La hipertensión arterial resistente (HTAR) supone un importante problema de salud pública en la actualidad, tanto para médicos de atención primaria como para especialistas. Su prevalencia se estima entre un 10-20% de la población hipertensa tratada1–3 y estos pacientes presentan un riesgo más elevado de sufrir eventos cardiovasculares mayores causantes de morbimortalidad3,4.

Las guías de Práctica Clínica de la Sociedad Europea de Hipertensión y de la Sociedad Europea de Cardiología recomiendan el uso de espironolactona, antagonista del receptor de la aldosterona, como cuarto fármaco en pacientes con HTAR2. La eficacia antihipertensiva de espironolactona en pacientes con HTAR ha sido ampliamente confirmada en el control tanto de la presión arterial (PA) clínica como de la PA automedida en domicilio y de la monitorización ambulatoria de PA de 24h (MAPA-24h)5–7, aunque en pocos estudios se detalla la variación del patrón circadiano de la PA tras la introducción de espironolactona. Además, espironolactona tiene una acción beneficiosa en la reducción de la fibrosis miocárdica y del remodelado ventricular en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC)8–10, y en la reducción de la proteinuria en pacientes con hipertensión y albuminuria patológica o nefropatía diabética11–13. La evidencia científica en cuanto a los beneficios cardíacos tras añadir espironolactona se centra sobre todo en pacientes con IC8–10. En concreto, los estudios en pacientes hipertensos se limitan a reportar la reducción de la masa ventricular izquierda14,15 siendo escasos o con muestras más reducidas los estudios centrados en pacientes con HTAR y que aporten más datos ecocardiográficos16. El objetivo de este estudio fue evaluar la evolución de la lesión orgánica mediada por la hipertensión (LOMH) a nivel cardíaco y renal en pacientes con HTAR tras añadir espironolactona al tratamiento antihipertensivo.

Se incluyeron un total de 58 pacientes, con edad media de 67 años, la mayoría varones de raza caucásica, con alta prevalencia de dislipidemia y obesidad (tabla 1).

Antes de iniciar espironolactona, los pacientes recibían un promedio de 3,8±1,2 fármacos antihipertensivos: 100% un diurético (71,3% tiazídico y 28,7% de asa); 94,2% un bloqueante del sistema renina-angiotensina-aldosterona (84,5% ARA-II y 15,5% IECA); 87,9% un calcioantagonista; 60,7% un betabloqueante; 35,4% un alfabloqueante; 10,2% un simpaticolítico (clonidina o moxonidina); 3,4% un inhibidor directo de renina (aliskiren) y 2,4% un vasodilatador arterial (hidralazina).

La dosis diaria de espironolactona inicial (mediana [RIC25-75]) fue de 25mg (12,5-25) y de 25mg (12,5-37,5) a los 12 meses.

A nivel de seguridad renal se detectó una elevación significativa de potasio en 0,36±0,02mmol/l y un descenso del filtrado glomerular estimado en −6,0±1,0ml/min/1,73m2 a los 12 meses de tratamiento, p<0,05 en ambos casos.

Cambios en la lesión orgánica mediada por hipertensión

La albuminuria presentó un descenso desde una mediana (RIC25-75) inicial de 27,0mg/g (7,5 a 255,4) hasta 11,3mg/g (3,1-37,8) a los 12 meses, p=0,009. En pacientes que basalmente presentaban albuminuria A2 o A3, esta reducción fue especialmente marcada: de 371,2mg/g (139,5-797,4) inicial a 68,4mg/g (26,5-186,5) final, p=0,02. El descenso de albuminuria no se correlacionó con un cambio de peso en los pacientes (variación de índice de masa corporal de+0,3kg/m2 tras 12 meses de seguimiento, correlación r=−0,20; p=0,2), ni con la variación de la HbA1c en pacientes con DM2 (variación de HbA1c de −0,05% tras 12 meses, correlación r=0,14, p=0,5). Ningún paciente se diagnosticó de nueva aparición de DM2 durante el estudio.

