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el n&#250;mero de pacientes identificados con mutaciones en este gen ha aumentado considerablemente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se describe el caso de una familia con mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">UMOD</span> que presenta una gran variabilidad fenot&#237;pica intrafamiliar y en la que el estudio gen&#233;tico ha permitido el diagn&#243;stico precoz de familiares j&#243;venes&#46; Asimismo&#44; se realiza una revisi&#243;n de la literatura de esta entidad y de los casos descritos hasta la actualidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CASO CL&#205;NICO</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El caso &#237;ndice es un var&#243;n que inici&#243; el control en nuestro centro a la edad de 19 a&#241;os por presentar un cuadro de mal estado general y cansancio desde hac&#237;a seis meses con alteraci&#243;n de la funci&#243;n renal &#40;creatinina de 1&#44;8 mg&#47;dl&#41;&#46; Presentaba hiperuricemia de cinco a&#241;os de evoluci&#243;n sin episodios de crisis gotosa&#44; que controlaba con alopurinol &#40;100 mg&#47;d&#237;a&#41;&#46; En la ecograf&#237;a renovesical se observ&#243; disminuci&#243;n del tama&#241;o de ambos ri&#241;ones &#40;9-10 cm&#41; y en el sedimento de orina no hab&#237;a proteinuria ni hematuria&#46; Se realiz&#243; una biopsia renal &#40;figura 1&#41;&#44; en la que se observan cambios inespec&#237;ficos&#58; 4 glom&#233;rulos eran normales y 3 estaban en oblea&#44; los t&#250;bulos ten&#237;an aspecto atr&#243;fico y exist&#237;a un infiltrado linfomononuclear&#46; Los vasos no estaban afectados y la inmunofluorescencia fue negativa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El paciente present&#243; una insuficiencia renal de lenta progresi&#243;n y a los 39 a&#241;os se realiz&#243; un trasplante renal de donante vivo &#40;su esposa&#41; sin incidencias&#46; Actualmente&#44; a los 42 a&#241;os de edad&#44; presenta una funci&#243;n renal muy estable con creatininas basales de 1&#44;5-1&#44;7 mg&#47;dl y est&#225; en tratamiento con alopurinol 100 mg&#47;d&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los antecedentes familiares constan varios miembros con afectaci&#243;n renal e hiperuricemia&#44; con diferentes grados de insuficiencia renal y cl&#237;nica de poliuria y polidipsia &#40;figura 2&#41; &#40;tabla 1&#41;&#46; Un hermano &#40;III-2&#41; con enfermedad renal cr&#243;nica e hiperuricemia&#44; trasplantado a los 47 a&#241;os&#46; Otra hermana &#40;III-1&#41;&#44; tambi&#233;n con enfermedad renal cr&#243;nica e hiperuricemia &#40;a los 35 a&#241;os consta una creatinina de 1&#44;8 mg&#47;dl&#41;&#46; La madre &#40;II-4&#41; de los tres hermanos&#44; tambi&#233;n con enfermedad renal cr&#243;nica&#44; inici&#243; di&#225;lisis a los 34 a&#241;os y falleci&#243; a los 66 a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico de nefropat&#237;a hiperuric&#233;mica familiar juvenil se realiz&#243; mediante el an&#225;lisis mutacional del gen <span class="elsevierStyleItalic">UMOD</span> mediante secuenciaci&#243;n directa de los 10 exones codificantes &#40;ex&#243;n 2-ex&#243;n 11&#41; a partir del ADN gen&#243;mico del caso &#237;ndice&#46; El an&#225;lisis mutacional permiti&#243; la identificaci&#243;n de la variante de secuencia c&#46;606G&#62;C &#40;p&#46;W202C&#41; en heterocigosis &#40;figura 3&#41;&#46; Esta variante se localiza en el ex&#243;n 3 del gen <span class="elsevierStyleItalic">UMOD</span> y no ha sido previamente descrita en la bibliograf&#237;a&#44; aunque ha sido descrita otra mutaci&#243;n que altera el mismo amino&#225;cido &#91;c&#46;605G&#62;C &#40;p&#46;W202S&#41;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#93;&#46; La variante c&#46;606G&#62;C &#40;p&#46;W202C&#41; no se identific&#243; en m&#225;s de 200 cromosomas controles analizados y altera el amino&#225;cido tript&#243;fano 202 que est&#225; totalmente conservado en las prote&#237;nas ort&#243;logas&#46; Adem&#225;s&#44; se estudi&#243; la