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Disponible online el 22 de Octubre de 2021
Documento de consenso de poliquistosis renal autosómica dominante del grupo de trabajo de enfermedades hereditarias de la Sociedad Española de Nefrología. Revisión 2020
Consensus document on autosomal dominant polycystic kindey disease from the Spanish Working Group on Inherited Kindey Diseases. Review 2020
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Elisabet Arsa, Carmen Bernisb, Gloria Fragac, Mónica Furlanod, Víctor Martíneze, Judith Martinsf, Alberto Ortizg, Maria Vanessa Pérez-Gómezg, José Carlos Rodríguez-Pérezh, Laia Sansi, Roser Torrad,
Autor para correspondencia
rtorra@fundacio-puigvert.es

Autor para correspondencia.
, en nombre del grupo de trabajo de Enfermedades Renales Hereditarias de la Sociedad Española de Nefrología
a Laboratorio de Biología Molecular, Fundació Puigvert, Instituto de Investigaciones Biomédicas Sant Pau (IIB-Sant Pau), Universitat Autònoma de Barcelona, REDinREN, Instituto de Investigación Carlos III, Barcelona, España
b Servicio de Nefrología, Hospital de la Princesa, REDinREN, Instituto de Investigación Carlos III, Madrid, España
c Sección de Nefrología Pediátrica, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universidad Autónoma de Barcelona, Barcelona, España
d Enfermedades Renales Hereditarias, Servicio de Nefrología, Fundació Puigvert, Instituto de Investigaciones Biomédicas Sant Pau (IIB-Sant Pau), Universidad Autónoma de Barcelona (Departamento de Medicina), REDinREN, Barcelona, España
e Servicio de Nefrología, Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia, España
f Servicio de Nefrología, Hospital Universitario de Getafe, Universidad Europea de Madrid, Getafe, Madrid, España
g Servicio de Nefrología, IIS-Fundación Jiménez Díaz, Universidad Autónoma de Madrid, IRSIN, REDinREN, Madrid, España
h Servicio de Nefrología, Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín, Universidad de Las Palmas de Gran Canaria, Las Palmas de Gran Canaria, Las Palmas, España
i Servicio de Nefrología, REDinREN, Instituto de Investigación Carlos III, Hospital del Mar, Barcelona, España
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Tabla 1. Diagnóstico diferencial de la PQRAD
Tabla 2. Criterios diagnósticos ecográficos para PQRAD
Tabla 3. Criterios diagnósticos por resonancia magnética para PQRAD
Tabla 4. Indicadores para el diagnóstico genético de PQRAD
Tabla 5. Pruebas radiológicas en pacientes con PQRAD y dolor, fiebre o sangrado
Tabla 6. Tratamiento intervencionista de las complicaciones derivadas de la poliquistosis hepática
Tabla 7. Aneurismas intracraneales (AIC): manejo en la PQRAD
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Resumen

La poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD) es la causa más frecuente de nefropatía genética y representa entre el 6 y el 10% de los pacientes en terapia de reemplazo renal (TRR).

Muy pocos ensayos prospectivos, aleatorizados o estudios clínicos abordan el diagnóstico y el tratamiento de este trastorno relativamente frecuente. No hay guías clínicas disponibles hasta la fecha. Este es un documento de consenso revisada de la versión anterior del 2014, que presenta las recomendaciones del Grupo de Trabajo Español de Enfermedades Renales Hereditarias, acordadas tras la búsqueda bibliográfica y discusiones. Los niveles de evidencia en su mayoría son C y D según el Centro de Medicina Basada en Evidencia (Universidad de Oxford). Las recomendaciones se relacionan, entre otros temas, con el uso de diagnóstico por imágenes y genético, el manejo de la hipertensión, el dolor, las infecciones y el sangrado quístico, la afectación extrarrenal, incluida la enfermedad poliquística hepática y los aneurismas craneales, el manejo de la enfermedad renal crónica y el TRR, así como el seguimiento de niños con PQRAD. Se proporcionan recomendaciones sobre terapias específicas para la PQRAD, así como la recomendación para evaluar la rápida progresión.

Palabras clave:
PQRAD
Poliquistosis renal autosómica dominante
Recomendaciones
Manejo
Progresión
Consenso
Abstract

Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) is the most frequent cause of genetic renal disease and accounts for 6–10% of patients on kidney replacement therapy (KRT).

Very few prospective, randomized trials or clinical studies address the diagnosis and management of this relatively frequent disorder. No clinical guidelines are available to date. This is a revised consensus statement from the previous 2014 version, presenting the recommendations of the Spanish Working Group on Inherited Kidney Diseases, which were agreed to following a literature search and discussions. Levels of evidence mostly are C and D according to the Centre for Evidence-Based Medicine (University of Oxford). The recommendations relate to, among other topics, the use of imaging and genetic diagnosis, management of hypertension, pain, cyst infections and bleeding, extra-renal involvement including polycystic liver disease and cranial aneurysms, management of chronic kidney disease and KRT and management of children with ADPKD. Recommendations on specific ADPKD therapies are provided as well as the recommendation to assess rapid progression.

Keywords:
ADPKD
Autosomal dominant polycystic kidney disease
Recommendations
Management
Progression
Consensus
Texto completo
Introducción

La poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD) es la enfermedad renal hereditaria más frecuente. Su prevalencia estimada está muy discutida y oscila entre de 1 cada 500 personas y una de cada 20001-4.

Los pacientes con PQRAD constituyen entre un 6 y un 10%, aproximadamente, de la población en diálisis o trasplante renal, siendo, por lo tanto, una enfermedad con un gran impacto social5,6. Se caracteriza por la progresiva aparición de quistes renales que suelen conducir a la ERC terminal (ERCT), generalmente en la edad adulta. Así mismo se asocia a manifestaciones sistémicas, tales como hipertensión arterial (HTA), aneurismas intracraneales (AIC), poliquistosis hepática, anomalías valvulares y quistes en otros órganos. Durante las últimas 3 décadas se han producido grandes avances en el conocimiento de la enfermedad. A mitad de los años 90 se identificaron los genes causantes de la PQRAD: PKD1 y PKD7,8. Se han identificado otros genes causantes de nefropatía quística autosómica dominante que clínicamente difieren de la PQRAD (GANAB, DNAJB11)9,10. PKD1 y PKD2 codifican las poliquistinas 1 y 2, que se localizan en el cilio primario11. Las moléculas sobreexpresadas o deficitarias en las células poliquísticas se convirtieron en potenciales dianas terapéuticas, de manera que actualmente hay varios fármacos en estudio como tratamiento de la enfermedad. En 2014 se aprobó en Japón y en 2015 en Canadá y Europa la utilización de tolvaptán para el tratamiento de los pacientes mayores de 18 años con PQRAD en estadios 1-3 al inicio del tratamiento y signos de progresión rápida de la enfermedad. En junio del 2018 la Agencia Europea del Medicamento (EMA) amplió las indicaciones de tolvaptán a pacientes con PQRAD y estadios 1-4 al inicio del tratamiento y evidencia de rápida progresión (https://www.ema.europa.eu/en/documents/procedural-steps-after/jinarc-epar-procedural-steps-taken-scientific-information-after-authorisation_en.pdf) y el mismo año fue aprobado en Estados Unidos para adultos rápidos progresadores sin definir estadio de ERC al inicio del tratamiento12,13. Existen escasos ensayos controlados aleatorios prospectivos, así como pocos estudios clínicos que incorporen un diseño experimental para el diagnóstico y el manejo de la PQRAD. Dichos estudios son difíciles de realizar debido al número relativamente bajo de pacientes en cada centro, así como a la heterogeneidad de la presentación clínica de la enfermedad. Las recomendaciones de consenso de las presentes guías clínicas se basan en una búsqueda en la literatura y, en gran medida, en la experiencia y las opiniones de los autores. Se han utilizado la Cochrane Library, MEDLINE y la base de datos de Revisiones Sistemáticas (hasta el 1 de julio del 2019). Se hicieron búsquedas utilizando los términos de búsqueda «PQRAD» o «riñón poliquístico» en combinación con los términos «diagnóstico» o «imágenes» o «gen» o « HTA» o «ERC» o «enfermedad renal crónica» o «insuficiencia renal crónica» o «ERCT» o «enfermedad renal crónica terminal» o «diálisis» o «trasplante» o «infección» o «dolor» o «hígado» o «aneurisma o «cáncer» o «embarazo» o «niños» o «tolvaptán». En gran medida, seleccionamos las publicaciones de los últimos 10 años, pero no se excluyeron las publicaciones más antiguas relevantes. Se han tenido especialmente en cuenta las recientes KDIGO (Kidney Disease Improved Global Outcomes) en PQRAD14. También se revisaron las listas de referencias de los artículos identificados y seleccionaron aquellos que se juzgó pertinente. Los artículos de revisión se citan con el fin de ofrecer a los lectores más detalles de los que se exponen en estas guías clínicas. Los autores han pretendido que esta guía sea concisa y muy práctica y que uniformice, en la medida de lo posible, la asistencia a los pacientes con PQRAD.

