La hipertensión arterial (HTA) es considerada el principal factor de riesgo cardiovascular. La hipertensión refractaria (HR) se define como la incapacidad de alcanzar el objetivo de presión arterial (PA≤140/90mmHg o PA≤130/80mmHg en diabéticos o pacientes con enfermedad renal crónica) a pesar del uso de 3 o más fármacos antihipertensivos a dosis plenas, siendo uno de ellos un diurético1,2.

Se estima que aproximadamente el 13% de los pacientes hipertensos tratados tienen HR3,4. El porcentaje exacto es difícil de estimar porque un número elevado de pacientes con HR presentan HTA pseudorrefractaria, es decir, son pacientes con un diagnóstico incorrecto de HR debido a un tratamiento médico incorrecto, la no adherencia al tratamiento o la imprecisión en la medición de la presión arterial en consulta5.

Existen 2 pilares fundamentales para el tratamiento y buen control de la presión arterial: la modificación de los hábitos de vida y el uso adecuado de fármacos antihipertensivos3, siendo el principal objetivo en el tratamiento de la HTA lograr la mayor protección cardiovascular de los pacientes.

En las últimas décadas se ha determinado que la alta variabilidad de la PA se asocia con el desarrollo, la progresión y la severidad del daño orgánico y, por tanto, con un aumento del riesgo de mortalidad6. Por ello, la determinación de la PA, así como la evaluación de sus fluctuaciones, se estudian por distintos métodos como, por ejemplo, la monitorización ambulatoria de la PA de 24h (MAPA) o la automedida de la PA, cada vez más utilizados en nuestras consultas.

De ahí que la importancia de estos métodos de medición sean fundamentales para el diagnóstico de HR vs. pseudohipertensión, ayudando a discernir entre las fluctuaciones y la aparición del daño orgánico subclínico7.

En la prevención primaria la estratificación del riesgo cardiovascular se refiere a la utilización de datos tanto demográficos (edad, sexo, antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular) como de factores de riesgo cardiovascular (diabetes, dislipidemia, obesidad, etc.). Así pues, en el diagnóstico de la HTA se recomienda la búsqueda de lesión de órgano diana subclínica tanto en los pacientes con HR como en los que tienen HTA clasificada como pseudorrefractaria. La detección de dicho daño subclínico es un potente predictor de futuros eventos cardiovasculares independientes de la evaluación sistemática del riesgo vascular (score), y añade un riesgo adicional de acuerdo con las guías clínicas de la ESH/ESC8,9. El médico que atiende a pacientes con HTA deriva a los pacientes a consultas especializadas para la realización de una MAPA con objeto de obtener el diagnóstico de HR. Uno se puede preguntar si estos pacientes con HR tienen daño orgánico objetivable que pudiera ayudar al diagnóstico de HR. En la práctica clínica sería de gran ayuda disponer de parámetros que permitan distinguir entre HR y HTA pseudorrefractaria, sin olvidar que la realización de MAPA es necesaria para obtener un diagnóstico de certeza.

El presente estudio tiene como objetivo destacar el valor de la MAPA y de los parámetros de la lesión subclínica de órgano diana en el diagnóstico de HR.

Se trata de un estudio de cohortes, transversal y prospectivo, realizado en los pacientes consecutivos remitidos desde atención primaria a las consultas de Nefrología con el diagnóstico de HR en los años 2016-2017.

La HR real se definió como la MAPA en 24h≥140/90mmHg a pesar del tratamiento con dosis totales de 3 fármacos antihipertensivos incluyendo un diurético, tras excluir la no adherencia al tratamiento y las causas secundarias de HTA.

Se incluyeron los pacientes mayores de 18 años que no habían sido diagnosticados previamente de enfermedad cardiovascular. Fueron excluidos los pacientes con enfermedad renal crónica estadio≥4 y aquellos con proteinuria en rango nefrótico, diabetes mellitus o enfermedad cardiovascular manifiesta (enfermedad cerebrovascular, enfermedad arterial coronaria, insuficiencia cardiaca, enfermedad arterial periférica sintomática o ingreso hospitalario debido a enfermedad cardiovascular).