segregaci&#243;n de esta variante en la familia y se identific&#243; que est&#225; compartida por todos los miembros afectados&#46; Distintos algoritmos bioinform&#225;ticos &#40;Condel&#44; Sift&#44; Polyphen&#41; predijeron que se trata de una mutaci&#243;n patog&#233;nica&#46; Por todo ello&#44; concluimos que la variante c&#46;606G&#62;C &#40;p&#46;W202C&#41; era con muy elevada probabilidad la mutaci&#243;n patog&#233;nica causante de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El diagn&#243;stico de esta mutaci&#243;n patog&#233;nica permiti&#243; el estudio presintom&#225;tico de algunos de los familiares j&#243;venes&#44; como es el caso de los individuos IV&#58;1 &#40;afecto&#41; y IV&#58;2 &#40;no afecto&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La uromodulina &#40;UMOD&#41;&#44; o prote&#237;na de Tamm-Horsfall &#40;640 amino&#225;cidos&#44; peso molecular de 85-90 kDa&#41;<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44; expresada en el asa ascendente de Henle&#44; es la prote&#237;na m&#225;s abundante en la orina en condiciones normales&#46; Su funci&#243;n&#44; aunque no ha sido del todo definida&#44; se ha relacionado con la impermeabilizaci&#243;n del t&#250;bulo distal&#44; un efecto protector de infecciones del tracto urinario y litiasis renales&#44; as&#237; como con una actividad proinflamatoria<span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span>&#46; La disfunci&#243;n de esta prote&#237;na se ha relacionado con la incapacidad de concentrar la orina y la fibrosis tubulointersticial<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; En los pacientes con mutaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">UMOD</span> se observa una disminuci&#243;n en la concentraci&#243;n de esta prote&#237;na en la orina por un plegamiento anormal que producir&#237;a su acumulaci&#243;n en las c&#233;lulas del epitelio tubular<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Aunque las patolog&#237;as causadas por mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">UMOD</span> no se incluyen generalmente en la clasificaci&#243;n de las ciliopat&#237;as<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; se han publicado en la literatura algunos estudios que s&#237; demostrar&#237;an expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">UMOD</span> en el cilio primario<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">UMOD</span> &#40;regi&#243;n cromos&#243;mica 16p2&#41;<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span> son responsables de dos nefropat&#237;as tubulointersticiales con patr&#243;n de herencia autos&#243;mica dominante&#44; la enfermedad medular qu&#237;stica tipo 2 &#40;MCKD2&#41; &#91;OMIM 603860&#93; y la hiperuricemia familiar juvenil &#91;OMIM 162000&#93;&#44; que actualmente se engloban en la denominada &#171;enfermedad renal causada por mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">UMOD</span>&#187;<span class="elsevierStyleSup">5&#44;10-14</span>&#46; Un gen localizado en el locus 1q21<span class="elsevierStyleItalic"> MCKD1 </span>&#91;OMIM 174000&#93;&#44; pero no identificado hasta la fecha<span class="elsevierStyleSup">15-18</span>&#44; es responsable tambi&#233;n de nefropat&#237;a tubulointersticial con patr&#243;n de herencia autos&#243;mica dominante&#44; con fenotipo semejante&#44; pero con una presentaci&#243;n m&#225;s precoz&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La enfermedad renal causada por mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">UMOD</span> tiene una prevalencia muy baja&#44; menos del 1&#160;&#37; de los casos de enfermedad renal terminal &#40;ERT&#41; en edad adulta&#44; aunque puede que est&#233; infradiagnosticada<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; En nuestra serie de casos de nefropat&#237;as familiares con cl&#237;nica de nefropat&#237;a intersticial hiperuric&#233;mica&#44; se ha detectado mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">UMOD</span> en un 12&#44;5&#160;&#37; de ellas &#40;datos no