La enfermedad renal crónica (ERC) se define según las actuales guías Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO), publicadas en enero del 2013, como la presencia de un filtrado glomerular (FG) estimado (FGe) inferior a 60ml/min/1,73 m2 (durante al menos 3 meses) o a la existencia de una lesión renal demostrada de forma directa en una biopsia renal o de forma indirecta mediante la presencia de albuminuria, alteraciones en el sedimento de orina o en técnicas de imagen1,2.

Se ha establecido la clasificación de ERC tomando en cuenta el FG, el grado de albuminuria y la etiología2. Los grados de FG (G1 a G5) y de albuminuria (A1 a A3) se exponen en la tabla 1.

En la actualidad, se dispone de ecuaciones predictivas para la estimación de la función renal que incluyen en su fórmula la creatinina, el sexo, la edad y el peso de los pacientes. La ecuación abreviada del estudio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), la llamada The Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Equation (CKD-EPI) o la fórmula de Cockcroft-Gault son herramientas consideradas un método útil3. Sin embargo, cabe destacar que a pesar del incremento del uso del FG como método de cribado en la práctica clínica, un valor de FG < 60ml/min/1,73 m2 no indica necesariamente la existencia de ERC, pudiendo inducir a un falso incremento de esta patología particularmente en el anciano.

La ERC representa, además de un descenso del FG, un estado inflamatorio que condiciona cambios fisiológicos con repercusión a nivel de otros órganos (véase el apartado de Envejecimiento y mecanismos implicados en la enfermedad renal crónica). En este sentido, se ha desarrollado una fórmula que incluye el hematocrito, la urea y el género (HUGE) y que trata de discriminar si un paciente con un FG < 60ml/min tiene una verdadera enfermedad renal o se trata de una reducción del FG asociado al envejecimiento4. Dicha fórmula se ha asociado además con el pronóstico vital a largo plazo en ancianos no hospitalizados5.

La prevalencia actual de ERC en España se estima en torno al 9,2% de la población adulta, con una prevalencia global en los estadios 3-5 del 6,8%, elevándose ese porcentaje al 20,6% en sujetos mayores de 64 años1,6. Este incremento se justifica por el envejecimiento de la población, por la mayor existencia de factores de riesgo cardiovascular y por un diagnóstico más precoz.

Además de una elevada prevalencia, con proyección a incrementar en los próximos años, la ERC se asocia con eventos adversos clínicos y funcionales, así como con una importante morbimortalidad cardiovascular7-10, que justifican un considerable uso de recursos y un incremento sustancial en los gastos en salud. En España, el coste anual asociado al tratamiento de las fases más avanzadas de la ERC se estima en más de 800 millones de euros11.

Por todo esto, en los últimos años se está prestando gran atención a la detección precoz de esta patología con la finalidad de frenar su progresión. Además, se deberá decidir si el paciente es candidato a terapia renal sustitutiva o a tratamiento conservador, preparando al paciente con la suficiente antelación para los programas terapéuticos como diálisis en sus diversas modalidades y trasplante12-15.

Se ha descrito que a partir de los 30 años se inicia un proceso de sustitución glomerular por tejido fibroso «glomeruloesclerosis» que se va incrementando a medida que pasan los años1,12,16,17. A su vez, existe un incremento del tejido mesangial, con obliteración predominante de las nefronas yuxtamedulares, que se acompaña de depósitos subendoteliales de tejido hialino y colágeno en las arteriolas, con engrosamiento de la íntima, atrofia de la media y disfunción del reflejo autonómico vascular. Por otro lado, existen cambios a nivel de los túbulos, que experimentan degeneración grasa y engrosamiento de la membrana basal, con incremento de las zonas de atrofia y fibrosis14,18,19.

Como resultado de los cambios anatómicos previamente descritos, existe una disminución de la tasa de FG (GFR) y una disminución del flujo plasmático renal efectivo (ERPF), con tendencia a un incremento en la fracción de filtración —el cociente GFR/ERPF— en el anciano14,18, a expensas de una disminución desproporcionada del denominador ERPF respecto al GFR.

Alrededor de la tercera década de la vida se alcanza el pico de GFR en torno a 140ml/min/1,73 m2 y a partir de ahí se inicia una disminución progresiva con un valor estimado de 8ml/min/1,73 m2 por década. Esto se acompaña de una disminución en la producción de creatinina, asociada al proceso denominado por algunos como «sarcopenia senil»15, que justifica que la creatinina plasmática no se incremente a pesar de una disminución progresiva del GFR.

