Objetivo: Describir las características y el pronóstico de pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 2 en diálisis peritoneal (DP) y compararlo con el de los no diabéticos (NoDM). Métodos: Estudio de cohorte prospectivo de todos los pacientes incidentes en DP en el registro del Grupo Centro de DP (2003-2006). Se recogen datos basales, eventos cardiovasculares (CV) previos, ingresos, peritonitis, trasplantes y exitus. Resultados: Los 65 pacientes DM tipo 2 son mayores, con mayor tasa de eventos CV previos (60,9 vs. 17,7%) y peor control de la presión arterial al inicio de DP que los 376 pacientes NoDM. Los DM tipo 2 tienen una mayor tasa de hospitalización (1,1 [0,9-1,4] vs. 0,6 [0,5-0,7] ingresos por año en riesgo), pero similar eficacia de la DP y control de la anemia. Los DM tipo 2 tienen una supervivencia en técnica menor que los NoDM (870 vs. 1002 días; p = 0,009 según la estimación de Kaplan-Meyer) y una mayor tasa de mortalidad anual (13,7 vs. 4,1%; p = 0,021), con una HR de mortalidad de 2,5 [1,1-5,6] tras la corrección por la edad. La asociación entre DM tipo 2 y eventos CV previos excluye la variable DM tipo 2 del modelo multivariante. La probabilidad de supervivencia a los dos años es del 86,7% en NoDM y del 72,5% en DM tipo 2. Conclusión: Los DM tipo 2 presentan un mayor porcentaje de eventos CV previos y peor pronóstico vital. Los eventos CV previos pueden explicar gran parte de este riesgo.
Introducción:
Tradicionalmente se ha considerado que los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM tipo 2) podrían beneficiarse de ciertas ventajas en diálisis peritoneal (DP). El mejor control de la volemia y la tensión arterial, la técnica continua y la preservación de la función renal residual (FRR) eran algunas de las ventajas invocadas para la DP 1. Por otro lado, los problemas cardiovasculares (CV), de tolerancia hemodinámica y de construcción de acceso vascular pueden hacer menos recomendable la hemodiálisis (HD) para estos pacientes. Sin embargo, los problemas metabólicos asociados a la DP podrían tener un efecto deletéreo en los pacientes con DM tipo 2 1.
El registro de enfermos renales de la Sociedad Española de Nefrología (SEN) muestra un aumento de la prevalencia de DM en los programas de diálisis, especialmente de la mano de los problemas metabólicos y de obesidad de la población general, lo que pone de manifiesto la relevancia de este problema 2.
Los estudios que han intentado comparar la evolución de los pacientes en hemodiálisis (HD) frente a DP han presentado no solo problemas éticos y/o metodológicos, sino que han obtenido en algunas ocasiones resultados contradictorios. Parece haber un consenso es que la evolución en DP es mejor que en HD durante los dos primeros años, invirtiéndose posteriormente esta tendencia 3-5. Por otro lado, ninguno de estos estudios hace recomendaciones específicas para los pacientes con DM.
Por este motivo hemos realizado un análisis de la evolución de nuestros pacientes en el Grupo Centro de Diálisis Peritoneal (GCDP) a partir de los datos de pacientes incidentes de 3 años (2003-2006). En concreto, nos hemos centrado en las características, evolución y determinantes del pronóstico de los pacientes incidentes con DM tipo 2.
Pacientes y métodos
Se trata de un estudio multicéntrico epidemiológico, prospectivo, observacional con muestreo sistemático consecutivo y un seguimiento máximo de tres años. El objetivo principal del estudio es describir la evolución de los pacientes incidentes en DP con diagnóstico de DM tipo 2 comparándolo con la de los no diabéticos (No DM). Como objetivo secundario se busca describir el manejo terapéutico y características de estos pacientes e identificar posibles factores de riesgo.