Los autores son miembros del Grupo de Trabajo de Enfermedades Renales Hereditarias de la Sociedad Española de Nefrología. Firman las guías en orden alfabético, menos el último autor. Los autores llegaron a un consenso sobre las recomendaciones y consideraron que los beneficios superaban los riesgos potenciales. El documento ha sido sometido a revisión pública por parte de los miembros de la Sociedad Española de Nefrología. Los niveles de evidencia son mayoritariamente bajos: niveles C y D de acuerdo con el Centro para la Medicina Basada en la Evidencia (Universidad de Oxford) (http://www.cebm.net/?o=1025). En estas guías se abordan los siguientes aspectos de la enfermedad: diagnóstico, HTA, dolor, evaluación de la progresión de la enfermedad renal, enfermedad renal terminal, poliquistosis hepática, AIC, otras características extrarrenales, tratamiento específico de la enfermedad y PQRAD en los niños. La versión inicial de estas guías fue publicada en el año 2014 y actualizada en 201715.

Diagnóstico

Dado que la PQRAD es una enfermedad autosómica dominante, los hijos de padres afectados tienen un 50% de probabilidades de desarrollar la enfermedad. Debido a su alta penetrancia, el salto de una generación es muy poco probable. Actualmente, la ecografía se utiliza para detectar y diagnosticar la enfermedad en las personas con un familiar afectado. El diagnóstico de los casos esporádicos, que representan ∼10% de los pacientes, se basa en las características clínicas de la enfermedad, pero a veces es preciso un estudio genético, sobre todo en las fases iniciales de la enfermedad. La PQRAD debe distinguirse de otras causas de quistes renales tales como quistes simples, poliquistosis renal autosómica recesiva, nefropatía por mutaciones en HNF1B y otras enfermedades renales quísticas (tabla 1). En un adulto, la presencia de riñones quísticos aumentados de tamaño, disminución del filtrado glomerular estimado (FGe), HTA y quistes hepáticos es altamente indicativa de PQRAD. Sin embargo, con frecuencia, no todos estos rasgos clínicos están presentes y el diagnóstico se hace más complicado. En estos casos, el estudio genético resulta de gran utilidad.

Tabla 1.

Diagnóstico diferencial de la PQRAD

Enfermedad  Signos o síntomas diferenciadores  Pruebas diferenciadoras 
Enfermedad quística adquirida  • Historia clínica• ERC preexistente  • Tamaño renal suele ser pequeño, al contrario de la nefromegalia quística de la PQRAD; raramente puede existir cierta nefromegalia• Frecuentes quistes hemorrágicos 
Quistes simples  • Común en adultos. Su incidencia aumenta con la edad. Poco frecuente en menores de 40 añosAusencia de historia familiar y no cumple criterios de Pei• Raramente se complican  • Diagnóstico basado en ecografía: ausencia de ecos internos, pared bien definida, realce acústico, forma esférica u ovoide• Se utiliza la clasificación de Bosniak 
Esclerosis tuberosa  • Angiofibromas faciales, manchas hipomelánicas, fibromas ungueales, placas rugosas, tubers corticales, nódulos subependimarios, astrocitomas gigantes, linfangioleiomiomatosis pulmonar, rabdomiomas cardiacos, angiomiolipomas renales  • Análisis mutacional de genes TSC1 y TSC2• Más frecuente angiomiolipomas que quistes. Más frecuentes en TSC2 que en TSC1• Síndrome de genes contiguos TSC2/PKD1: PQRAD de inicio temprano y esclerosis tuberosa por deleción que abarca ambos genes 
Síndrome de von Hippel-Lindau  • Carcinoma renal, hemangioblastoma retinal o del sistema nervioso central, feocromocitomas, quistes pancreáticos y cistoadenomas epididimarios  • Análisis mutacional gen VHL 
Enfermadad por mutaciones en el gen HNF1B  • DM tipo 2, quistes renales, hipoplasia renal, agenesia renal, riñones hiperecoicos, alteraciones genitales, hipomagnesemia  • Análisis mutacional gen HNF1-B 
Nefropatía tubulointersticial autosómica dominante por mutaciones en los genes UMOD/MUC1  • Nefropatía tubulointersticial, gota frecuente o hiperuricemia, a veces quistes en la unión corticomedular  • RM muestra a veces quistes en la unión corticomedular• Análisis mutacional del gen UMOD y del gen MUC1 
Nefropatía tubulointersticial autosómica dominante por mutaciones en el gen REN  • ERC, hipotensión, quistes, hiperuricemia, hiperpotasemia  • Análisis mutacional del gen REN 
Síndrome orofaciodigital tipo 1  • Solo afecta a mujeres. Letal en varonesPatrón radiológico similar a la PQRAD, pero menor aumento de volumen renal en 70% de pacientes adultas  • Análisis mutacional del gen OFD1 
Espongiosis renal o ectasia renal precaliciliar o enfermedad de Cacchi-Ricci  • Ausencia de historia familiar o autosómica dominante• Imagen radiada por urografía• Frecuente litiasis• Dilatación de túbulos colectores a nivel de pirámides  • UIV 
Poliquistosis renal autosómica recesiva  • Diagnóstico neonatal-infancia habitualmenteSiempre fibrosis hepática más o menos sintomáticaEn adultos insuficiencia renal con riñones quísticos de tamaño normal o mínimamente aumentado  • Análisis mutacional gen PKHD1 
Síndrome HANAC  • Quistes, hematuria, ERC, rampas musculares, aneurismas intracraneales, cataratas, tortuosidades retinianas  • Análisis mutacional en el gen COL4A1 
Poliquistosis hepática autosómica dominante:• ADPLD-PRKCSH• ADPLD-SEC63• ADPLD-LRP5• ADPLD-GANAB• ADPLD-ALG8• ADPLD-SEC61B  PQRAD ERCT PQHAusente no moderada o leve a severaAusente no moderada o leve a severaAusente no moderada o leve a severaAusente no moderada o leve a severa  • Análisis mutacional de PRKCSH, SEC63, LRP5 ADPLD-GANAB, ALG8 y SEC61B 

RM: resonancia magnética; UIV: urografía intravenosa.

El diagnóstico precoz en adultos puede mejorar los factores de riesgo cardiovascular (CV) y permite valorar la indicación de un tratamiento específico modificador de la progresión.

Recomendaciones

  • 1.

    Se debe aconsejar a los pacientes diagnosticados de PQRAD que informen a sus familiares de primer grado sobre el diagnóstico y a los familiares se les debe ofrecer el despistaje de la PQRAD (D).

  • 2.

    Debe ofrecerse siempre asesoramiento genético (AG) (C).

Diagnóstico por imagen de la PQRAD

La ecografía es la técnica de imagen más utilizada para el diagnóstico y seguimiento de la PQRAD. Esta técnica está ampliamente disponible, es económica y no requiere radiación o contraste. La nueva generación de ecógrafos proporciona una resolución de hasta 2-3mm, aunque esto depende del hábito corporal del paciente y de la experiencia del ecografista. La ecografía también es útil para explorar la afectación extrarrenal abdominal de la PQRAD, tal como quistes hepáticos o pancreáticos, que apoyan el diagnóstico de la PQRAD. Sin embargo, no es un buen método de medida del volumen renal total (VRT), especialmente si el diámetro renal es mayor de 17cm.

Se han definido los criterios diagnósticos mediante ecografía para los familiares de pacientes con mutaciones en el gen PKD116 o de genotipo desconocido17 (tabla 2). La sensibilidad de la ecografía clásica para pacientes PKD1 es significativamente mayor que en los pacientes PKD2.

Tabla 2.