publicados&#41;&#44; en consonancia con los publicados en la literatura<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La deficiencia de la uromodulina causa un d&#233;ficit de reabsorci&#243;n tubular&#44; favoreciendo la poliuria y la hiperuricemia<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46; La fracci&#243;n excretada de &#225;cido &#250;rico aparece disminuida de forma precoz &#40;incluso en pacientes j&#243;venes con funci&#243;n renal todav&#237;a normal&#41;&#44; y suele ser menor del 5&#160;&#37; en varones adultos y menor del 6&#160;&#37; en mujeres adultas<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Se han observado niveles de &#225;cido &#250;rico por encima del percentil 75 en m&#225;s del 70&#160;&#37; de estos pacientes&#46; Aproximadamente el 75&#160;&#37; de los varones y el 50&#160;&#37; de las mujeres presentan crisis gotosas<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#44; pero tambi&#233;n se han descrito casos con niveles de &#225;cido &#250;rico en sangre dentro de la normalidad&#44; sobre todo en mujeres<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; Cabe destacar la desproporci&#243;n de la hiperuricemia respecto al grado de insuficiencia renal<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Todos los miembros de la familia presentada ten&#237;an hiperuricemia desde la juventud y no constaban antecedentes de crisis gotosas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La insuficiencia renal es lentamente progresiva&#44; llegando por lo general a la fase terminal entre la cuarta y la sexta d&#233;cada de la vida<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; El sedimento de orina es no productivo &#40;en fases de ERT puede aparecer proteinuria habitualmente menor de 1 g&#47;d&#237;a&#41; y en la ecograf&#237;a renal suelen observarse ri&#241;ones de tama&#241;o disminuido y en algunas ocasiones peque&#241;os quistes medulares &#40;en algunas series&#44; se ha observado en una tercera parte de los pacientes<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#41;&#46; Los grados de enfermedad renal y las edades de presentaci&#243;n son muy variables tanto a nivel intrafamiliar como interfamiliar<span class="elsevierStyleSup">13&#44;19&#44;22-24</span>&#46; En nuestro caso todos los familiares afectados presentaron hiperuricemia y&#44; a excepci&#243;n del individuo III&#58;5&#44; tuvieron un sedimento de orina normal&#46; El individuo III&#58;5 present&#243;&#44; en alg&#250;n sedimento de orina de seguimiento&#44; proteinuria leve&#44; 1-1&#44;5 mg&#47;dl&#46; Aunque en la literatura la mayor&#237;a de los casos descritos cursan sin proteinuria&#44; existe alg&#250;n caso con proteinuria leve<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Cabe destacar la gran variabilidad intrafamiliar en cuanto a la evoluci&#243;n de la enfermedad&#46; La edad de ERT oscila desde formas precoces &#40;edad aproximada de 40 a&#241;os&#41;&#44; como el caso &#237;ndice o los individuos I&#58;2 y III&#58;2&#44; a formas tard&#237;as &#40;edad aproximada de 60 a&#241;os&#41;&#44; como en el caso de los individuos II&#58;1 o II&#58;4&#46; Por ello&#44; el diagn&#243;stico de estas nefropat&#237;as puede resultar dif&#237;cil si la carga familiar no es muy importante&#46; Los casos familiares con ligamiento para <span class="elsevierStyleItalic">MCKD1</span> acostumbran a tener un mayor grado de hiperuricemia y ataques de gota m&#225;s frecuentes y precoces&#44; con una llegada a fases finales de la insuficiencia renal m&#225;s precoz<span class="elsevierStyleSup">16&#44;26&#44;27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A nivel histol&#243;gico&#44; puede observarse nefritis cr&#243;nica intersticial&#44; atrofia tubular y fibrosis intersticial&#44; y en ocasiones infiltrado linfoc&#237;tico&#46; La lesi&#243;n principal es el adelgazamiento y la p&#233;rdida progresiva de la membrana basal tubular y la formaci&#243;n de quistes en el t&#250;bulo distal y tubos colectores&#46; En la inmunohistoqu&#237;mica pueden verse