El GCDP esta integrado por 18 hospitales públicos de la región centro de nuestro país que atienden un área de salud de 8,8 millones de habitantes. Durante tres años (enero 2003 a enero 2006) se recogen todos los pacientes que inician DP y se siguen hasta salida de técnica o fallecimiento. Al inicio de DP se recogen parámetros demográficos, etiología, comorbilidad, procedencia y elección libre u obligada de la técnica. Para la comorbilidad se utiliza el Indice de Charlson (ICh) que da una puntuación a partir de 16 elementos comórbidos y de la edad del paciente, y que ha sido previamente validado para DP 6. Los diagnósticos de eventos CV se basan en criterios clínicos: accidente cerebrovascular (ACVA), enfermedad arterial periférica, coronariopatía e insuficiencia cardiaca grado 2 o superior de la NYHA. Al inicio y semestralmente se recogen datos como: tipo de técnica, eficacia, función renal residual (FRR), transporte peritoneal, objetivos y tratamiento de anemia y control de presión arterial (TA). Los datos de primera eficacia, y cinética peritoneal se obtienen entre las 4 y 6 semanas de iniciado el tratamiento. Las peritonitis, los ingresos o salidas del programa se recogen cuando suceden. Se recomienda el cumplimiento de los objetivos de eficacia, anemia y control de TA de las guías vigentes 7.
El diseño, gestión y análisis de la base de datos han sido realizados por el comité científico sin participación de las empresas que prestan soporte económico. Un Data Manager audita y depura los datos por rangos y rutinas lógicas. La gestión y análisis estadístico se realizan con SPSS versión 11,0, El grupo discute análisis intermedios anualmente.
Los datos de variables numéricas se muestran como media y desviación estándar (DE). Las comparaciones se realizan por t-Student o Chi-cuadrado según la naturaleza de las variables. Se aplican test para análisis de supervivencia por Kaplan-Meyer, considerando distintos eventos según el caso. Para la mortalidad de paciente, el evento es la muerte y la salida de programa por cualquier otra causa (cambio de técnica, recuperación de función renal, trasplante o traslado) se considera como perdido, para el análisis de supervivencia en técnica se considera como evento el paso a HD y para el análisis hasta primera peritonitis se considera ésta como evento. Los datos de supervivencia se muestran como probabilidad media de supervivencia e intervalo de confianza (IC) del 95%. Para los valores de hazard ratio (HR) se utiliza el modelo de riesgos proporcionales de Cox. Se incluyeron aquellas variables con una p < 0,1 en el univariante en un modelo de regresión por pasos hacia atrás, basado en la probabilidad del estadístico de la razón de verosimilitud y controlando las posibles variables de confusión. Para el modelo final se comprobó la existencia de proporcionalidad en el riesgo a lo largo del tiempo.
Todas las tasas obtenidas (de mortalidad, ingresos y peritonitis) se refieren al tiempo real en técnica de cada paciente y se presentan con su intervalo de confianza al 95%.
Descripción de la Cohorte
La cohorte comprende 469 pacientes incidentes entre Enero 2003 y Enero 2006 con un seguimiento medio de 13,4 meses (rango 2 a 36 meses). Las características a la inclusión más relevantes fueron: edad media 53,6 años (DE 16,1), 61,6% hombres, comorbilidad medida por ICh de 5,2 (DE 2,5), 19% diabéticos y 23,7 % con algún evento CV previo. De esta cohorte se seleccionan para el análisis los 65 pacientes DM tipo 2 y los 380 pacientes no DM, excluyéndose los 24 DM tipo 1.
En la muestra seleccionada, antes de su entrada en DP el 8,4% había sufrido un infarto agudo de miocardio, el 12,8% tenía arteriopatía periférica (1,6% con amputación mayor), el 4,8% evento cerebrovascular y el 7,1% episodios de insuficiencia cardiaca (Grado 2 o superior de la escala funcional NYHA). El 89,9% eran hipertensos, el 83,6% en tratamiento, el 19,2% con una hemoglobina (Hb) < 11 g/dl. Un 90,4% están en DP por elección propia y el resto por indicación médica. El 36,9 % de los pacientes están incluidos en lista de espera de trasplante en los primeros 6 meses.
Las etiologías de enfermedad renal crónica más prevalentes fueron: glomerular 26,8%, nefropatía diabética 11,5%, isquémica y/o vascular 12,6%, intersticial 14,2%, enfermedad renal poliquística del adulto 11,5 %. La técnica de inicio fue DP continua ambulatoria (DPCA) en el 66,9% de los pacientes y en el resto DP automática (DPA). La Tabla 1 recoge otros datos descriptivos. Al final del seguimiento se han trasplantado un 21,0 % de los pacientes, han fallecido un 6,6%, han pasado a HD un 7,5 % y han recuperado FRR el 1,5 %, el resto continúan en DP. Se ha perdido el seguimiento de 3 pacientes (0,7%).