Dentro de las variables demográficas y clínicas registradas se incluyeron la edad y el sexo, el año de diagnóstico de la HTA y el historial de tabaquismo. En las variables antropométricas se registraron datos como el peso y la altura y se calculó el índice de masa corporal (kg/m2).

La PA se midió de 3 formas: medición de la PA en la consulta, donde se tomó la media de 3 determinaciones; automedición de la PA, estimada a través de las tomas de PA en el domicilio aportadas por el paciente; y a través de 2 MAPA: una basal y otra tras las modificaciones en el tratamiento.

Se realizó una búsqueda sistemática de lesión de órgano diana incluyendo un análisis de sangre para el cálculo del filtrado glomerular a través de la fórmula MDRD-4. También se realizó un análisis de orina para la medición de la microalbuminuria en una sola muestra aislada matutina. Para la valoración cardiaca se realizó tanto un electrocardiograma de 12 derivaciones como un ecocardiograma para el estudio de hipertrofia de ventrículo izquierdo (HVI). Para la valoración de la arteriopatía periférica se utilizó el índice tobillo-brazo y el fondo de ojo para el despistaje de retinopatía hipertensiva.

Se registró el uso de fármacos antihipertensivos antes y después de la MAPA y los cambios en la medicación realizados tras esta.

En el estudio estadístico se realizaron comparaciones entre grupos utilizando la t de Student o la Chi-cuadrado, dependiendo de si eran variables continuas. Se usó la regresión logística para identificar factores de riesgo de HR. Además, se calculó el área bajo la curva, la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo (VPP) y el valor predictivo negativo (VPN) para valorar la capacidad de predicción del modelo.

A partir de los datos de regresión logística se desarrollaron modelos para calcular el valor predictivo de diagnóstico de HR utilizando variables de daño orgánico. Estos cálculos están basados en publicaciones previas10. Para conocer el valor predictivo de las variable en su conjunto se aplica la siguiente fórmula: LN (odds)=β0+βiXi+β2X2...+βkXk

Todo ello fue calculado mediante el programa estadístico SPSS versión 22.0 para Windows.

Del total de 112 pacientes con el diagnóstico probable de HR derivados desde atención primaria se confirmó este diagnóstico mediante MAPA en solo el 61,6% (n=69). Por lo tanto, la cohorte final incluyó un total de 69 pacientes con HR. La edad media de la cohorte fue de 48,8±13,34 años y el 59,4% eran varones. El 87% fueron de raza caucásica y el 13% de raza negra. Las características antropométricas de la población estudiada fueron: peso medio 76,6±10,52kg, talla media 168,87±7,49cm, índice de masa corporal medio 26,67±3,95kg/m2) (tabla 1)

El 18,8% eran fumadores activos y el 11,6% exfumadores. Presentaban obesidad el 56,5%, glucemia basal alterada el 15,9% y dislipidemia el 44,9% (tabla 1).

En el análisis de las variables relacionadas con la medición de la PA destacó en los pacientes con HR en consulta una frecuencia cardiaca media de 75,58lpm, una PAS media de 154,16mmHg y una PAD media de 93,1mmHg. La medición a través de la automedida de la PA determinó una frecuencia cardiaca de 73,78lpm, una PAS media de 151,12mmHg y una PAD media de 90,39mmHg. Y en la MAPA se obtuvo una frecuencia cardiaca de 73,04lpm, una PAS media de 150mmHg y una PAD media de 88,67mmHg. Se analizó el patrón circadiano a través de la MAPA con el resultado de que el 78,3% presentaban un patrón dipper, el 13% non-dipper y el 8,7% riser.

En lo referente a la aparición de lesión de órgano diana se observaron diferencias estadísticamente significativas (p<0,001) en los hipertensos refractarios respecto a los pseudorrefractarios. La HR se asoció a lesión subclínica de órgano diana; un 84% presentaban microalbuminuria: 66,25±30,7mg/dl). El 44,9% tienen una enfermedad renal crónica estadio 3 con filtrado glomerular medio de 59ml/min/1,73m2. El 56,5% presentaba hallazgos ecocardiográficos de HVI. El examen de fondo de ojo reveló que un 64% de los pacientes presentaban retinopatía hipertensiva. El 24,6% tuvieron un índice tobillo-brazo patológico (tabla 1), a pesar de no presentar clínica de arteriopatía periférica (tabla 1).

