El síndrome uña-rótula es una enfermedad hereditaria infrecuente producida por mutaciones que originan una pérdida de función del factor de transcripción LMX1B. La prevalencia se estima en 1/50 000 recién nacidos. Se transmite con un patrón de herencia autosómica dominante con una penetrancia completa. El gen pleiotrópico LMX1B, miembro de la familia de genes «homeo» implicados en el desarrollo, interviene en la configuración normal del eje dorsoventral y de la membrana basal glomerular durante el desarrollo embrionario.
La enfermedad fue descrita por primera vez por Little en 18971, aunque la descripción clásica de la enfermedad fue realizada por Fong en 19462. La asociación con enfermedad renal fue establecida por Hawkins y Smith en 19503. El gen responsable fue descrito por Dreyer et al. en 19984.
La gravedad del fenotipo clínico es muy variable. Básicamente, se trata de una enfermedad con afectación de las uñas, el sistema esquelético, los riñones y los ojos. Las manifestaciones clínicas que definen la enfermedad se agrupan en la tétrada clínica consistente en displasia ungueal (98 %), hipoplasia o aplasia de las rótulas (74 %), limitación funcional de los codos (70 %) y la presencia de cuernos ilíacos (70 %); estos últimos, que son patognomónicos, pueden observarse mediante ecografía desde el tercer trimestre de gestación. Alrededor del 40 % de los pacientes presentan afectación renal consistente en hematuria y proteinuria. Un 5-10 % desarrollan proteinuria en rango nefrótico en la niñez o adolescencia y progresan a insuficiencia renal terminal durante períodos variables de tiempo. Con el microscopio electrónico se visualiza borramiento de los pedicelos de los podocitos, una membrana basal glomerular ensanchada con zonas de rarefacción, y depósitos dispersos de fibrillas de colágeno, que también están incrementados en la matriz mesangial. El factor de transcripción LMX1B se expresa en la vida posnatal en el podocito, lo que sugiere un papel regulador de diversos genes en esta célula, como NPHS2 y CD2AP5.
Hemos tenido la oportunidad de estudiar a una niña de 8 años y 3 meses de edad que fue remitida por el hallazgo de proteinuria. Al nacimiento, destacó el bajo peso al nacer, junto con la presencia de rasgos dismórficos, como pies zambos, artrogriposis leve en codos, macrocefalia e hipoplasia ungueal. La niña adquirió la marcha a los 21 meses, debido a una displasia de caderas. Fue sometida a varias intervenciones quirúrgicas para corregir sus defectos esqueléticos. En la exploración clínica actual se apreció una baja estatura, macrocefalia con frente muy prominente, sinofridia y cejas muy pobladas, filtrum nasal ancho con labio superior fino, hendiduras antimongoloides, narinas antevertidas, hipertelorismo, ausencia de ambas rótulas (figura 1) e hipoplasia ungueal de los dedos de las manos con uñas distróficas (figura 2). No se objetivaron edemas. Es la segunda hija de unos padres no consanguíneos, sin antecedentes de enfermedad renal en ninguna de las ramas familiares. El padre presenta alteraciones leves en las uñas. En los exámenes complementarios se comprobó proteinuria en rango nefrótico (7,3 g/l; cociente proteínas/creatinina [Cr]: 6,73 mg/mg), hipoproteinemia (5,3 g/l), reducción de los niveles de IgG (512 mg/dl) e hipercolesterolemia (312 mg/dl). Filtrado glomerular renal (FGR) normal (134 ml/min/1,73 m2). El estudio del gen LMX1B mostró la mutación en heterocigosis c.728G>C (p.Trp243Ser). Esta mutación no ha sido descrita previamente en la literatura. Dado que las mutaciones del gen LMX1B solo han sido relacionadas con el síndrome uña-rótula, asumimos que es la responsable del cuadro clínico de la paciente. En el estudio genético realizado a los familiares de primer grado no se observó la mutación, por lo que debe de tratarse de una mutación de novo. Se instauró tratamiento con enalapril oral, en un intento de reducir la proteinuria, y simvastatina. En el último control, la proteinuria ha disminuido a 5,35 g/l (cociente proteínas/Cr: 2,84 mg/mg), el FGR se mantiene normal y la paciente sigue libre de edemas.
En esta enfermedad, se han descrito más de 130 mutaciones diferentes consistentes, en su mayoría, en cambios de un solo nucleótido. Están distribuidas predominantemente entre los exones 2 y 6. Se han descrito una serie de mutaciones más frecuentes que, en su conjunto, representan el 30 % del total. Un 12 % de las mutaciones son de novo7. No se ha establecido una correlación fenotipo-genotipo, por lo que, aunque se puede realizar el diagnóstico prenatal, existe una marcada variabilidad inter e intrafamiliar7. La confirmación de una mutación en el gen LMX1B evita la realización de una biopsia renal para confirmar el diagnóstico. No existe un tratamiento específico. Las lesiones de la membrana basal glomerular no recidivan tras la realización de un trasplante renal.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
Figura 1. Ausencia de rótulas
Figura 2. Hipoplasia ungueal y uñas distróficas