Resultados:
Características y cumplimiento basal de objetivos:
Al analizar el cumplimiento de objetivos de TA, vemos que este es peor en los diabéticos (Tabla 2). Sin embargo, no hubo diferencias en el otros parámetros básicos de pronóstico como la eficacia de diálisis y manejo de la anemia.
Mortalidad:
La supervivencia de los DM tipo 2 fue significativamente menor como refleja la fig. 1 (log-rank 11,4, valor-p: 0,001). La probabilidad de sobrevivir dos años en pacientes no DM es mayor del 90% mientras que los DM tipo 2, la probabilidad de sobrevivir 2 años es tan sólo del 68%. En el estudio de regresión de Cox la presencia de DM tipo 2 supuso un riesgo de muerte más elevado (HR: 2,5 IC al 95% [1,1-5,6], corregido por la edad). Cuando introducimos en el modelo la existencia de evento CV previo, la DM pierde significación en el modelo, por la asociación entre DM tipo 2 y daño CV y por el mayor peso de éste último. Ninguno de los factores analizados (cifras de tensión arterial, eficacia de DP, función renal residual o nivel basal de hemoglobina) alcanzaron significación en el modelo multivariante.
Morbilidad (Hospitalizaciones y peritonitis):
Los pacientes con DM tipo 2 presentaron una tasa de ingreso por año en riesgo de 1,1 (IC 95% de [0, 9-1,3]) frente a 0,6 (IC 95% [0,5-0,7]) en los no diabéticos.
En cuanto a la pérdida de FRR, los DM 2 presentan una progresión similar a la de los No DM (1,6 (DE 6,3) ml/min por año vs 1,5 (DE 3,4) ml/min por año).
La tasa de peritonitis presentaba una tendencia a ser superior en los DM tipo 2 con 0,53 episodios por año en riesgo frente a 0,49. Dicho de otra manera, un episodio cada 2,1 años frente a 1,9, Si estimamos los IC al 95% vemos que estos se solapan [0,4-0,7] frente a [0,4-0,5]. El análisis del tiempo transcurrido hasta la primera peritonitis no mostró diferencias entre ambos grupos (log-rank: 3, 7, valor-p: 0,2).
Supervivencia en técnica: Los DM tipo 2 tienen una menor supervivencia en técnica (log-rank 6,7, valor p 0,009), con un HR de 2,4 [1,2-4,9] sin que la edad, sexo, derivación obligada a DP o cumplimiento de objetivos actúen como factores de confusión. La probabilidad de supervivencia a los dos años es del 86,7% en pacientes NDM y del 75,2% de pacientes DM 2.
Discusión:
Nuestro estudio proporciona estimadores actuales y fiables de las características de los pacientes, el cumplimiento de objetivos, las tasas de ingreso y mortalidad en los pacientes con DM tipo 2 que inician DP en nuestro medio. El pronóstico de los pacientes DM tipo 2 es peor que el de los no DM y la morbilidad CV asociada parece ser la causa más relevante en nuestro análisis.
La DM es la causa más frecuente de entrada en diálisis en los Estados Unidos desde hace muchos años 8 y desde el pasado año 2007 ya lo es también en nuestro país 2. La evolución de la DM y las complicaciones asociadas confieren a estos pacientes unas características especiales y una mayor mortalidad, de causa fundamentalmente CV, tanto en DP como en HD 9.
Por tanto, no es fácil establecer recomendaciones para la elección de técnica, ya que pronóstico no parece ser mejor en HD. La mayor parte de los estudios encuentran menor o similar mortalidad en los pacientes en DP que en HD durante los dos primeros años 5;10-12 con un aumento de la mortalidad a partir del segundo año, 3-5 especialmente para los mayores de 65 años. Estudios realizados en nuestro país concluyen que la técnica de diálisis elegida no tiene valor pronostico cuando se corrige por los criterios de selección y por la comorbilidad 13. Además, los pacientes con patología CV parecen tener menor supervivencia en DP que en HD 14-16. En cuanto a los subanálisis de pacientes diabéticos, algunos estudios apuntan a una mejor evolución en DP 1 y otros en HD 1;17.
Las características demográficas de nuestra población se asemejan más a las de estudios europeos y canadienses que a los Norteamericanos 4;10;11. En efecto, la prevalencia de DM de los registros estadounidenses, alcanza el 45%, dificultando la extrapolación de sus resultados publicados anualmente5. Por desgracia, el registro español de enfermos renales no dispone de los datos para hacer análisis detallados sobre aspectos como comorbilidad, cumplimiento de objetivos, hospitalización etc. Por todo ello, es importante disponer de estudios como el que presentamos, actualizados periódicamente como referencia cercana en el tiempo y en el entorno 18-19.