dep&#243;sitos anormales de uromodulina en las c&#233;lulas tubulares<span class="elsevierStyleSup">11&#44;28</span>&#46; En el presente caso&#44; la biopsia renal se realiz&#243; solo en 2 de los 9 casos afectados&#46; En el caso &#237;ndice &#40;individuo III&#58;4&#41; se realiz&#243; en el momento del diagn&#243;stico de la enfermedad &#40;a la edad de 20 a&#241;os&#41;&#44; 20 a&#241;os antes de llegar a ERT&#44; y se observaron cambios inespec&#237;ficos&#46; En el individuo III&#58;1 tambi&#233;n se realiz&#243; biopsia renal de forma precoz &#40;a la edad de 29 a&#241;os&#41;&#44; observando peque&#241;os focos de atrofia tubular y ectasia microqu&#237;stica de t&#250;bulos aislados&#44; con una microscop&#237;a electr&#243;nica normal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio gen&#233;tico se basa en la secuenciaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">UMOD</span> y la detecci&#243;n de mutaciones &#40;hasta la actualidad se han descrito unas 50 mutaciones&#41;<span class="elsevierStyleSup">3&#44;14&#44;19&#44;27</span>&#46; Dado que la mayor&#237;a de las mutaciones se localizan en los exones 3 y 4 del gen&#44; estos suelen estudiarse en primer lugar en el caso &#237;ndice&#44; aunque tambi&#233;n se han descrito mutaciones en otros exones&#44; como el ex&#243;n 7<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; No se ha observado una correlaci&#243;n clara entre fenotipo-genotipo<span class="elsevierStyleSup">13&#44;19&#44;29</span>&#46; El 90&#160;&#37; de las mutaciones son de tipo cambio de amino&#225;cido &#40;<span class="elsevierStyleItalic">missense&#41;</span> y el 62&#160;&#37; alteran un residuo de ciste&#237;na&#44; produciendo alteraciones en el plegamiento de la prote&#237;na<span class="elsevierStyleSup">30</span>&#46; En caso de ausencia de mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">UMOD</span>&#44; si se dispone de muestras de otros familiares afectados y no afectados&#44; se puede realizar un an&#225;lisis de ligamiento para la regi&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">MCKD1</span><span class="elsevierStyleSup">8&#44;17&#44;23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El gen <span class="elsevierStyleItalic">UMOD</span> est&#225; regulado por varios factores de transcripci&#243;n&#44; entre otros HNF1b&#44; cuya mutaci&#243;n es responsable de otra enfermedad hiperuricemiante que se deber&#237;a sospechar en casos de cl&#237;nica compatible y los estudios anteriormente citados negativos<span class="elsevierStyleSup">7&#44;31&#44;32</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las indicaciones primordiales del diagn&#243;stico gen&#233;tico son el estudio de donante vivo&#44; la posibilidad de ofrecer opciones reproductivas seguras y el diagn&#243;stico presintom&#225;tico&#46; La mutaci&#243;n hallada en este caso no ha sido descrita previamente&#46; Se trata de una mutaci&#243;n de tipo <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> en un amino&#225;cido muy conservado entre especies y con una correcta segregaci&#243;n familiar&#46; El hallazgo de esta mutaci&#243;n permiti&#243; el diagn&#243;stico presintom&#225;tico del individuo IV&#58;1 y descartar la enfermedad en el individuo IV&#58;2&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No existe un tratamiento espec&#237;fico para esta enfermedad&#44; as&#237; como para el resto de las enfermedades qu&#237;sticas renales hereditarias<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; El tratamiento con antihiperuricemiantes puede resultar de utilidad para reducir la progresi&#243;n de la enfermedad renal<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#44; aunque los resultados son muy variables&#46; El tratamiento con inhibidores del eje renina-angiotensina est&#225; recomendado por su efecto nefroprotector&#44; sin que existan tampoco ensayos que demuestren beneficios concretos para esta enfermedad&#46; En el momento actual no hay ensayos de f&#225;rmacos espec&#237;ficos para el tratamiento de la enfermedad renal asociada