En relación con los fármacos hipotensores, destaca que el 100% de los pacientes con HR tomaban diuréticos, el 73,9% antagonistas del calcio, el 53,6% IECA, el 50,7% ARA-II, el 40,6% alfabloqueantes, el 39,1% betabloqueantes y el 18,8% simpaticolíticos.

El 46,3% tomaba tratamiento antihipertensivo combinado con 3 fármacos, seguido del 43,5% con 4 fármacos y el 10,1% con 5 fármacos.

Tras la realización de la MAPA y el reajuste del tratamiento se valoraron las modificaciones tanto en la PA como en el patrón circadiano y el número de fármacos, obteniéndose una reducción de la PA de 8,6 y 5,7mmHg en la PAS y la PAD en 24h, respectivamente, en los refractarios reales, y de 6,2 y 4,1mmHg en la PAS y la PAD en 24h en los pseudorrefractarios (p<0,001). Se consiguió un cambio en el patrón circadiano a patrón dipper en el 97% de los pacientes refractarios y en el 100% de los pseudorrefractarios. La modificación en el tratamiento médico también fue estadísticamente significativa (p<0,001), con una disminución de 0,93 fármacos en los pacientes con HR y 0,47 fármacos en los pseudorrefractarios.

Lesión de órgano diana y diagnóstico de hipertensión refractaria

El análisis de regresión logística binaria de los pacientes con HR ajustado por tipo de lesión del órgano diana se recoge en la tabla 2. Las variables iniciales incluidas en el modelo fueron: edad, sexo, índice de masa corporal, perímetro abdominal, grado de obesidad, dislipidemia, hábito tabáquico, microalbuminuria, MDRD-4, retinopatía hipertensiva e HVI por ecocardiograma. Las 3 variables que se asociaron a mayor riesgo de HR fueron la presencia de microalbuminuria, retinopatía hipertensiva y HVI por ecocardiograma (OR 5,7, 6,2 y 11,2, respectivamente).

Tabla 2.

Análisis de regresión logística binaria para los factores de riesgo de la hipertensión arterial refractaria

Parámetros	OR	IC 95%	p
Microalbuminuria	5,70	1,73-18,70	<0,01
Retinopatía hipertensiva	6,19	1,96-19,50	<0,01
Ecocardiograma HVI	11,25	3,65-34,63	<0,001

Variables introducidas en el modelo: edad, sexo, índice de masa corporal, perímetro abdominal, grado de obesidad, dislipidemia, tabaquismo, microalbuminuria, MDRD-4, retinopatía hipertensiva, ecocardiograma de hipertrofia de ventrículo izquierdo.

En vista de los resultados, se calculó mediante curvas ROC la capacidad de predecir la asociación entre las variables incluidas en el análisis multivariante. La presencia de microalbuminuria mostró la mejor área bajo la curva de todas las variables incluidas en el modelo (0,83; IC 95% 0,76-0,91; p<0,001), seguida por la presencia de HVI con una área bajo la curva de 0,80 (IC 95% 0,72-0,89; p<0,001) (fig. 1).

Figura 1.

Cálculo, mediante curvas ROC, de la capacidad de predecir hipertensión refractaria de las variables incluidas en el análisis multivariante (microalbuminuria e hipertrofia del ventrículo izquierdo).

(0.07MB).

La sensibilidad, que expresa el porcentaje de pacientes correctamente identificados por el modelo, y la especificidad, que valora la capacidad del modelo de identificar aquellos que no tienen riesgo de desarrollar HR, fueron de 79,4 y 71,7% para microalbuminuria y de 86,3 y 73,9% para la HVI, respectivamente. El VPP para la presencia de microalbuminuria fue de 84,4% y el VPN fue de 65,1%. El VPP y el VPN de la presencia de HVI fueron de 82,6 y 79%, respectivamente.

La tabla 3 muestra los datos obtenidos, a partir de la regresión logística, que se utilizan para el cálculo del valor predictivo de las variables en su conjunto: HVI, microalbuminuria y retinopatía. Los valores de B, Exp(B) y la constante se utilizan para el cálculo del valor predictivo de HR usando la fórmula: LN (odds)=β0+βiXi+β2X2...+βkXk. El modelo predice un riesgo de experimentar HR del 95% si el paciente presenta de forma simultánea microalbuminuria, HVI y retinopatía.