En cuanto a los parámetros ecocardiográficos (tabla 2), se objetivó una reducción en el grosor de la PP (media [IC 95%]) de −1,0mm (−1,4 a −0,6), p<0,001, del TIV en −0,6mm (−1,1 a −0,1), p=0,01, del IMVI de −14,7g/m2 (−24,9 a −4,4), p=0,006, y del IRVI en −0,04 (−0,08 a −0,004), p=0,03; sin hallarse cambios estadísticamente significativos en la variación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, el DDVI, el diámetro sistólico del ventrículo izquierdo, el DAE, la E/A y el E/e’. Además, la proporción de pacientes con IMVI patológico (>95g/m2 en mujeres o>115g/m2 en hombres) se redujo del 72,4% en el momento inicial al 56.9% tras 12 meses de tratamiento con espironolactona (p<0,001). Respecto a los patrones geométricos del VI (fig. 1), inicialmente predominaba el patrón de hipertrofia concéntrica, presente en el 60,7% de los pacientes, prevalencia que disminuyó al 32,1% tras 12 meses de tratamiento (p<0,001). El patrón ecocardiográfico de VI normal fue el mayoritario a los 12 meses de tratamiento con espironolactona (37,5% de los pacientes), mientras que previamente al mismo era del 21,4%. Globalmente, el 21,4% de los pacientes presentó una mejoría en su patrón geométrico del VI inicial, p=0,001.

Tabla 2.

Variación de los parámetros ecocardiográficos tras 12 meses de tratamiento con espironolactona

Parámetro	Basal	12 Meses	p
PP (mm)	12,4±2,0	11,4±1,7	<0,001
TIV (mm)	13,0±2,1	12,4±1,8	0,01
FEVI (%)	63,6±9,0	62,8±7,5	0,4
DDVI (mm)	48,9±6,3	47,3±6,1	0,07
DSVI (mm)	29,3±6,1	28,2±4,5	0,2
IMVI (g/m2)	133,1±37,9	118,4±39,3	0,006
IRVI	0,53±0,10	0,49±0,10	0,03
DAI (mm)	39,8±5,8	41,3±5,8	0,05
E/A	0,88±0,22	0,91±0,36	0,5
E/e’	9,5±4,5	9,9±5,4	0,6

DAI: diámetro de la aurícula izquierda; DDVI: diámetro diastólico del ventrículo izquierdo; DSVI: diámetro sistólico del ventrículo izquierdo; E/A: relación entre la onda de llenado ventricular temprano y la contracción auricular; E/e’: índice de presión de llenado ventricular izquierdo; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; IMVI: índice de masa ventricular izquierda; IRVI: índice de remodelado ventricular izquierdo; PP: grosor de la pared posterior; TIV: grosor del tabique interventricular.

Figura 1.

Variación del patrón geométrico del ventrículo izquierdo tras 12 meses de tratamiento con espironolactona.

VI: ventrículo izquierdo.

(0.08MB).

Cambios en la presión arterial

Respecto a la PA clínica, a los 12 meses de añadir espironolactona se observó una reducción significativa de la PAS de 152,0±16,0mmHg a 139,5±14,4mmHg y de la PAD de 83,1±13,4mmHg a 78,2±10,7mmHg, p<0,001 en ambos casos. Un 60,4% de los pacientes con control insuficiente de la PA clínica previo al inicio de espironolactona alcanzaron un control correcto (PAS≤140mmHg y PAD≤90mmHg) tras 12 meses de tratamiento. Este porcentaje resultó superior al analizar los cambios de PA de acuerdo con la MAPA-24h (se disponía de MAPA-24h inicial y final en 36 de los 58 pacientes). Así, en la tabla 3 se muestran los resultados obtenidos en los registros de MAPA-24h, observándose un descenso de PAS y de PAD tanto en el período diurno como en el nocturno. El 66,7% de los pacientes normalizaron la presión arterial (PAS 24h≤130mmHg y PAD 24h≤80mmHg) tras 12 meses de tratamiento. Referente a los patrones circadianos de la MAPA-24h (fig. 2), inicialmente predominaba el patrón non-dipper, en el 47,6% de los pacientes. Tras 12 meses de tratamiento, el patrón predominante fue el dipper (52,4%) y desapareció el patrón riser, p<0,001. El 38,1% de los pacientes presentó un cambio favorable en el patrón circadiano de PA (entendido como el cambio de riser a non-dipper, de riser a dipper o de non-dipper a dipper), p=0,002.