Criterios diagnósticos ecográficos para PQRAD

Criterios de Ravine (1994) para los pacientes con riesgo de mutación PKD1: 
• Por lo menos 2 quistes en los riñones o 1 quiste en cada riñón en pacientes menores de 30 años 
• Por lo menos 2 quistes en cada riñón en pacientes con edades entre 30-59 años 
• Al menos 4 quistes en cada riñón en pacientes de 60 años o mayores 
Criterios de Pei (2009) para los pacientes con PQRAD con un genotipo desconocido e historia familiar positiva (= criterios de Ravine modificados): 
• Tres o más quistes renales (unilaterales o bilaterales) en pacientes de 15 a 39 años 
• Dos o más quistes en cada riñón en pacientes de 40 a 59 años 

La presencia de menos de 2 quistes renales ofrece un valor predictivo negativo del 100% y puede considerarse suficiente para descartar la enfermedad en personas en riesgo de más de 40 años.

La tomografía computarizada (TC) es más sensible que la ecografía clásica y puede detectar quistes de tan sólo 1-2mm18, así como litiasis. Por otro lado, es mejor que la ecografía en la identificación de tumores renales. Sin embargo, la TC expone a los pacientes a radiación y es más cara, por lo que, aunque permite determinar el VRT, no se usa rutinariamente para su seguimiento.

La resonancia magnética (RM) es más sensible que la ecografía o la TC. Puede ser aún más útil para distinguir el carcinoma de células renales de quistes simples. Resulta ser la mejor técnica de imagen para definir el VRT, especialmente de forma repetida, al no exponer al paciente a radiación. Sin embargo, en muchos centros no es fácilmente accesible. Existen diferentes aproximaciones para determinar el VRT, pero actualmente se considera que la aproximación mediante la fórmula del elipsoide es la más costo-efectiva, aunque la planimetría y los estudios semiautomáticos van ganando terreno19-22. Recientemente se han sugerido criterios de diagnóstico de la PQRAD mediante RM23 (tabla 3).

Tabla 3.

Criterios diagnósticos por resonancia magnética para PQRAD

Sujetos entre 16 y 40 años con riesgo de presentar PQRAD: 
• >10 quistes entre los dos riñones: PQRAD 
• <10 quistes entre los 2 riñones: no PQRAD 
Sujetos entre 16 y 40 años con riesgo de presentar PQRAD y que deseen ser donantes renales 
• <5 quistes entre los dos riñones: aceptable como donante 
Recomendaciones

  • 1.

    La ecografía es la herramienta diagnóstica de cribado recomendada para los familiares de un caso índice. Se deben utilizar los criterios definidos en la tabla 2 (C).

  • 2.

    La TC o la RM se deben utilizar en casos dudosos o en aquellos con sospecha de otra patología renal asociada tal como litiasis o tumores (D) o para definir qué pacientes son progresadores rápidos mediante determinación del VRT.

  • 3.

    La utilización de TC o RM dependerá de la disponibilidad de la técnica. Serían de elección:

  • a.

    La TC cuando debe evaluarse litiasis (D).

  • b.

    La RM si se prevé un seguimiento periódico del VRT como en el contexto de ensayos clínicos (D).

  • 4.

    Ante un resultado no concluyente de las pruebas de imagen se recomienda realizar un estudio genético (D).

Diagnóstico genético de la PQRAD

En la actualidad, el diagnóstico genético de la PQRAD es asequible, pero sigue teniendo un coste no despreciable, por lo que se indica en ciertas circunstancias.

Las indicaciones para el estudio genético de PQRAD son:

  • 1.

    Sujetos jóvenes que requieren confirmar/descartar el diagnóstico de PQRAD, tales como familiares de pacientes con PQRAD candidatos a donante vivo con una ecografía no concluyente.

  • 2.

    Pacientes sin antecedentes familiares de PQRAD, debido al solapamiento fenotípico con otras enfermedades renales quísticas (tabla 1).

  • 3.

    Pacientes con diagnóstico por la imagen equívoco o atípico (p. ej., poliquistosis renal marcadamente asimétrica, insuficiencia renal sin significativa nefromegalia); gravedad de la enfermedad muy discordante entre miembros de una misma familia; PQRAD muy leve o de inicio muy temprano o muy grave o con características sindrómicas.

  • 4.

    Pacientes que desean AG, especialmente las parejas que desean un diagnóstico genético preimplantacional (DGP).

  • 5.

    Pacientes con HTA o síntomas urológicos de la enfermedad antes de los 35 años, en los que la presencia de una mutación en PKD1 permitiría aplicar el PROPKD score de riesgo de rápida progresión y, por lo tanto, indicar un tratamiento específico.

Recientemente, se han descrito 2 nuevos genes que infrecuentemente causan formas atípicas de poliquistosis renal: GANAB y DNAJB119,10. La enfermedad a la que dan lugar mutaciones en estos genes difiere de la PQRAD clásica y se ha cuestionado si se deben denominar PQRAD24. Se han descrito mutaciones en el gen GANAB en muy pocas familias y representan aproximadamente el 0,3% del total de casos de poliquistosis renal. Causan un fenotipo renal bastante leve, sin insuficiencia renal, y un fenotipo de poliquistosis hepática de gravedad variable que va desde la ausencia de quistes hepáticos hasta poliquistosis hepática grave. El gen DNAJB11 se ha descrito únicamente en 5 familias como causante de una combinación de poliquistosis renal y enfermedad renal tubulointersticial autosómica dominante (ADTKD) con riñones quísticos de tamaño normal y fibrosis intersticial progresiva con insuficiencia renal de inicio tardío10.

El diagnóstico genético rutinario para identificar el gen causante de la enfermedad (PKD1 78% de los casos;PKD2 15%; GANAB 0,3%;DNAJB110,1%) es actualmente cuestionable dado que existe una considerable variabilidad clínica asociada a cada gen y al tipo de mutación y, en general, el resultado no suele modificar la aproximación terapéutica de forma significativa. No obstante, cabe destacar que se ha descrito una importante correlación genotipo-fenotipo y posible influencia en la decisión de inicio de tratamiento25: las variantes patogénicas PKD1 truncantes (aquellas que generan una proteína con un tamaño inferior al de la proteína normal o hay ausencia de proteína) tienen peor pronóstico que las variantes patogénicas PKD1 no truncantes (aquellas que generan una proteína con un cambio de aminoácido o una inserción/deleción de un número de aminoácidos inferior a 5) y esta información forma parte de algunos scores de riesgo de rápida progresión que permiten indicar un tratamiento específico (véase el apartado Progresión)26.

Recomendaciones

  • 1.

    El diagnóstico genético de rutina de la PQRAD no está recomendado si el diagnóstico clínico y por imagen es claro (sin grado de recomendación).

  • 2.

    Las situaciones específicas en las que el diagnóstico genético de PQRAD está indicado son: donante vivo potencial de una familia con PQRAD, pacientes sin antecedentes familiares de PQRAD jóvenes o con diagnóstico clínico incierto, inicio muy temprano de la enfermedad, DGP y síntomas urológicos o HTA antes de los 35 años para definición del riesgo de rápida progresión e indicación de tratamiento específico (tabla 4) (D).

    Tabla 4.

    Indicadores para el diagnóstico genético de PQRAD

    a) Características individuales 
    Donante vivo potencial: hay que valorar cada caso de forma individualizada teniendo en cuenta la edad, la severidad de la enfermedad en la familia y las pruebas de imagen 
    Pacientes sin antecedentes familiares de PQRAD. Especialmente indicado: 
    - Cuando los hallazgos radiológicos son atípicos (p. ej., asimetría renal muy marcada, múltiples quistes pequeños, insuficiencia renal en presencia de riñones quísticos de tamaño normal) 
    - En pacientes con una afectación muy leve. 
    - En pacientes con manifestaciones extrarrenales atípicas de PQRAD. 
    - Cuando se requiere una relativa información pronóstica, ya que las mutaciones PKD1 truncantes se asocian a un peor pronóstico que las PKD1 no truncantes y las mutaciones PKD2 se asocian a un mejor pronóstico que las PKD1. 
    Pacientes con un inicio muy precoz de la enfermedad 
    - En familias con presentación típica de PQRAD, pero con un familiar con presentación muy precoz, el estudio genético puede identificar un alelo hipomórfico además del alelo con la mutación patogénica o un alelo hipomórfico en ambas copias de PKD1 
    - En pacientes sin antecedentes familiares de PQRAD y en los que no se han identificado mutaciones en el gen PKHD1 (causante de la poliquistosis renal autosómica recesiva) o con características radiológicas de PQRAD 
    Pacientes con o sin antecedentes familiares que desean un futuro diagnóstico genético preimplantacional o prenatal 
    b) Características familiares 
    Familias con múltiples familiares con quistes renales con patrón radiológico atípico de PQRAD, candidatos a un diagnóstico diferencial de otras enfermedades renales quísticas 

Actualmente, la metodología más utilizada para el diagnóstico genético de la PQRAD es la secuenciación de los genes causantes mediante secuenciación masiva (también denominada next-generation sequencing) o secuenciación clásica de Sanger.