Tabla 3.

Análisis de regresión logística para el cálculo del valor predictivo de las variables en su conjunto: hipertrofia del ventrículo izquierdo, microalbuminuria y retinopatía

		B	ET	Wald	Gl	Sig.	Exp(B)	IC 95% para Exp(B)
								Inferior	Superior
Paso 1a	HVI_Ecocarido_num(1)	2,887	0,491	34,533	1	0,000	17,944	6,850	47,005
	Constante	−1,041	0,336	9,620	1	0,002	0,353
Paso 2b	HVI_Ecocarido_num(1)	2,649	0,531	24,867	1	0,000	14,140	4,992	40,053
	Retinopatia(1)	1,886	0,533	12,529	1	0,000	6,593	2,320	18,735
	Constante	−1,977	0,486	16,564	1	0,000	0,139
Paso 3c	HVI_Ecocarido_num(1)	2,290	0,565	16,455	1	0,000	9,876	3,266	29,864
	Microalbuminutira_Catego(1)	1,837	0,600	9,376	1	0,002	6,275	1,937	20,333
	Retinopatia(1)	1,915	0,580	10,892	1	0,001	6,788	2,177	21,169
	Constante	−3,016	0,669	18,629	1	0,000

a

Variable introducida en el paso 1: HVI_Ecocardiograma.

b

Variable introducida en el paso 2: Retinopatía hipertensiva.

c

Variable introducida en el paso 3: Microalbuminuria.

Dentro de la gran población de sujetos con HTA se estima que aproximadamente un 15% no logran un control adecuado de la PA a pesar del uso de al menos 3 fármacos antihipertensivos. Estos pacientes son los llamados hipertensos refractarios al tratamiento, representando uno de los desafíos clínicos más importantes en el manejo de la HTA11,12. Este grupo de sujetos con HR se caracteriza por una historia larga de HTA, obesidad, dislipidemia y afectación de órgano diana que puede ser renal, HVI o retinopatía hipertensiva, entre otras.

En la última década se ha añadido la MAPA a las maniobras diagnósticas y terapéuticas, como son garantizar la adherencia al tratamiento y la optimización de este, y el estudio de la HTA secundaria. Gracias a la MAPA se identifican los sujetos verdaderamente hipertensos refractarios de los hipertensos pseudorrefractarios, que son un 30%, tal y como ocurre en nuestro estudio, donde se observa que solo el 68% de los pacientes presentaban realmente HR confirmada con MAPA13.

Por tanto, la MAPA es una herramienta útil para el diagnóstico, el tratamiento, el seguimiento y el pronóstico de pacientes con HTA resistente. La realización de una MAPA permite una clasificación correcta en los 4 subgrupos establecidos de hipertensos (HTA resistente verdadera, HTA resistente a la bata blanca, HTA resistente controlada y HTA resistente enmascarada) con una mayor caracterización del sujeto, con sus matices clínicos y un mejor ajuste del tratamiento de la HTA, lo que se traduce en una disminución de los efectos secundarios, una mayor adherencia al tratamiento y un menor coste económico.

La utilización de la MAPA ha permitido conocer el valor pronóstico de la HTA nocturna, como se describe en el estudio de Muxfeldt y Salles7, que determina la PA nocturna como el mejor factor pronóstico en la HR, tal y como se ha comprobado en este estudio, donde resalta la alta prevalencia de pacientes con patrón circadiano non-dipper tanto con HR como pseudorrefractarios, permitiendo, gracias a este método, intensificar la cronoterapia y ajustar la medicación en horario nocturno, como describen Hermida et al. en su estudio12.

El objetivo general del tratamiento antihipertensivo en pacientes con HTA resistente será mantener el control de la PA diurno y nocturno. El presente estudio pone de manifiesto que los hipertensos refractarios presentan una mayor edad media que los pseudorrefractarios, mayor prevalencia en varones y una mayor afectación cardiovascular (obesidad, glucemia basal alterada, dislipidemia), coincidiendo con los datos descritos en el estudio de Brown et al.15.