La tasa de hospitalización de nuestra serie es algo inferior a la referida recientemente en series norteamericanas 17, quizás por tratarse sólo de pacientes incidentes y por una menor comorbilidad. Un estudio canadiense describe que la tasa de hospitalización aumenta con la edad el sexo femenino y la presencia de DM20. En un análisis previo de toda nuestra cohorte, a mayor comorbilidad (por Charlson o prevalencia de evento CV) y menor hemoglobina (Hb) basal, se asociaba una mayor tasa de hospitalización 7, de forma similar a lo referido para pacientes en HD 21. La relevancia de la Hb como marcador de riesgo, se debe a que era el único modificable.
En el análisis previamente publicado de toda la cohorte, la mortalidad se asociaba con una mayor comorbilidad al inicio de técnica, tanto medida por Charlson como por prevalencia de DM o eventos CV previos7. Aunque existe algún resultado dispar20, la mayoría de los estudios refieren que la edad y la diabetes se asocian de forma independiente con mayor mortalidad 5;12;22-26. Sin embargo los pacientes DM tipos 1 y 2 no pueden ser analizados conjuntamente, ya que tienen una epidemiología y una presentación clínica completamente distinta. Por ese motivo decidimos separar a los pacientes DM tipo 2 en nuestro análisis.
En el estudio actual no hemos utilizado como covariable el Indice de Charlson, ya se calcula incluyendo la presencia de DM (variable principal del estudio). Si elimináramos la DM del Indice de Charlson, éste perdería toda su validación. Cuando intentamos ver cuales son los elementos del manejo del paciente que marcan la diferencia entre DM tipo 2 y no diabéticos, encontramos en los DM tipo 2 un peor control tensional, similares niveles de Hb, y una eficacia media de DP mejor, a expensas de una FRR inicial mas elevada. En cuanto a las tasas de cumplimiento de objetivos de las guías, los DM tipo 2 presentan un peor control tensional a expensas fundamentalmente de la TAS, y una tendencia no significativa a un mejor control de la anemia y eficacia de DP. Ninguno de estos factores, ni como variable continua, ni como variable categórica (cumplimiento del objetivo), ha demostrado tener un peso pronóstico en nuestra serie. Publicaciones previas de otras series presentan resultados irregulares e inconstantes para todas ellas 27-30.
Hemos de reconocer que el Indice de Charlson tiene importantes limitaciones. Entre ellas desatacaremos: la ausencia de graduación por la severidad de enfermedad, el hecho de estar diseñado para población general y el tiempo transcurrido desde su creación, que ha hecho cambiar drásticamente el peso pronóstico de algunas enfermedades como el SIDA. Por ese motivo algunos autores han propuesto una adaptación del mismo al paciente en DP a través de una modificación de la puntuación6, o han utilizado marcadores de comorbilidad específicos con gradación de la severidad31 . En cualquier caso, el Indice de Charlson continúa siendo el más usado y permite establecer comparaciones con otras publicaciones en pacientes dentro y fuera del mundo de la diálisis. Estudios clínicos amplios como los de nuestro grupo, tienen aún el reto pendiente de diseñar un indicador pronóstico suficientemente sensible y específico para pacientes en DP.
La gran diferencia entre los pacientes no DM y los DM tipo 2 viene marcada por el daño CV previo al inicio de DP. Por ello, al ajustar análisis multivariantes, observamos que no es posible mantener la DM tipo 2 y el evento CV simultáneamente en el mismo modelo. Esto es debido a que la asociación entre ambas es muy fuerte, siendo la prevalencia de eventos CV previos mas de tres veces superior en pacientes DM tipo 2 que en los no diabéticos. La comorbilidad CV basal es, por tanto, el factor más determinante de la supervivencia de DM tipo 2 en DP.
Parecería que las conclusiones del estudio son esperables, pero es importante disponer de datos actuales y bien fundamentados que las corroboren y que establezcan el peso de cada uno de los factores de riesgo.