Todos esos cambios fisiológicos explican la disminución de la reabsorción del sodio —que genera el incremento en la excreción fraccionada de sodio en el anciano—, así como una disminución de la concentración plasmática de renina y aldosterona, y de la respuesta a su estímulo, creando un estado de hipotonicidad medular con disminución de la capacidad de concentración de la orina14,18.

Es importante enfatizar que aunque el riñón senil presenta una serie de cambios asociados a la disminución en el FG, esto difiere en muchos aspectos a la disminución del FG asociado a la ERC (véase la tabla 2).

En este sentido, la ERC «per se» representa un estado de alteraciones bioquímicas características. Asociado a ello se produce un estado inflamatorio crónico que condiciona el desarrollo prematuro de alteraciones en el catabolismo de citocinas (IL-1 beta, IL-6, factor de necrosis tumoral alfa [TNF-alfa]) y de los factores de crecimiento (factor de crecimiento insulina-like [IGF-I])7,20. Los pacientes con ERC experimentan una disminución de los niveles de IGF-I, así como un incremento en el TNF-alfa. Así mismo, se observa el incremento de otras hormonas catabólicas —hormona paratiroidea, glucagón, corticoides y angiotensina ii- junto con deficiencia o resistencia de hormonas anabólicas como insulina, hormona de crecimiento, testosterona y 25(OH) D3.

Se desarrolla a partir de la disminución de la producción de eritropoyetina (EPO) como resultado de la pérdida de nefronas, así como de un incremento en la resistencia a la EPO7. La anemia representa un estado de oxigenación deficiente de los tejidos, que se manifiesta por un estado de baja energía, con empeoramiento cognitivo y disminución del rendimiento físico7,20 y que se traduce en la incapacidad para realizar las actividades básicas de la vida diaria de forma autónoma. Tanto las alteraciones del metabolismo de la EPO así como del hierro están presentes en la ERC y se asocian con una peor evolución clínica y deterioro de la calidad de vida.

Como se ha dicho previamente, la ERC representa un estado proinflamatorio, con incremento de proteína C reactiva (PCR), IL-6 y elevación de marcadores procoagulantes, que se han relacionado con una mayor probabilidad de fragilidad7,20. Existen estudios en los que se ha observado que las personas frágiles presentan niveles sanguíneos más elevados de PCR, factor viii y D dímero, encontrándose además una relación inversa entre los test físicos de funcionalidad y los niveles de PCR e IL-630,32. Por otro lado, producto del estrés oxidativo, estos pacientes se encuentran en un estado de activación de la glicación de proteínas (AGE), particularmente acelerada en la nefropatía diabética7, asociándose a una peor evolución de la enfermedad.

Se presume que si la ERC potencia la inflamación, se potenciará también el estado catabólico, que conllevará a la pérdida de masa muscular y caquexia25,31, y que podría explicar el origen de la fragilidad y el deterioro de la función física en la ERC.

La ERC puede ocurrir de forma simultánea con otras condiciones médicas, como la diabetes mellitus, la hipertensión arterial crónica o la desnutrición, que pueden tener un papel importante en su etiología o estar relacionadas con los cambios fisiológicos que desarrollan estos pacientes2,7,26,28. Existen además otros factores, como la enfermedad ocupacional o el tabaco, que favorecen el riesgo de desarrollar enfermedad pulmonar obstructiva e insuficiencia cardiaca. Hoy en día está claro que la multimorbilidad es un factor destacable, que contribuye de forma significativa en el desarrollo de fragilidad en la población con ERC33.

La asociación entre malnutrición y la ERC es de origen multifactorial. El mecanismo principal por el que la ERC contribuye al desarrollo de malnutrición radica en la hiporexia, las restricciones en la dieta, la pérdida de nutrientes —en los pacientes sometidos a diálisis— y al estado de inflamación asociado a alteraciones hormonales y del catabolismo7.

La hiporexia es consecuencia del estado inflamatorio y del trastorno metabólico que además, en la etapa prediálisis, se suele acompañar de restricciones muy estrictas en la dieta con el objetivo de enlentecer la progresión de la ERC. Esta dieta hipoproteica se ha reconocido como claro factor precipitante de malnutrición en estos pacientes.

Así mismo, como se ha explicado antes, los cambios bioquímicos y el fallo renal generan un incremento del metabolismo con importante activación hormonal, que conduce a un estado catabólico y de baja energía, con pérdida progresiva de masa y fuerza muscular (sarcopenia) y caquexia25,34.