a la uromodulina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La enfermedad renal causada por mutaci&#243;n en el gen <span class="elsevierStyleItalic">UMOD</span> es una entidad poco conocida y por su gran variabilidad intra e interfamiliar est&#225; seguramente muy infradiagnosticada&#46; Se deber&#237;a sospechar esta nefropat&#237;a en casos de enfermedad renal no filiada con patr&#243;n de herencia autos&#243;mica dominante&#44; sedimento de orina normal y biopsia renal con fibrosis intersticial predominante&#46; Tambi&#233;n hay que tener en cuenta que&#44; al igual que en todas las enfermedades renales hereditarias&#44; se tiende a estudiar a nivel gen&#233;tico a los pacientes con un fenotipo cl&#225;sico&#44; por lo que puede que el espectro fenot&#237;pico de la enfermedad sea mucho m&#225;s amplio de lo descrito hasta la fecha&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es probable que los avances en la gen&#233;tica m&#233;dica permitan en un futuro no muy lejano identificar el gen <span class="elsevierStyleItalic">MCKD1&#44;</span> as&#237; como otros genes implicados en nefropat&#237;a intersticial familiar&#46; Por tanto&#44; es de esperar que se pueda profundizar en el conocimiento de las nefropat&#237;as intersticiales familiares redundando en el hallazgo de posibles dianas terap&#233;uticas que alg&#250;n d&#237;a faciliten el tratamiento de esta entidad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de inter&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran que no tienen conflictos de inter&#233;s potenciales relacionados con los contenidos de este art&#237;culo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11960&#95;19904&#95;42490&#95;es&#95;11960&#95;f1&#95;copy1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11960_19904_42490_es_11960_f1_copy1.jpg" alt="Biopsia renal del caso &#237;ndice"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Biopsia renal del caso &#237;ndice</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11960&#95;19904&#95;42491&#95;es&#95;11960&#95;f2&#95;copy2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11960_19904_42491_es_11960_f2_copy2.jpg" alt="Pedigr&#237; de la familia"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Pedigr&#237; de la familia</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11960&#95;19904&#95;42492&#95;es&#95;11960&#95;f3&#95;copy2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11960_19904_42492_es_11960_f3_copy2.jpg" alt="Fragmento de secuencia del ex&#243;n 3 del gen UMOD"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; Fragmento de secuencia del ex&#243;n 3 del gen UMOD</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;11960&#95;19904&#95;42493&#95;es&#95;11960&#95;t1&#95;copy1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="11960_19904_42493_es_11960_t1_copy1.jpg" alt="Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de los familiares afectados"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de los familiares afectados</p>"
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Vol. 33. Núm. 4.julio 2013
Páginas 443-622
Vol. 33. Núm. 4.julio 2013
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Nefropatía intersticial crónica familiar con hiperuricemia causada por el gen UMOD
Familial chronic interstitial nephropathy with hyperuricaemia caused by the UMOD gene
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Nadia Ayasreh-Fierroa, Elisabet Ars-Criachb, Vanesa Lopes-Martínc, Yolanda Arce-Terrobad, Patricia Ruiz-del Pradob, José Ballarín-Castáne, Roser Torra-Balcellsa
a Enfermedades Renales Hereditarias. Servicio de Nefrología, Fundación Puigvert, Barcelona,
b Laboratorio de Biología Molecular, Fundación Puigvert, Barcelona,
c Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Príncipe de Asturias, Universidad de Alcalá (REDINREN), Alcalá de Henares, Madrid,
d Anatomía Patológica, Fundación Puigvert, Barcelona,
e Servicio de Nefrología, Fundación Puigvert, Barcelona,
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INTRODUCCIÓN