La secuenciación masiva permite la secuenciación simultánea de PKD1, PKD2, GANAB y DNAJB11, junto con un amplio número de otros genes también asociados a enfermedades renales quísticas, reduciendo el tiempo y el coste del análisis mutacional y facilitando información adicional en pacientes con fenotipos atípicos27-30. Se conocen actualmente más de 100 genes asociados a quistes renales. Los pacientes con una presentación más temprana y grave de la enfermedad que sus familiares, además de la mutación familiar, pueden tener también alterada la otra copia del gen PKD1 con un alelo hipomórfico (variante de secuencia que genera una proteína parcialmente funcionante)31,32 o con una mutación en otro gen causante de PQRAD como HNF1B o PKHD133,34.

La secuenciación clásica de Sanger implica el análisis secuencial (no simultáneo) de los 46 exones y regiones intrónicas flanqueantes de PKD1 y los 15 de PKD2. Generalmente, se inicia el análisis de PKD1, dado que es el más frecuentemente mutado en la PQRAD35. No obstante, si algún familiar ha llegado a ERCT después de los 70 años se inicia el análisis con la secuenciación de PKD2.

Si la secuenciación no permite identificar ninguna variante claramente patogénica (truncante) o una variante de cambio de aminoácido ampliamente descrita en la literatura como patogénica, debe realizarse también la técnica MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification), que detecta grandes deleciones y duplicaciones en aproximadamente un 4% de los casos36.

La principal limitación del análisis mutacional es que la sensibilidad de la técnica es siempre inferior al 100%, por lo que no identificar una mutación no permite ni descartar ni confirmar la sospecha diagnóstica. No obstante, los estudios en grandes cohortes han reportado una elevada sensibilidad de entre el 88 y el 94%26.

Las dificultades del análisis mutacional de los genes causantes de PQRAD residen principalmente en: 1) la elevada heterogeneidad alélica de estos genes, de manera que una misma variante patogénica no se encuentra en más del 2% de familias; 2) la complejidad de PKD1, debido a la existencia de 6 seudogenes con una secuencia del 98% idéntica en los exones 1-33 de este gen; 3) la dificultad de clasificar las variantes no truncantes en patogénicas, probablemente patogénicas, de significado clínico incierto (VUS), probablemente benignas, benignas o hipomórficas, y 4) la existencia de mosaicismo. Por todo ello, es importante que el diagnóstico genético sea realizado por laboratorios con la experiencia apropiada.

El diagnóstico genético basado en el análisis de ligamiento en familias ha quedado en la actualidad obsoleto, debido a que requiere la participación de al menos 3 miembros de la familia diagnosticados de PQRAD con certeza absoluta. Únicamente sería recomendable el análisis de ligamiento en los casos familiares con clínica de PQRAD 100% certera, en los que la secuenciación de los genes causantes de PQRAD no ha identificado ninguna variante patogénica. No puede utilizarse en los pacientes que no tienen antecedentes familiares ni en casos con clínica dudosa de PQRAD. Además, no es aplicable, o puede conducir a falsos resultados, si existen mutaciones de novo, alelos hipomórficos31,32, recombinaciones o mosaicismo37,38.

Recomendaciones

  • 1.

    El análisis mutacional de PKD1, PKD2, GANAB y DNAJB11 es actualmente el método de diagnóstico genético de elección en la PQRAD (D).

  • 2.

    Es muy recomendable la secuenciación masiva de PKD1, PKD2, GANAB y DNAJB11 junto con un amplio panel de otros genes también asociados a enfermedades renales quísticas en los pacientes que presentan fenotipos atípicos (D).

Asesoramiento genético en la PQRAD

El consejo o AG, según la Ley de Investigación Biomédica (LIB 14/2007)39, es «el procedimiento destinado a informar a una persona sobre las posibles consecuencias para él o su descendencia de los resultados de un análisis o cribado genéticos y sus ventajas y riesgos, y, en su caso, para asesorarla en relación con las posibles alternativas derivadas del análisis». Idealmente debería proveer el AE un equipo multidisciplinar en el que interactúen todos los agentes y especialistas implicados (incluidos genetistas clínicos, moleculares, bioinformáticos y asesores genéticos).

Uno de los objetivos del AE es la acción preventiva en el paciente o la familia en cuanto a la toma de decisiones reproductivas. Durante el proceso del AE se debe informar al paciente de las opciones de las que dispone, pero en ningún caso debe aconsejarse la decisión a tomar.

Las posibilidades, en cuanto a las decisiones reproductivas, para el paciente con PQRAD en nuestro país son las siguientes: 1) asumir el 50% de probabilidades de tener un hijo afectado; 2) selección de embriones mediante test genético preimplantacional (TGP); 3) diagnóstico prenatal; 4) donación de gametos; 5) adopción, y 6) renunciar a tener descendencia. Bajo ningún concepto se puede dirigir la decisión ni juzgar al paciente por la decisión tomada.

El TPG es una técnica de reproducción asistida que incluye un diagnóstico genético de los embriones y la selección de los embriones libres de la enfermedad para su transferencia al útero materno. El TGP para la PQRAD está aprobado por la Comisión Nacional de Reproducción Asistida. Una de las ventajas del TGP con respecto al diagnóstico prenatal es que evita tener que recurrir a la interrupción del embarazo. No obstante, presenta inconvenientes como la necesidad de la identificación de la variante de secuencia causal (no factible en un 10% de casos), un proceso de fecundación in vitro (tratamiento hormonal desaconsejado en mujeres con poliquistosis hepática importante), la tasa de embarazo es aproximadamente del 40%, tiene un elevado coste económico, puede ser cuestionable éticamente (especialmente en casos leves) y se asocia a un importante impacto físico y psicológico sobre todo para la mujer.

Recomendaciones

Todo paciente con PQRAD debe tener acceso a AG (A).

Debe informarse al paciente en edad reproductiva de las opciones existentes para no transmitir la enfermedad (A).

No debe dirigirse la decisión, sino que el profesional debe informar para que la pareja tome una decisión autónoma con conocimiento exhaustivo de las posibilidades (A).

El TGP está disponible para los pacientes con PQRAD en España. Al ofrecer la opción de TGP a los pacientes, se deben explicar sus ventajas, inconvenientes y tasa media de embarazo (A).

Es aconsejable el soporte psicológico para el paciente con PQRAD en momentos críticos de su vida como son: el proceso de diagnóstico, la toma de decisiones reproductivas, el manejo del dolor y la necesidad de TRS (B).

Manejo de la hipertensión arterial y el riesgo cardiovascularIntroducción

La HTA es una manifestación muy frecuente en los pacientes con PQRAD. El 60% de los pacientes la desarrollan antes de presentar alteraciones en la función renal40. Las técnicas de medida de presión arterial (PA) ambulatoria como la automedida de la PA (AMPA) o la monitorización ambulatoria de la PA (MAPA) facilitan el diagnóstico precoz de HTA y de HTA enmascarada, que tiene una prevalencia mayor que en población general hipertensa41. La aparición de HTA es más precoz en los pacientes con mutaciones en PKD1 que en PKD2 y en pacientes poliquísticos con padres hipertensos, afectados o no por la enfermedad42. La HTA se asocia con una progresión más rápida a la ERCT y contribuye a aumentar la morbimortalidad CV.

Patogenia

Se han implicado varios mecanismos en la patogénesis de la HTA en la PQRAD, pero el principal parece ser la activación del sistema renina-angiotensina (SRA) secundaria a la isquemia intrarrenal producida por la compresión de la vasculatura intrarrenal por los quistes en expansión43. Aunque la evidencia sobre una activación sistémica del sistema renina-angiotensina aldosterona (SRAA) es contradictoria, la hiperactivación del SRAA intrarrenal podría promover la HTA por sí misma44. La disfunción endotelial desde estadios precoces de la enfermedad podría contribuir también a la génesis de HTA. La disfunción del complejo poliquistina 1-poliquistina 2 de los cilios primarios de las células endoteliales empeora la respuesta a las tensiones de cizallamiento, reduciéndose la liberación de óxido nítrico, lo que contribuye a la HTA45. Otros mecanismos implicados en la aparición de HTA en poliquistosis son las elevadas concentraciones de eritropoyetina, alteraciones en el manejo tubular del sodio, incremento del tono del sistema nervioso simpático e incremento de los niveles de vasopresina42,46.