La principal limitación del presente estudio es el número de eventos mortales acumulados. Un seguimiento mayor permitirá acumular mas eventos, aunque la permanencia media en técnica de DP no supera los dos años en otros registros con mayor tiempo de seguimiento18. Otros factores que influyen en la mortalidad, como el estado nutricional del paciente o estado inflamatorio, no se han podido evaluar por la heterogeneidad de la recogida de datos en los diferentes centros. No obstante lo consideramos un estudio relevante por su cuidado diseño y seguimiento y por el amplio tamaño muestral (para tratarse de un estudio en DP). De hecho, la mayoría de las unidades de DP de nuestro país tienen un reducido número de pacientes18, lo que hace imprescindible iniciativas multicéntricas para alcanzar potencia estadística suficiente.
En suma, todo parece confirmar que los pacientes con DM tipo 2 presentan una peor evolución que los pacientes no diabéticos. Esto es debido sobre todo a una mayor comorbilidad, especialmente a la mayor prevalencia de eventos CV previos al inicio de diálisis. Los pacientes con DM tipo 2 presentan una mayor FRR de inicio, una mayor eficacia total y un adecuado control de la anemia y la tensión arterial a lo largo del seguimiento. Todos estos factores, que deberían mejorar su pronóstico, no pueden compensar el peso de la comorbilidad CV desarrollada en la etapa prediálisis y de la propia DM.
Necesitamos más estudios sobre la evolución de estos pacientes en las distintas técnicas de tratamiento renal sustitutivo que nos ayuden a mejorar su pronóstico.
AGRADECIMIENTOS:
Este proyecto esta financiado de forma conjunta por: Baxter (2003-2009), Amgen (2005-2009), Fresenius (2007-2009) y Gambro (2008-2009) a través de un convenio con la Fundación Madrileña de Nefrología.
Los siguientes Centros e Investigadores han participado en el registro y son coautores del estudio 1.- H.U.F. Alcorcón: Ortigosa A, Royuela C. 2.- F. Jiménez Díaz: Crespo I, López MD. 3.- H.Clínico San Carlos: Martín C. 4.- H.Clínico U. Valladolid: Pérez Díaz V MD. 5.- H. Central de la Defensa: Rodríguez-Palomares JR MD. 6.- H.G.U. Gregorio Marañón: López-Gómez, JM MD. 7. H.U. La Paz: Bajo MA MD, Del Peso G MD. 8.- H.G.U de Guadalajara: Basterrechea MA MD. 9.- H. General de Ciudad Real: Caparrós G MD, De Santiago J .10.- H. Nª Sª de Sonsoles, Avila: Felipe C MD, Paraíso V MD. 11.- H.U. de La Princesa: Fernandez-Perpén A MD, García-Velasco P. 12.- H.U. Príncipe de Asturias: Velo M MD, Moreno F MD. 13.- H.U. "Río Hortega" de Valladolid: Molina A MD, Ruíz C.14.- H.U. Ramón y Cajal: Rivera M MD 15,- H.G. de Segovia: Fernández-Reyes MJ MD, Alvarez MR. 16.- H.U. Severo Ochoa: Muñoz de la Paz C, Gallar P MD. 17.- H. Virgen de la Salud, Toledo: Ahijado F MD, Díaz-Tejeiro R MD.18.- H.G. San Pedro de Alcántara: Castellano I MD.
En el total de la muestra se recogen 0,67 hospitalizaciones por año en riesgo, excluyendo las debidas a peritonitis y se estima una tasa anual dentro del IC al 95% de [0,60-0,74]. Durante el seguimiento fallecen 28 pacientes por lo que se calcula una mortalidad general de 5,2 % por año en riesgo y se estima para la población una tasa de mortalidad anual con un IC al 95% de [3,7% ¡V 7,8%]. La tasa de mortalidad anual para los DM tipo 2 fue del 12,4% IC al 95% de [4.7%-20.1%] frente al 4.1% de los no diabéticos [2.1%-6.0%]. Las causas de muerte en los pacientes DM tipo 2 fueron 50% Cardiaco, 10% Vascular, 20% Infeccioso, 10% Tumoral, y 10% Otras causas. En los no diabéticos la primera causa de muerte también fue CV (33% Cardiacas y 11,1% Vascular). El perfil clínico de los pacientes con DM tipo 2 es muy distinto del de los No DM (Tabla 1). Los DM tipo 2 tenían mayor edad, ICh, prevalencia de eventos CV previos, y TA sistólica y del pulso. Sin embargo, tenían valores más altos de FRR, Kt/Vurea y aclaramiento de creatinina total semanal (CCr).
Tabla 1.
Tabla 2.
Figura 1.