 

Los avances en la genética médica en las últimas décadas han permitido mejorías en el diagnóstico de nefropatías familiares con gran variabilidad fenotípica que hasta ahora quedaban etiquetadas como nefropatías no filiadas. De manera global, estas nefropatías se pueden manifestar en forma de patología glomerular (sedimento de orina activo con proteinuria y/o hematuria) o bien en forma de nefropatía intersticial (hiperuricemia con o sin crisis gotosas, sedimento de orina no activo o escasamente activo, y frecuentemente clínica de poliuria y polidipsia), pero la gran variabilidad intrafamiliar hace que el diagnóstico resulte en muchas ocasiones dificultoso.

Desde el descubrimiento del gen UMOD1 y la reciente implementación de su estudio molecular en casos de nefropatía familiar con clínica intersticial y un patrón de herencia autosómica dominante, el número de pacientes identificados con mutaciones en este gen ha aumentado considerablemente.

Se describe el caso de una familia con mutación del gen UMOD que presenta una gran variabilidad fenotípica intrafamiliar y en la que el estudio genético ha permitido el diagnóstico precoz de familiares jóvenes. Asimismo, se realiza una revisión de la literatura de esta entidad y de los casos descritos hasta la actualidad.

 

CASO CLÍNICO

 

El caso índice es un varón que inició el control en nuestro centro a la edad de 19 años por presentar un cuadro de mal estado general y cansancio desde hacía seis meses con alteración de la función renal (creatinina de 1,8 mg/dl). Presentaba hiperuricemia de cinco años de evolución sin episodios de crisis gotosa, que controlaba con alopurinol (100 mg/día). En la ecografía renovesical se observó disminución del tamaño de ambos riñones (9-10 cm) y en el sedimento de orina no había proteinuria ni hematuria. Se realizó una biopsia renal (figura 1), en la que se observan cambios inespecíficos: 4 glomérulos eran normales y 3 estaban en oblea, los túbulos tenían aspecto atrófico y existía un infiltrado linfomononuclear. Los vasos no estaban afectados y la inmunofluorescencia fue negativa.

El paciente presentó una insuficiencia renal de lenta progresión y a los 39 años se realizó un trasplante renal de donante vivo (su esposa) sin incidencias. Actualmente, a los 42 años de edad, presenta una función renal muy estable con creatininas basales de 1,5-1,7 mg/dl y está en tratamiento con alopurinol 100 mg/día.

En los antecedentes familiares constan varios miembros con afectación renal e hiperuricemia, con diferentes grados de insuficiencia renal y clínica de poliuria y polidipsia (figura 2) (tabla 1). Un hermano (III-2) con enfermedad renal crónica e hiperuricemia, trasplantado a los 47 años. Otra hermana (III-1), también con enfermedad renal crónica e hiperuricemia (a los 35 años consta una creatinina de 1,8 mg/dl). La madre (II-4) de los tres hermanos, también con enfermedad renal crónica, inició diálisis a los 34 años y falleció a los 66 años.

El diagnóstico de nefropatía hiperuricémica familiar juvenil se realizó mediante el análisis mutacional del gen UMOD mediante secuenciación directa de los 10 exones codificantes (exón 2-exón 11) a partir del ADN genómico del caso índice. El análisis mutacional permitió la identificación de la variante de secuencia c.606G>C (p.W202C) en heterocigosis (figura 3). Esta variante se localiza en el exón 3 del gen UMOD y no ha sido previamente descrita en la bibliografía, aunque ha sido descrita otra mutación que altera el mismo aminoácido [c.605G>C (p.W202S)2]. La variante c.606G>C (p.W202C) no se identificó en más de 200 cromosomas controles analizados y altera el aminoácido triptófano 202 que está totalmente conservado en las proteínas ortólogas. Además, se estudió la segregación de esta variante en la familia y se identificó que está compartida por todos los miembros afectados. Distintos algoritmos bioinformáticos (Condel, Sift, Polyphen) predijeron que se trata de una mutación patogénica. Por todo ello, concluimos que la variante c.606G>C (p.W202C) era con muy elevada probabilidad la mutación patogénica causante de la enfermedad.

El diagnóstico de esta mutación patogénica permitió el estudio presintomático de algunos de los familiares jóvenes, como es el caso de los individuos IV:1 (afecto) y IV:2 (no afecto).

 

DISCUSIÓN

 

La uromodulina (UMOD), o proteína de Tamm-Horsfall (640 aminoácidos, peso molecular de 85-90 kDa)1, expresada en el asa ascendente de Henle, es la proteína más abundante en la orina en condiciones normales. Su función, aunque no ha sido del todo definida, se ha relacionado con la impermeabilización del túbulo distal, un efecto protector de infecciones del tracto urinario y litiasis renales, así como con una actividad proinflamatoria3,4. La disfunción de esta proteína se ha relacionado con la incapacidad de concentrar la orina y la fibrosis tubulointersticial3. En los pacientes con mutación de UMOD se observa una disminución en la concentración de esta proteína en la orina por un plegamiento anormal que produciría su acumulación en las células del epitelio tubular5. Aunque las patologías causadas por mutación del gen UMOD no se incluyen generalmente en la clasificación de las ciliopatías6, se han publicado en la literatura algunos estudios que sí demostrarían expresión de UMOD en el cilio primario7.