Tratamiento

Los cambios en el estilo de vida son un pilar fundamental en el tratamiento de la HTA esencial. A pesar de que en los pacientes hipertensos con PQRAD la eficacia de estas recomendaciones no se ha estudiado explícitamente, se aconseja mantener un peso adecuado, realizar ejercicio físico aeróbico de forma regular, abandonar el hábito tabáquico y limitar el consumo de sal a 5-6g/día.

Dado que el principal mecanismo etiológico en la génesis de la HTA parece ser la activación del SRAA, los inhibidores de la ECA (IECA) y los antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II) deben ser los fármacos antihipertensivos de primera línea. El uso combinado de IECA y ARA-II fue probado en el estudio HALT47,48 y no mostró beneficios adicionales sobre el uso de uno de ellos ni en progresión de la PQRAD ni en perfil CV, por lo que su uso conjunto no está recomendado. Los bloqueadores de los canales de calcio (por su teórico efecto deletéreo en el agravamiento de la enfermedad) y los diuréticos (porque activan el SRAA) deberían reservarse para los casos de HTA resistente y para aquellos pacientes con insuficiencia renal y sobrecarga hídrica, con lo que los betabloqueantes serían probablemente los fármacos antihipertensivos de segunda línea. A pesar de estas consideraciones teóricas sobre los diuréticos, en los ensayos PKD-HALT la segunda línea de tratamiento tras el bloqueo del SRAA fue un diurético, en consonancia también con las recientes guías europeas sobre HTA en la ERC49 y la tercera, metoprolol.

Objetivo de presión arterial

La mayor evidencia disponible en cuanto al objetivo de PA a conseguir en los pacientes con PQRAD proviene de los resultados de los estudios HALT-PKD47,48. En general, e igual que en el resto de población con enfermedad renal, se aconseja un objetivo de PA clínica < 140/90mmHg (idealmente y en caso de buena tolerancia al tratamiento, buscando un objetivo alrededor de 130/80mmHg)49. Sin embargo, en pacientes jóvenes (< 50 años) con función renal normal, el control muy estricto de la PA con un objetivo de PA ambulatoria alrededor de 95-110/60-75mmHg demostró en el estudio HALT A ventajas frente al control estándar de la PA (< 130/80mmHg) en cuanto a progresión de la enfermedad y mejoría del perfil CV. Por lo tanto, en este grupo de pacientes parece razonable buscar este objetivo más estricto de PA teniendo en cuenta la tolerancia individual.

Riesgo cardiovascular global

Parte del mayor riesgo CV que presentan los pacientes con PQRAD va ligado a la presencia de HTA como factor de riesgo, pero también a la aparición y progresión precoz de daño orgánico subclínico. Incluso los pacientes poliquísticos normotensos presentan mayor daño orgánico subclínico que los controles sanos normotensos50. La detección precoz y el correcto tratamiento de la HTA y otros factores de riesgo CV debe permitir actuar sobre la progresión de la enfermedad CV hacia el daño orgánico subclínico y la aparición de eventos CV.

Para la evaluación y el tratamiento del resto de factores de riesgo CV no existen evidencias específicas en la PQRAD, por lo que serán aplicables las de la población renal en general (http://kdigo.org/home/guidelines) y las de la población hipertensa en general.

Recomendaciones

  • 1.

    Se deben implementar cambios en el estilo de vida: mantener un peso adecuado, realizar ejercicio aeróbico de forma regular y limitar el consumo de sal a un máximo de 5-6g/día (C).

  • 2.

    Se recomienda realizar AMPA o MAPA para conseguir un diagnóstico precoz de HTA (D).

  • 3.

    Un objetivo de PA ambulatoria muy estricto (PA < 110/75mmHg) en pacientes jóvenes (< 50 años) con función renal normal sería planteable. En el resto de los pacientes, el objetivo de PA debería ser similar al de los otros pacientes con ERC (B).

  • 4.

    El tratamiento farmacológico antihipertensivo debería incluir un inhibidor del SRAA como primera opción, en base a sus teóricas ventajas (C).

  • 5.

    Se deberá evaluar el riesgo CV y tratar todos aquellos factores de riesgo CV modificables según las guías de ERC (sin grado de recomendación).

Embarazo en la PQRAD

Las mujeres con PQRAD que presentan insuficiencia renal o HTA podrían tener un mayor riesgo de desarrollar preeclampsia y pérdida fetal durante el embarazo por su ERC, pero no se ha estudiado específicamente si presentar PQRAD representa un riesgo añadido51. El embarazo no está contraindicado en mujeres normotensas con función renal normal. Se debe tener especial atención en aquellas mujeres que reciben tratamiento con estrógenos o progesterona, porque podría agravarse la poliquistosis hepática14.

También debería monitorizarse el riesgo de infecciones de orina por presentar mayor predisposición durante el embarazo.

Recomendaciones

  • 1.

    El embarazo no se recomienda en mujeres con PQRAD y ERC estadios 3-5, excluyendo a las pacientes trasplantadas (D).

  • 2.

    Las gestantes hipertensas con PQRAD deberían ser controladas como embarazo de alto riesgo (C).

  • 3.

    Las mujeres con PQRAD embarazadas, normotensas y con función renal normal no precisan un seguimiento especial, aunque debe prestarse especial atención al control de la PA (sin grado de evidencia).

  • 4.

    Se recomienda suspender IECA/ARA-II preconcepcional debido a los riesgos de teratogenicidad (C). Así mismo se recomienda suspender tolvaptán durante el embarazo (B) y usar contracepción durante su uso (B).

  • 5.

    Se desaconseja el proceso de fecundación in vitro, debido al tratamiento hormonal inherente al mismo, en mujeres con poliquistosis hepática importante. (sin grado de evidencia).

Carcinoma renal

El carcinoma renal no aparece con mayor frecuencia que en otras poblaciones con ERC, pero puede ser más difícil de diagnosticar52,53.

Recomendaciones

  • 1.

    Ante una hematuria macroscópica que dure más de una semana o si el episodio inicial se produce después de los 50 años, se debe realizar una prueba de imagen para descartar un carcinoma renal (D).

  • 2.

    Una masa sólida en la ecografía, calcificaciones moteadas en la TC, la intensificación del contraste, la presencia de un trombo tumoral o adenopatías regionales en la TC o la RM deben hacer sospechar un carcinoma renal (C).

Dolor agudo o crónico, infección quística y sangrado

Las principales causas de dolor agudo son pielonefritis, infección quística, hemorragia quística y urolitiasis54,55. Pueden ser sintomáticos tanto los quistes renales como los hepáticos. La hemorragia o rotura de quistes suele presentarse como dolor agudo que puede estar acompañado de hematuria macroscópica y/o anemización. La infección quística se presenta con fiebre y dolor lumbar o abdominal. Las pruebas de imagen pueden ayudar al diagnóstico diferencial de las causas de dolor lumbar o abdominal y a localizar el quiste infectado. Las indicaciones y las limitaciones de las diferentes técnicas de imagen en pacientes con PQRAD con dolor, fiebre o sangrado se resumen en la tabla 556-58. El cultivo de orina y el hemocultivo pueden ser negativos cuando hay infección quística, lo cual puede dificultar el diagnóstico de confirmación que, estrictamente hablando, requeriría identificación del quiste, punción y cultivo del contenido positivo. Ante esta dificultad se ha propuesto una definición operativa de infección probable de quiste (recomendación 2B) a la que algunos autores añaden la ausencia de evidencia de sangrado intraquístico reciente en la TC sin contraste56,58-61. Sin embargo, es posible la coexistencia de infección y hemorragia. Un reciente consenso Delphi internacional avaló esta aproximación, sugiriendo que se puede sustituir el aumento de proteína C reactiva (PCR) por una leucocitosis mayor de 11.000/μl e incluyendo una lista de 18 ítems que permiten aumentar la sospecha diagnóstica si las pruebas de rutina no objetivan otra causa para los síntomas y signos. El diagnóstico se confirmaría tras la localización por imagen del quiste infectado62.

Tabla 5.