Aunque existe la recomendación de que para mantener la función física en el anciano se debe aportar una ingesta proteica diaria de 1,0 a 1,2g/kg, que deberá incrementarse en condiciones de enfermedad aguda o crónica y malnutrición (1,2 a 1,5g/kg), este régimen debe evitarse en el anciano con ERC en situación de prediálisis, puesto que contribuye a la progresión del daño renal y a un estado de uremia secundario a la retención de productos nitrogenados. Según las recomendaciones del estudio PROT-AGE, acerca de la ingesta proteica óptima en el anciano35, en los pacientes con ERC en situación de prediálisis con EFG < 30mL/min/1,73m2 la ingesta proteica diaria no deberá exceder de 0,8g/kg. Sin embargo, en aquellos en situación de diálisis se podrá aportar 1,2-1,5g/kg de proteínas al día.

En relación con los test nutricionales, se consideran de utilidad en el anciano el Geriatric Nutritional Risk Index (GNRI) como predictor de mortalidad de pacientes especialmente en hemodiálisis; el Subjective Global Assesment (SGA) de utilidad en pacientes en etapa prediálisis y el MNA-SF, otro método útil que ha probado ser apropiado en distintas poblaciones de pacientes9.

El envejecimiento fisiológico se ha relacionado con cambios estructurales y fisiológicos a nivel cerebral. La pérdida de neuronas en las regiones corticales es baja, pero aquellas neuronas con metabolismo elevado, como las neuronas del hipocampo, pueden verse afectadas de forma desproporcionada por cambios en la función sináptica, transportadores proteicos y de la función mitocondrial. El envejecimiento cerebral se ha caracterizado además por cambios estructurales y funcionales a nivel de las microglías25, que representan la población de células encargadas de la inmunidad del sistema nervioso central. Estas células son activadas por el daño cerebral y la inflamación tanto local como sistémica, convirtiéndose en células hiperreactivas ante cualquier pequeño estímulo, generando daño e incluso muerte neuronal.

El deterioro cognitivo es común en los distintos estadios de la ERC36 y a pesar de su origen multifactorial, la enfermedad vascular y específicamente la enfermedad cerebrovascular claramente tienen un papel importante en su desarrollo con impacto sobre todo a nivel de la función cognitiva ejecutiva32,36. Existen varios estudios en la literatura que han asociado la ERC con FG < 60, con un incremento en el riesgo de ictus isquémico y hemorrágico32,37.

En la actualidad, la evidencia a partir de distintos estudios observacionales apoya la asociación entre fragilidad, deterioro cognitivo y demencia16,15,20,25.

Las alteraciones del metabolismo mineral óseo conllevan a una arquitectura ósea anormal junto con el desarrollo de fracturas, que pueden explicar en parte la disminución de la movilidad en los pacientes con ERC7. Existen grandes estudios en los que se destaca una alta prevalencia de fractura de cadera en pacientes con ERC con FG por debajo de 60ml/min/1,73 m27,15,20. Se han implicado distintos mecanismos que involucran la hipocalcemia, hiperfosfatemia, hiperparatiroidismo, deficiencia de vitamina D y acidosis metabólica.

En varios estudios realizados en población con ERC, la terapia con vitamina D ha demostrado disminuir la ocurrencia de caídas y mejorar la estabilidad postural, indicando un papel importante en la función física y la fragilidad15.

Otros estudios recientes han asociado el gen Klotho en la fisiopatología de la ERC, encontrando una disminución de su expresión asociada con alteraciones del metabolismo del calcio —como las calcificaciones ectópicas—, siendo considerado un posible biomarcador para detectar la progresión de fragilidad o como futura diana terapéutica32,38.

La evaluación del estado funcional se realiza a través de la valoración de las actividades básicas, instrumentales y de la movilidad. La realización de las actividades instrumentales requiere una adecuada capacidad física y cognitiva, y está relacionada con la independencia del anciano en su actividad cotidiana15,21. Independientemente de los factores previamente descritos —anemia, malnutrición, enfermedad cerebrovascular, osteoporosis, entre otros—, que guardan relación con el deterioro del estado funcional, cabe mencionar que se ha demostrado asociación entre las cifras de creatinina plasmática más elevadas y la actividad física limitada, siendo las cifras de FG más bajas asociadas con la dependencia en al menos 2 de las actividades básicas de la vida diaria21.

Así mismo, la ERC ha demostrado tener valor predictivo respecto a limitaciones en la movilidad y el empeoramiento de la funcionalidad15,23,39, condiciones inducidas por la propia enfermedad y con mayor trascendencia que la propia enfermedad «per se».

Finalmente, cabe destacar que todos estos cambios multifactoriales que presentan los pacientes con ERC indican que el tratamiento requiere de un abordaje multidisciplinar, en el que todos los mecanismos potenciales de fragilidad deben ser implicados. Se deberá buscar estrategias efectivas que mejoren la calidad de vida y el pronóstico de estos pacientes.