Las mutaciones en el gen UMOD (región cromosómica 16p2)8,9 son responsables de dos nefropatías tubulointersticiales con patrón de herencia autosómica dominante, la enfermedad medular quística tipo 2 (MCKD2) [OMIM 603860] y la hiperuricemia familiar juvenil [OMIM 162000], que actualmente se engloban en la denominada «enfermedad renal causada por mutación en el gen UMOD»5,10-14. Un gen localizado en el locus 1q21 MCKD1 [OMIM 174000], pero no identificado hasta la fecha15-18, es responsable también de nefropatía tubulointersticial con patrón de herencia autosómica dominante, con fenotipo semejante, pero con una presentación más precoz.

La enfermedad renal causada por mutación en el gen UMOD tiene una prevalencia muy baja, menos del 1 % de los casos de enfermedad renal terminal (ERT) en edad adulta, aunque puede que esté infradiagnosticada5. En nuestra serie de casos de nefropatías familiares con clínica de nefropatía intersticial hiperuricémica, se ha detectado mutación en el gen UMOD en un 12,5 % de ellas (datos no publicados), en consonancia con los publicados en la literatura19.

La deficiencia de la uromodulina causa un déficit de reabsorción tubular, favoreciendo la poliuria y la hiperuricemia13. La fracción excretada de ácido úrico aparece disminuida de forma precoz (incluso en pacientes jóvenes con función renal todavía normal), y suele ser menor del 5 % en varones adultos y menor del 6 % en mujeres adultas20. Se han observado niveles de ácido úrico por encima del percentil 75 en más del 70 % de estos pacientes. Aproximadamente el 75 % de los varones y el 50 % de las mujeres presentan crisis gotosas19, pero también se han descrito casos con niveles de ácido úrico en sangre dentro de la normalidad, sobre todo en mujeres21. Cabe destacar la desproporción de la hiperuricemia respecto al grado de insuficiencia renal19. Todos los miembros de la familia presentada tenían hiperuricemia desde la juventud y no constaban antecedentes de crisis gotosas.

La insuficiencia renal es lentamente progresiva, llegando por lo general a la fase terminal entre la cuarta y la sexta década de la vida19. El sedimento de orina es no productivo (en fases de ERT puede aparecer proteinuria habitualmente menor de 1 g/día) y en la ecografía renal suelen observarse riñones de tamaño disminuido y en algunas ocasiones pequeños quistes medulares (en algunas series, se ha observado en una tercera parte de los pacientes19). Los grados de enfermedad renal y las edades de presentación son muy variables tanto a nivel intrafamiliar como interfamiliar13,19,22-24. En nuestro caso todos los familiares afectados presentaron hiperuricemia y, a excepción del individuo III:5, tuvieron un sedimento de orina normal. El individuo III:5 presentó, en algún sedimento de orina de seguimiento, proteinuria leve, 1-1,5 mg/dl. Aunque en la literatura la mayoría de los casos descritos cursan sin proteinuria, existe algún caso con proteinuria leve25. Cabe destacar la gran variabilidad intrafamiliar en cuanto a la evolución de la enfermedad. La edad de ERT oscila desde formas precoces (edad aproximada de 40 años), como el caso índice o los individuos I:2 y III:2, a formas tardías (edad aproximada de 60 años), como en el caso de los individuos II:1 o II:4. Por ello, el diagnóstico de estas nefropatías puede resultar difícil si la carga familiar no es muy importante. Los casos familiares con ligamiento para MCKD1 acostumbran a tener un mayor grado de hiperuricemia y ataques de gota más frecuentes y precoces, con una llegada a fases finales de la insuficiencia renal más precoz16,26,27.