Pruebas radiológicas en pacientes con PQRAD y dolor, fiebre o sangrado

Prueba  Ventajas  Ventajas adicionales  Desventajas  Indicación 
Radiografía simple de abdomen  Económica, accesible    Radiación, no evalúa los quistes  Evaluación inicial de dolor abdominal 
Ecografía abdominal/renal  Puede identificar obstrucción de la vía urinaria, litiasis y quiste complicado  Diagnóstico de PQRAD, informa de tamaño renal  No diferencia entre infección o hemorragia quística  Evaluación inicial de dolor abdominal/fiebre 
TC  Sensible para distinguir litiasis, pueden observarse imágenes sugestivas de hemorragia intraquística reciente, y, a veces, indicativas de infección (gas, nivel intraquístico, aumento de densidad de la grasa cercana)  Estimación del volumen renal; estimación de la fibrosis intersticial,Litiasisa  Radiación, suele identificar múltiples imágenes de quistes complicados, no diferencia bien entre infección o hemorragia quística antigua, con frecuencia no se puede usar contraste por insuficiencia renal, contraste puede iluminar el parénquima normal periquiste  Evaluación inicial de dolor abdominal/fiebre 
RM  Secuencias T1 y T2 similares a la TC. RM DWI muestra cambios en quistes infectados    Menor disponibilidad, no diferencia entre infección o hemorragia en T1/T2, con frecuencia no se puede usar contraste por insuficiencia renal, contraste puede iluminar el parénquima normal periquiste  Evaluación de fiebre si TC no resolutiva 
18F-FDG PET/TC  Prueba de elección para localizar de forma precisa un quiste renal o hepático infectado, puede localizar otros focos de infección    Radiación, caro, poco disponible, no criterios definidos para diagnóstico y seguimiento de quistes infectados, detecta también tumores y hematomas, posible interferencia de la insuficiencia renal en la eliminación del marcador  Toma de decisiones en pacientes con mala evolución cuando ha fracasado imagen tradicional, especialmente si fiebre persistente 
Gammagrafía con leucocitos marcados con galio o indio radiactivos  Localiza la inflamación    Poco disponible, preparación tarda 48 h, requiere manipulación externa de leucocitos, poca precisión, solo es positivo en 50% de los casos  Considerar si no disponibilidad de PET/TC cuando ha fracasado imagen tradicional 
Arteriografía  Diagnóstico y posible tratamiento de hemorragia quística activa grave    Radiación, invasivo, posible nefrotoxicidad por contraste  Hemorragia grave 

DWI: diffusion-weighted imaging; RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada; 18F-FDG-PET/TC: tomografía de emisión de positrones con fluorodeoxiglucosa marcada con flúor-18.

a

La TC de energía dual permite distinguir la litiasis de ácido úrico de las cálcicas.

El tratamiento de la hemorragia quística es, en general, sintomático. Se ha comunicado mejoría con ácido tranexámico, un agente antifibrinolítico, pero no hay estudios controlados63.

El tratamiento empírico de la infección quística debe cubrir los gérmenes causales más frecuentes, las bacterias gramnegativas entéricas, con antibióticos que tengan buena penetración en quistes como las quinolonas64. La penetración quística del meropenem es baja, con niveles intraquísticos 10 veces menores que en plasma65. Se ha descrito un aumento de niveles de CA19.9 circulante en pacientes con infección de quistes hepáticos66, pero también en los pacientes con PQRAD en general (valores medios 3 veces más altos que en controles y más elevados en pacientes con mayor volumen hepático y mayores valores de gamma glutamil transpeptidasa [GGT])67. El 20-36% de los pacientes con PQRAD tienen urolitiasis, que también puede causar dolor agudo. Los cálculos de ácido úrico son más frecuentes que los de oxalato de calcio68. Los factores predisponentes incluyen hipocitraturia, hiperoxaluria, hipercalciuria, hipomagnesuria, posibles defectos de acidificación distal y, sobre todo, la estasis urinaria consecuencia de la compresión del sistema colector por los quistes. El citrato potásico es el tratamiento de elección para la nefrolitiasis úrica, la de oxalato cálcico por hipocitraturia y los defectos distales de acidificación. Las guías KHA-CARI recomiendan usar la TC sin contraste para confirmar el diagnóstico de nefrolitiasis (1B) y, si se identifica, realizar un estudio metabólico (1C), así como corregir los defectos corregibles (2D)69. La TC de energía dual diferencia cálculos de ácido úrico de los que contiene calcio14.

Varias guías clínicas y documentos recientes han abordado el tratamiento del dolor crónico14,70. Las principales causas del mismo son el aumento del tamaño de los riñones o del hígado. En la literatura se han reportado diversos procedimientos invasivos para el control del dolor si falla el tratamiento médico, en general en reportes de casos o pequeñas series de casos (revisado en Chapman et al.14). Entre estos se incluyen bloqueo del plexo celiaco, ablación por radiofrecuencia, estimulación de la médula espinal y diversas formas de denervación (simpatosplancnicectomía toracoscópica, denervación renal laparoscópica y denervación transluminal con catéter) e incluso nefrectomía, especialmente si el paciente ya está en tratamiento sustitutivo de la función renal. Las guías KHA-CARI recomiendan evaluar el dolor crónico y que el paciente participe en el manejo del dolor, enfatizando inicialmente el tratamiento no farmacológico (ambas 1D) y sugieren la decorticación quirúrgica de quistes si el dolor es grave y mantenido (2C)70. Un protocolo de denervación, recientemente descrito, mejoró el dolor crónico en un 81% de 44 pacientes. Como maniobra diagnóstica se realiza un bloqueo temporal del plexo celiaco. Si el dolor recurre tras una mejoría inicial, se realiza ablación del plexo celiaco con radiofrecuencia. Si el dolor no mejora, se realiza denervación renal con catéter71. En un estudio preliminar la denervación renal con catéter disminuyó el dolor crónico en un grupo mixto de pacientes (n = 11) que incluyó a pacientes con PQRAD72. Un concepto reciente es la prevención del dolor. El ensayo aleatorizado controlado en fase 3 estudio TEMPO 3:4 observó una disminución del 36% de la incidencia de episodios de dolor (objetivo secundario) en pacientes tratados con tolvaptán, que se atribuyó a una menor incidencia de infecciones urinarias, litiasis y hematuria12. No obstante, la prevención del dolor no es en estos momentos, por sí misma, una indicación de tolvaptán. El tolvaptán se discute ampliamente en la sección de tratamiento específico de la PQRAD.

Recomendaciones

  • 1.

    Sangrado:

  • a.

    Se sugiere tratamiento sintomático de la hemorragia quística mediante reposo en cama, analgésicos y en caso de hematuria, hidratación suficiente para aumentar la diuresis hasta 2-3 l por día (D).

  • b.

    Se sugiere aconsejar el autotratamiento domiciliario de la hematuria macroscópica, siguiendo instrucciones preestablecidas en pacientes con episodios previos de similares características al actual, salvo que el sangrado sea grave, persistente, en cuyo caso el paciente debe acudir a Urgencias (sin grado de evidencia).

  • c.

    Se sugiere considerar las siguientes opciones terapéuticas, dependiendo de la magnitud y persistencia de la hemorragia: líquidos intravenosos, transfusión de hematíes en caso de anemización, desmopresina si el FGe es < 15ml/min/1,73 m2, sondaje vesical si hematuria con coágulos para evitar la obstrucción de la uretra y, en caso de hemorragia activa grave, la embolización percutánea de la arteria sangrante o la nefrectomía (D).

  • d.

    Debe realizarse una evaluación de riesgo-beneficio a la hora de instaurar anticoagulantes o antiagregantes en pacientes con historia de hematuria macroscópica (D).

  • 2.

    Infección quística:

  • a.

    Se recomienda hospitalizar al paciente con infección sintomática de quiste renal o hepático (D).

  • b.

    El diagnóstico de una probable infección quística puede basarse en los siguientes criterios: a) fiebre> 38°C; b) dolor localizado en el flanco, y c) PCR>5mg/dl (D).

  • c.

    La elevación de fosfatasa alcalina y CA19.9 respecto a valores basales sugieren infección de quiste hepático (C).

  • d.

    Es recomendable realizar cultivos de orina y sangre ante la sospecha de infección urinaria o quística (D).

  • e.

    En caso de sospecha de infección quística, se recomienda antibioterapia empírica con fármacos liposolubles con una buena penetración en quistes y actividad frente a bacterias gramnegativas entéricas, como las quinolonas. Se sugiere ajustar el tratamiento antibiótico de acuerdo con la evolución y las pruebas de sensibilidad (D).

  • f.

    Se recomienda una duración del tratamiento antibiótico de 4-6 semanas (D).

  • g.

    Se sugiere añadir un segundo antibiótico (cefalosporinas o carbapenémicos) y realizar pruebas de imagen para revaluar la presencia de posibles complicaciones si no se observa mejoría dentro de las primeras 72h (D).

  • h.

    Se recomienda realizar pruebas de imagen para localizar el quiste infectado en caso de mala evolución con vistas a realizar procedimientos invasivos. Se sugiere que la PET/TAC es la prueba de elección cuando no se ha localizado el quiste infectado mediante otras técnicas (D).