En cuanto a la lesión de órgano diana, se pudo comprobar que el 87% de la cohorte presentaba al menos la afectación de algún órgano diana, siendo la lesión más prevalente en esta población la aparición de microalbuminuria, hallazgo que coincide con el descrito en otros estudios (Armario)16; además, el filtrado glomerular de los pacientes con HR es menor que el de los pacientes con HTA pseudorrefractaria14. La prevalencia de la afectación cardiaca, medida como HVI17, fue del 61%, similar a la de otras publicaciones14 y superior a la de hipertensos no refractarios. La retinopatía hipertensiva se presentó en el 79,7%, hecho que coincide con lo descrito en la literatura11, tal y como ocurre con la arteriopatía periférica, que aunque durante la anamnesis ningún paciente refirió clínica indicativa de dicha enfermedad, se obtuvo que el 27,8% presentaban un índice tobillo-brazo patológico, probablemente secundario a la arteriosclerosis causada mayoritariamente por la HTA y el hábito tabáquico18.

Cabe recordar la importancia de las modificaciones en el estilo de vida, con hábitos saludables con el fin de evitar la obesidad y la elevada ingesta de sal y alcohol y fomentar el ejercicio físico. Una vez concienciada la población de la importancia de estos cambios en el estilo de vida y comprobado dicho cambio en la consulta, para conseguir un adecuado control de la PA en los pacientes con HR es necesario recurrir al uso de al menos 3 fármacos hipotensores, tal y como marcan las directrices de la Sociedad Europea de Hipertensión15.

Dentro de los grupos farmacológicos destaca la utilización de diuréticos, siendo los más utilizados los del grupo de las tiazidas y antialdosterónicos. Se ha confirmado que el 90% de los pacientes es tratado con la tríada clásica (diurético, IECA o ARA-II y antagonistas del calcio). En el 43,5% de los pacientes donde dicho tratamiento no ha sido suficiente el cuarto grupo más utilizado ha sido los alfabloqueantes, seguido de los betabloqueantes y, por último, los simpaticolíticos.

En casos donde el acceso a la MAPA no es fácil, existe la posibilidad de analizar parámetros de daño orgánico para predecir la presencia de HR vs. HTA pseudorrefractaria, por lo que la detección de daño de órgano diana, dado su VPP tal y como se ha descrito en los resultados, puede ser una herramienta que ayude a priorizar, que no sustituir, la realización de la MAPA. El VPP de HR para la presencia de microalbuminuria fue del 84,4% y el VPN fue del 65,1%. El VPP y el VPN de la presencia de HVI fueron del 82,6 y 79%, respectivamente. Por lo tanto, la probabilidad de certeza en el diagnóstico de HR es aproximadamente de un 85% utilizando parámetros como la microalbuminuria o la HVI. Si se dispone de 3 parámetros en el mismo paciente ?microalbuminuria, HVI y retinopatía? el valor predictivo de HR usando las 3 variables en su conjunto es del 95%

Sin embargo, la MAPA es necesaria para instaurar la llamada cronoterapia, es decir, realizar una administración temporalizada, en el periodo de un día, del tratamiento antihipertensivo con el objetivo de optimizar la eficacia del mismo. Gracias a las modificaciones se consiguió un cambio en el patrón circadiano a patrón dipper, una reducción de la PA y evitar un aumento del número de fármacos o incluso disminuirlo en pacientes con HR y HTA pseudorrefractaria.

Nuestro estudio demuestra que 4 de cada 10 pacientes diagnosticados de HR realmente no lo son tras la realización de la MAPA, por lo que podemos considerar esta como el estándar de referencia recomendado para el diagnóstico de HTA verdadera y, además, permite reajustar el tratamiento médico en cada paciente. La búsqueda sistemática de daño de órgano diana, especialmente en lo referente a albuminuria, es una herramienta sencilla y barata, con un valor predictivo de HR alto (85%). Considerando en su conjunto la microalbuminuria, la HVI y la retinopatía, el valor predictivo de HR asciende a un 95% y podría ser de utilidad en circunstancias en las que es necesario priorizar la realización de MAPA.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.