, no hay datos suficientes como para definir un punto de corte definitivo. Sin embargo, un estudio reciente con más de 100.000 pacientes incidentes en hemodiálisis ha establecido respecto a la mortalidad un patrón en J: valores menores de 100 y mayores a 300 tendrían mayor mortalidad que los comprendidos entre 100-15057–62,64.
Conceptos clave- •
Los neutrófilos intervienen de forma activa en el proceso de aterosclerosis creando un entorno proinflamatorio a través de los Neutrophil Extracellular Traps.
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Los neutrófilos activados están implicados en la desestabilización de la placa arterioesclerótica.
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La interacción de las plaquetas con el endotelio aumenta el desplazamiento de células inflamatorias hacia la zona de la lesión mediante el uso de proteínas plaquetarias.
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Los linfocitos Th1 son proaterogénicos, mientras que las células Th2 y Treg son antiaterogénicos.
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Las células NK están implicadas en la rotura de la placa aterosclerótica.
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En la patología oncológica, valores altos de INL están descritos como marcador de peor pronóstico en cáncer de mama, colon, ovarios, riñones, urotelio y páncreas.
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En la patología cardiaca, el INL está asociado a: una mayor frecuencia de eventos cardiovasculares mayores, un mayor grado de obstrucción coronaria y una elevada tasa de reestenosis.
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En la patología vascular periférica el INL está asociado con una mayor severidad de la enfermedad, mayor riesgo de amputación y fracaso del injerto en cirugías de revascularización. También está asociado a una mayor tasa de mortalidad.
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El INL ha resultado un buen marcador de FRA en postoperados cardiacos, progresión de enfermedad renal y una mayor tasa de ingreso en técnica renal sustitutiva.
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El IPL está relacionado con la resistencia a la eritropoyetina y podría ser, en la población con enfermedad renal crónica categoría G5, un mejor marcador de inflamación que el INL.
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El INL es un buen marcador de mortalidad en los pacientes con ERC, siendo los pacientes con INL ≥3,5 los que presentan mayor riesgo.
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El IPL presenta un patrón en J con respecto a la mortalidad en pacientes incidentes en hemodiálisis.