  • i.

    Se sugiere considerar procedimientos invasivos cuando se ha identificado mediante pruebas de imagen el quiste infectado y no hay respuesta a los antibióticos. Los procedimientos invasivos pueden incluir el drenaje percutáneo o quirúrgico si el diámetro del quiste es> 3-5cm y la nefrectomía en el caso de quiste enfisematoso, infecciones recurrentes, pacientes candidatos a trasplante con infección quística refractaria reciente o cálculo coraliforme que causa infecciones recurrentes del tracto urinario en presencia de mala o nula función renal (C).

  • j.

    Deben descartarse complicaciones como obstrucción de la vía urinaria, absceso perirrenal o urolitiasis si la fiebre recurre después de suspender los antibióticos. Si no se identifican estas complicaciones, se sugiere un tratamiento antibiótico prolongado, incluso de varios meses, a fin de erradicar la infección (D).

  • 3.

    Litiasis:

  • a.

    Se recomienda usar el TC sin contraste para confirmar el diagnóstico de nefrolitiasis (B).

  • b.

    En caso de nefrolitiasis, se recomienda realizar un estudio metabólico (C). Se sugiere considerar el citrato potásico oral en los pacientes con urolitiasis e hipocitraturia (C).

  • c.

    Se sugiere considerar la alcalinización de la orina en la urolitiasis úrica (C).

  • d.

    La indicación de nefrolitotomía percutánea y de litotricia extracorpórea por ondas de choque debe ser individualizada (D).

  • 4.

    Dolor crónico:

  • a.

    Se sugiere evaluar la presencia de dolor crónico e identificar y tratar, si es posible, la causa (D).

  • b.

    Se sugiere tratamiento sintomático del dolor mecánico osteomuscular o secundario a aumento del tamaño renal (D).

  • c.

    Se sugiere reservar los analgésicos opiáceos para los episodios de dolor agudo (D).

  • d.

    Se sugiere considerar procedimientos invasivos, como bloqueo del plexo celiaco u otros, si el dolor secundario al aumento del tamaño renal o hepático es incontrolable con tratamiento médico (D).

Tratamiento renal sustitutivo

El curso de la PQRAD es altamente variable y no todos los pacientes progresan a ERCT. La supervivencia renal está afectada por factores no modificables como la edad, género, el gen afectado y el tipo de mutación, y por factores modificables como la HTA, proteinuria y otros5,73.

La edad media de comienzo de terapia renal sustitutiva (TRS) de los pacientes con PQRAD es menor que la de los pacientes no afectos de PQRAD y la supervivencia es mayor.

Las complicaciones renales pueden persistir incluso después de alcanzar la ERC avanzada o terminal pero raramente dan lugar a problemas graves. En casos de hematuria franca no controlable, infección de un quiste o un gran volumen renal se consideraría la nefrectomía.

La enfermedad CV es la principal causa de muerte73.

Entre las diferentes modalidades de diálisis, se ha sugerido que la diálisis peritoneal es una opción razonable, oferta un mejor pronóstico y calidad de vida a los pacientes con PQRAD que a aquellos que no son portadores de esta enfermedad como causa de ERC74,75. Esta modalidad no debe denegarse ante la sola existencia de nefromegalia quística76. Sin embargo, en pacientes con riñones o hígado muy grandes la carencia de espacio puede restringir el área disponible para el intercambio peritoneal y aumentar las posibilidades de hidrotórax y de hernias abdominales. En estos casos debe considerarse la hemodiálisis como mejor opción. Lo mismo podría decirse para aquellos pacientes con diverticulitis recurrente.

El trasplante renal en la PQRAD es la mejor opción de TRS. Tiene resultados similares al resto de pacientes no diabéticos5,73 y la PQRAD no es un factor de riesgo para el desarrollo de diabetes postrasplante77.

La diferencia principal reside en la necesidad de evaluar la existencia de AIC y de decidir si se realiza nefrectomía de un riñón nativo78 para dejar el espacio necesario para un trasplante renal. No hay suficiente evidencia acerca de si la nefrectomía del riñón nativo debe realizarse pretrasplante o simultánea en el acto del trasplante79. La nefrectomía laparoscópica es una buena opción, siempre que el centro tenga experiencia en este tipo de cirugía.

El trasplante renal de donante vivo de forma preventiva muestra una mejor evolución.

Aunque se ha sugerido el uso de los inhibidores de mTOR para reducir el VRT tras el trasplante renal, no existe evidencia suficiente para recomendar su uso como primera línea de tratamiento en los pacientes con PQRAD80.

Recomendaciones

  • 1.

    La diálisis peritoneal y la hemodiálisis son modalidades de TRS válidas para pacientes con ERC terminal secundaria a PQRAD (C).

  • 2.

    La heparina se debe evitar durante la hemodiálisis en pacientes con hematuria franca y recurrente (C).

  • 3.

    El trasplante renal es la forma recomendada de TRS. El trasplante de donante vivo es una opción válida a considerar por su mejor evolución (D).

  • 4.

    La nefrectomía nativa electiva debe considerarse antes del trasplante renal cuando el tamaño del riñón impide la colocación adecuada del injerto y en pacientes sintomáticos. Si se realiza antes o durante el trasplante dependerá de la experiencia de cada centro. (D)

  • 5.

    La nefrectomía de un riñón nativo también debe considerarse en caso de complicaciones tales como neoplasia, hemorragia o infección persistente (D).

Enfermedad poliquística hepática

La enfermedad poliquística hepática es la manifestación extrarrenal más frecuente. Ocurre hasta en un 90% de los pacientes mayores de 35 años81. Se define como la presencia de al menos 20 quistes simples en el hígado. Los quistes hepáticos suelen aparecer más tardíamente que los renales y tienen un tamaño muy variable82.

Los principales factores de riesgo para el desarrollo de quistes hepáticos son la edad, el sexo femenino, los múltiples embarazos, la toma de estrógenos, la terapia hormonal sustitutiva o los anticonceptivos83. El volumen hepático tiende a disminuir o no aumentar en mujeres después de los 48 años, poniendo así de manifiesto la importancia del papel hormonal en el desarrollo de quistes81,82.

La mayoría de los pacientes permanecen asintomáticos y tan solo una pequeña proporción (20%) desarrolla una enfermedad hepática masiva. La principal sintomatología deriva de la hepatomegalia pudiendo provocar la compresión extrínseca de órganos torácicos y abdominales: distensión abdominal, dolor abdominal, reflujo gastroesofágico, saciedad temprana, náuseas y vómitos, disnea, ortopnea, hernias, prolapso uterino, fracturas costales, malnutrición, pérdida de masa muscular, dolor de espalda, obstrucción venosa (hepática, cava inferior, porta), obstrucción de conductos biliares y otros. El dolor abdominal suele ser la manifestación más frecuente. El parénquima hepático se conserva pese al crecimiento de los quistes hepáticos, por lo que es excepcional que causen insuficiencia hepática. La afectación del conducto biliar es una complicación grave que puede producirse en los pacientes con PQRAD y que hay que tener en cuenta en todo paciente con dolor abdominal. Es más frecuente en varones. La dilatación del conducto biliar se ha descrito entre un 17-40% de los pacientes84.

Las alteraciones analíticas que podemos encontrar son: elevación de fosfatasa alcalina y la GGT. Los niveles de bilirrubina suelen ser normales, pero pueden elevarse por compresión del conducto biliar por un quiste. Los niveles de CA19.9 se encuentran elevados en hasta en un 45% de los pacientes con poliquistosis hepática y se correlacionan con el volumen hepático83. Se ha propuesto como biomarcador de infección de quiste hepático, ya que sus niveles suelen elevarse durante este proceso y descender con la resolución del mismo66. También pueden elevarse: CA125, CEA y AFP.

La detección precoz de la enfermedad poliquística hepática no aporta ventajas frente a una posible intervención terapéutica ya que sólo se tratan casos graves sintomáticos.

La indicación de tratamiento se establece cuando el paciente presenta síntomas graves, la mayoría de ellos derivados de la compresión de estructuras adyacentes por crecimiento hepático. Por tanto, el objetivo del tratamiento es la reducción del volumen hepático.

Las mujeres deben evitar la toma de anticonceptivos orales o terapia hormonal con estrógenos para no favorecer el crecimiento de los quistes.

Existen opciones terapéuticas médicas y quirúrgicas. Las opciones de tratamiento intervencionista y sus resultados se resumen en la tabla 6. En cuanto al tratamiento médico, los análogos de la somatostatina (octeotrida y lanreotida) son los únicos fármacos que han demostrado que pueden alterar el curso natural de la enfermedad. Según ensayos clínicos, se llega a lograr una reducción del 6% del volumen hepático durante 1-3 años85-87, pero hacen falta estudios que demuestren eficacia a largo plazo.