Tabla 3.

Variación de presión arterial por MAPA-24h tras 12 meses de tratamiento con espironolactona

Pa	Basal	12 Meses	p
PAS-24h (mmHg)	147,1±14,3	135,0±17,4	<0,001
PAD-24h (mmHg)	77,7±11,1	71,2±8,7	0,001
PAS diurna (mmHg)	150,3±13,7	138,2±18,2	0,001
PAD diurna (mmHg)	80,5±11,2	74,2±9,5	0,001
PAS nocturna (mmHg)	140,7±17,6	128,7±16,8	0,002
pad nocturna (mmHg)	71,5±11,2	65,1±8,2	0,002

MAPA-24h: monitorización ambulatoria de PA de 24h; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica.

Figura 2.

Variación del patrón circadiano de la presión arterial tras 12 meses de tratamiento con espironolactona.

(0.09MB).

Cuatro pacientes (6,9%) presentaron inicialmente albuminuria A2 o A3, hipertrofia concéntrica del VI y patrón riser en el MAPA-24h. Tres de ellos mejoraron en los 3 parámetros de LOMH tras 12 meses con espironolactona, el cuarto presentó mejoría exclusivamente en el nivel de albuminuria.

Asociación entre los cambios de PA y los cambios en la LOMH

La reducción de albuminuria se correlacionó con el descenso de la PAD clínica obtenido tras la introducción de espironolactona: r=0,46; p=0,02. Al analizar por separado a los pacientes con albuminuria A1 y los que presentaban albuminuria A2 o A3 (fig. 3), se evidenció una correlación con la PAD con mayor poder estadístico: r=0,50 en el grupo con albuminuria A1 inicial (p=0,04) y r=0,88 en el grupo con albuminuria A2 o A3 inicial (p=0,01). No hallamos correlaciones entre la reducción de la albuminuria y el descenso de PAS clínica. Tampoco objetivamos correlaciones entre los cambios ecocardiográficos (PP, TIV, IMVI e IRVI) y el descenso de PAS o PAD clínicas. En los pacientes con albuminuria A2 o A3 en el momento inicial, la reducción de albuminuria se correlacionó con la reducción del grosor de la PP tras la introducción de espironolactona (r=0,40; p=0,04), pero no se halló correlación entre la reducción de albuminuria y los cambios del TIV, IMVI o IRVI.

Figura 3.

Correlación entre la reducción de albuminuria y la reducción de PAD tras 12 meses de tratamiento con espironolactona en pacientes con albuminuria A2 o A3 inicial (A) y albuminuria A1 inicial (B).

Dif_Alb: diferencia entre albuminuria final e inicial; Dif_PADc: diferencia entre PAD clínica final e inicial; PAD: presión arterial diastólica.

(0.15MB).

El hallazgo principal de este estudio es la confirmación de que el uso de espironolactona en pacientes con HTAR reduce la LOMH a nivel cardíaco y renal. Los beneficios ecocardiográficos se han reproducido en la literatura sobre todo en pacientes con IC8–10, aunque los datos son más limitados en pacientes sin IC. Edwards et al.14 objetivaron una reducción de la masa ventricular izquierda en pacientes con ERC, y Pitt et al.15 demostraron también una reducción de la hipertrofia ventricular izquierda en pacientes hipertensos con eplerenona 200mg/día, pero los estudios centrados en pacientes con HTAR tratados con espironolactona son escasos. Gaddam et al.16 observaron una reducción de la masa ventricular izquierda, el TIV y el DDVI en pacientes con HTAR tras 6 meses de tratamiento con espironolactona 25-50mg/día, aunque la cohorte analizada era de tamaño muestral reducido (n=11) y siendo el seguimiento de 6 meses. Todos los estudios anteriores se centraron en la reducción en el porcentaje de pacientes con hipertrofia ventricular izquierda, sin aportar otros datos respecto a cambios en los parámetros ecocardiográficos. Por el contrario, en nuestro estudio se analizan los cambios en cada uno de los parámetros ecocardiográficos, y, de forma novedosa, se muestran los distintos patrones geométricos del VI y los cambios que experimentan tras el tratamiento con espironolactona (así, un 21,4% de los pacientes presentó una mejoría respecto al patrón geométrico del VI inicial).