A nivel histológico, puede observarse nefritis crónica intersticial, atrofia tubular y fibrosis intersticial, y en ocasiones infiltrado linfocítico. La lesión principal es el adelgazamiento y la pérdida progresiva de la membrana basal tubular y la formación de quistes en el túbulo distal y tubos colectores. En la inmunohistoquímica pueden verse depósitos anormales de uromodulina en las células tubulares11,28. En el presente caso, la biopsia renal se realizó solo en 2 de los 9 casos afectados. En el caso índice (individuo III:4) se realizó en el momento del diagnóstico de la enfermedad (a la edad de 20 años), 20 años antes de llegar a ERT, y se observaron cambios inespecíficos. En el individuo III:1 también se realizó biopsia renal de forma precoz (a la edad de 29 años), observando pequeños focos de atrofia tubular y ectasia microquística de túbulos aislados, con una microscopía electrónica normal.

El estudio genético se basa en la secuenciación del gen UMOD y la detección de mutaciones (hasta la actualidad se han descrito unas 50 mutaciones)3,14,19,27. Dado que la mayoría de las mutaciones se localizan en los exones 3 y 4 del gen, estos suelen estudiarse en primer lugar en el caso índice, aunque también se han descrito mutaciones en otros exones, como el exón 719. No se ha observado una correlación clara entre fenotipo-genotipo13,19,29. El 90 % de las mutaciones son de tipo cambio de aminoácido (missense) y el 62 % alteran un residuo de cisteína, produciendo alteraciones en el plegamiento de la proteína30. En caso de ausencia de mutación en el gen UMOD, si se dispone de muestras de otros familiares afectados y no afectados, se puede realizar un análisis de ligamiento para la región MCKD18,17,23.

El gen UMOD está regulado por varios factores de transcripción, entre otros HNF1b, cuya mutación es responsable de otra enfermedad hiperuricemiante que se debería sospechar en casos de clínica compatible y los estudios anteriormente citados negativos7,31,32.

Las indicaciones primordiales del diagnóstico genético son el estudio de donante vivo, la posibilidad de ofrecer opciones reproductivas seguras y el diagnóstico presintomático. La mutación hallada en este caso no ha sido descrita previamente. Se trata de una mutación de tipo missense en un aminoácido muy conservado entre especies y con una correcta segregación familiar. El hallazgo de esta mutación permitió el diagnóstico presintomático del individuo IV:1 y descartar la enfermedad en el individuo IV:2.

No existe un tratamiento específico para esta enfermedad, así como para el resto de las enfermedades quísticas renales hereditarias5. El tratamiento con antihiperuricemiantes puede resultar de utilidad para reducir la progresión de la enfermedad renal33, aunque los resultados son muy variables. El tratamiento con inhibidores del eje renina-angiotensina está recomendado por su efecto nefroprotector, sin que existan tampoco ensayos que demuestren beneficios concretos para esta enfermedad. En el momento actual no hay ensayos de fármacos específicos para el tratamiento de la enfermedad renal asociada a la uromodulina.

 

CONCLUSIONES

 

La enfermedad renal causada por mutación en el gen UMOD es una entidad poco conocida y por su gran variabilidad intra e interfamiliar está seguramente muy infradiagnosticada. Se debería sospechar esta nefropatía en casos de enfermedad renal no filiada con patrón de herencia autosómica dominante, sedimento de orina normal y biopsia renal con fibrosis intersticial predominante. También hay que tener en cuenta que, al igual que en todas las enfermedades renales hereditarias, se tiende a estudiar a nivel genético a los pacientes con un fenotipo clásico, por lo que puede que el espectro fenotípico de la enfermedad sea mucho más amplio de lo descrito hasta la fecha.

Es probable que los avances en la genética médica permitan en un futuro no muy lejano identificar el gen MCKD1, así como otros genes implicados en nefropatía intersticial familiar. Por tanto, es de esperar que se pueda profundizar en el conocimiento de las nefropatías intersticiales familiares redundando en el hallazgo de posibles dianas terapéuticas que algún día faciliten el tratamiento de esta entidad.

 

Conflictos de interés

 

Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.

Figura 1. Biopsia renal del caso índice

Figura 2. Pedigrí de la familia

Figura 3. Fragmento de secuencia del exón 3 del gen UMOD

Tabla 1. Características clínicas de los familiares afectados

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