En cuanto a la acción antiproteinúrica, el efecto beneficioso de espironolactona es similar al objetivado sobre todo en pacientes diabéticos o con ERC e hipertensión arterial11–13. En nuestro estudio se objetiva una mejoría de la albuminuria tras 12 meses de tratamiento con espironolactona en pacientes con HTAR en los que la prevalencia de DM2 y de ERC eran del 48% y del 27%, respectivamente, menores que en los estudios referenciados. Descartamos que la mejoría de la albuminuria estuviera relacionada con una pérdida de peso de los pacientes durante el estudio o con una mejoría significativa de la HbA1c en pacientes diabéticos. Además, objetivamos una correlación entre el descenso de la PAD conseguido tras introducir espironolactona y la reducción de la albuminuria, sugiriendo que el efecto antiproteinúrico de espironolactona debe estar relacionado con la eficacia antihipertensiva. Por el contrario, la mejora de los parámetros ecocardiográficos no se correlacionó con el descenso de la PA, por lo que podría tratarse de un efecto intrínseco del propio fármaco o a través de otros mecanismos no analizados aquí, como las modificaciones en el eje renina-angiotensina-aldosterona. Estos datos serían consistentes con la información previamente publicada respecto a los beneficios a nivel cardiológico y renal obtenidos al utilizar inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas de los receptores de la angiotensina II19,20, fármacos que también interfieren con el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

En todos los estudios citados anteriormente, la reducción de la LOMH se consiguió con una dosis inicial de espironolactona de 25-50mg/día y una posterior escalada de dosis hasta 50-100mg/día. En nuestro estudio, la dosis inicial de espironolactona fue de 12,5-25mg/día y la mediana final de 25mg/día, con lo que los beneficios de protección cardiovascular y renal de espironolactona se consiguieron con dosis aparentemente inferiores a las de estudios previos.

La eficacia antihipertensiva de espironolactona observada en este estudio es superponible a la de estudios previos5–7. Con relación al registro MAPA-24h, la reducción de la PAS y PAD en ambos períodos, diurno y nocturno, ya ha sido reportada6,7 con anterioridad, pero son escasos los estudios que detallan cómo varía el patrón circadiano de la PA tras añadir espironolactona. Nuestro estudio aporta datos sobre dichos cambios, observándose la conversión del 100% de pacientes con patrón riser a perfiles circadianos de menor riesgo cardiovascular tras 12 meses de tratamiento, así como una mejoría significativa del patrón circadiano según la MAPA-24h inicial en el 38,1% de los pacientes. Estos hallazgos contribuyen a una mejoría del perfil de riesgo cardiovascular de estos pacientes.

Las limitaciones principales del estudio incluyen el hecho de que se trata de un estudio observacional retrospectivo y unicéntrico. Además, la muestra queda limitada por el requerimiento de un ecocardiograma inicial y otro tras 12 meses de tratamiento con espironolactona, no siempre realizados en todos los pacientes de nuestra consulta a los que se añade este fármaco, por lo que solo se ha podido analizar un número de pacientes inferior al que realmente recibe espironolactona en nuestra práctica clínica real.

En conclusión, espironolactona es un fármaco eficaz en la reducción de la LOMH, esto es, cardiopatía hipertensiva y albuminuria, así como en la mejoría del patrón circadiano de PA en pacientes con HTAR, lo que contribuye a la mejora del perfil de riesgo cardiovascular de estos pacientes.

Este estudio ha contado con financiación parcial del proyecto ISCIII - Subprograma RETICS, fondos FEDER y REDinREN RD16/0009/0013.

Los autores declaran no tener conflicto de intereses relacionado con el contenido de este artículo.