Tabla 6.

Tratamiento intervencionista de las complicaciones derivadas de la poliquistosis hepática

  Método  Indicación  Resultado 
Aspiración-escleroterapia  Aspiración quiste y posterior administración de un agente esclerosante (etanol el más frecuente)Otros agentes usados: minociclina o tetraciclinaCausa destrucción del tapizado epitelial del quiste  Quiste dominante(mayor de 5 cm) responsable de los síntomas  70% mejora o desaparece los síntomasRegresión quistes: 22% total/19% parcialRecurrencias hasta un 21%Pocos efectos secundarios. El más frecuente: dolor abdominal por irritación peritoneal durante la instilación del etanol 
Fenestración  Combina la aspiración con la resección de las paredes superficiales de los quistesDos tipos: 1) laparoscópica: de elección por menos desarrollo de complicaciones; 2) abierta  Pacientes no responden a aspiración-escleroterapia  Reduce la severidad de síntomas en un 92% casos24% recurre23% complicaciones: ascitis, derrame pleural, sangrado arterial o venosoFactores predictivos mal resultado: cirugía previa, enfermedad quística difusa, quistes profundos 
Resección hepática  Resecar el fragmento hepático más afectadoSuele combinarse con fenestración en el área que no se reseca  Afectación severa con al menos algún segmento hepático no afectado  Efectivo en 86%Tasa de complicaciones se eleva hasta 50%: ascitis, hemorragia, sangradoTasa de mortalidad: 3%Puede complicar un trasplante hepático futuro 
Trasplantehepático  -Trasplante hepáticoEn algunas ocasiones trasplante hepatorrenal  Afectación muy severa con complicaciones difíciles de tratar  Único tratamiento curativoSupervivencia a los 5 años: 92% 
Otras opciones  Embolización de ramas arteria hepática    Escasa experiencia 

En modelos animales, otro nuevo análogo de somatostatina, el pasireotida, es más potente y efectivo que los actuales88. En general, son bien tolerados, pero pierden su eficacia tras su suspensión. Por el momento, no han sido aprobados por la EMA y solo pueden usarse en el contexto de un ensayo clínico o como uso compasivo en pacientes muy sintomáticos89.

Los inhibidores de mTOR no han demostrado su eficacia como único tratamiento ni en combinación con los análogos de somatostatina. El ácido ursodesoxicólico se ha investigado como otra posible alternativa terapéutica, sin resultados definitivos por el momento. Los antagonistas de TGR5 están siendo investigados también84.

La eficacia del tolvaptán sobre los quistes hepáticos no está bien caracterizada. Podría actuar sobre los receptores V2 de los colangiocitos reduciendo los niveles de AMPc y, por tanto, la proliferación de los quistes. Solo hay 2 casos en la literatura en los que tolvaptán redujo tamaño hepático.

La enfermedad poliquística hepática puede causar complicaciones agudas, tales como la infección o sangrado quístico. La infección se caracteriza clínicamente por dolor abdominal en hipocondrio derecho junto con fiebre. Generalmente son monomicrobianas. Los gérmenes más habituales causantes de infección son los bacilos gramnegativos (p. ej., Escherichia coli). Su vía de entrada es retrógrada por conducto biliar. En la analítica destaca leucocitosis, elevación de velocidad de sedimentación globular, PCR, elevación de bilirrubina, enzimas hepáticas (GOT, GPT), GGT y fosfatasa alcalina.

La determinación de CA19.9 se ha propuesto como biomarcador de infección de quiste hepático ya que sus niveles suelen elevarse durante este proceso y descender con la resolución del mismo66.

El diagnóstico suele realizarse por TC o RM, pero la herramienta diagnóstica más sensible para infección quística es la tomografía por emisión de positrones tras la administración 18-fluorodesoxiglucosa (TEP-FGD)58,90.

El sangrado intraquístico es raro. La sintomatología puede ser muy similar a la de un quiste infectado, aunque la fiebre es infrecuente. El dolor abdominal suele ser más intenso. El diagnóstico se realiza mediante TC o RM. El tratamiento se basa en la administración de analgésicos.

La rotura del quiste es excepcional y puede causar dolor abdominal agudo y ascitis. El tratamiento es sintomático.

Otra complicación muy infrecuente son episodios recurrentes de colangitis 91.

Recomendaciones

  • 1.

    Los pacientes con enfermedad poliquística hepática moderada-severa deben evitar tomar estrógenos y fármacos que estimulen la acumulación de AMPc (p. ej., cafeína) (D).

  • 2.

    En pacientes con poliquistosis hepática leve con terapia de reemplazamiento hormonal debe administrarse la mínima dosis efectiva y a ser posible por vía transdérmica (D).

  • 3.

    Ante la sospecha de infección quística hepática debe realizarse una TC. El tratamiento de elección es la administración de antibióticos (quinolonas) durante al menos 6 semanas. Si persiste fiebre a las 72 h de inicio de tratamiento antibiótico debe asociarse una cefalosporina de 3.ª generación. Cuando persisten signos de infección tras 3-5 días de inicio de tratamiento se recomienda la realización de una TEP-FGD para intentar localizar el quiste infectado, si no se localizó con TC o RM. El drenaje percutáneo del quiste bajo control radiológico solo se aconseja si persisten datos de infección, para identificar agente causante (D).

  • 4.

    La hemorragia intraquística debe diagnosticarse con RM y debe ser tratada con analgésicos (D).

  • 5.

    El tratamiento de la enfermedad poliquística hepática solo está indicado en pacientes muy sintomáticos. El objetivo es la reducción del volumen hepático. La cirugía de un hígado poliquístico requiere un cirujano experto, dada la anómala anatomía hepática y la alta morbilidad de los procedimientos quirúrgicos en estos casos (C).

Aneurismas intracraneales

La prevalencia de AIC en pacientes con PQRAD es en torno a un 8-12%, 5 veces superior a la de la población general92-97. La edad media de rotura es de 41 años; unos 10 años antes que en la población sin PQRAD97. El factor de riesgo más determinante para tener un AIC es la historia familiar positiva para AIC y/o hemorragia subaracnoidea (HSA) que se asocia a una prevalencia del 20-29% frente a 6-9% en los que carecen de antecedentes94-97.

Clínicamente, los AIC de la PQRAD son generalmente asintomáticos, el 85% se sitúa en la circulación anterior y mide menos de 7mm, y pueden ser múltiples en un 20% de los casos. La rotura de un AIC causa una HSA, la complicación más grave de la PQRAD. Se caracteriza por la aparición de cefalea súbita e intensísima acompañada, a veces, de pérdida de consciencia, con consecuencias de muerte (30-60%) o incapacidad grave (30%)98,99. El riesgo de rotura se correlaciona con el tamaño del aneurisma y con la existencia de antecedentes familiares de AIC y/o HSA, pero también con la localización, la presencia de saco aneurismático, el consumo de tabaco, la existencia de HTA, la cocaína, la utilización de estrógenos o la anticoagulantes92,96,98,100,101. La muerte por causa neurológica supone el 11% (6% rotura de aneurisma, 5% hemorragia cerebral) de las causas de muerte en la PQRAD, por detrás de las cardiacas (36%) e infecciosas (24%)5. El riesgo de hemorragia intracraneal es 3 veces más alto en pacientes con PQRAD en TRS que en los no PQRAD y la máxima diferencia se produce en pacientes en hemodiálisis98.

La RM sin gadolinio es la técnica de preferencia para diagnosticar AIC ya que evita el contraste yodado de la angiografía TC. Existe acuerdo en la indicación de cribado preventivo en los pacientes con historia familiar o personal de ICA o de HSA14,96,101. La tasa de formación de aneurismas de novo en pacientes con cribado previo negativo se ha estimado en 0,32 (IC del 95%, 0 a 0,68) por 100 pacientes-año96. En los pacientes con historia familiar positiva y resultados negativos, se aconseja repetir el cribado a los 5 o 10 años96,101,102.

El tratamiento de los AIC debe valorarse por equipos multidisciplinares con neurocirujanos y radiólogos intervencionistas de centros experimentados. Los sintomáticos deben ser tratados; los asintomáticos exigen siempre seguimiento y según los casos intervención en función de sus características (tabla 7). El PHASES score es útil para valorar el riesgo de rotura103,104.

Tabla 7.

Aneurismas intracraneales (AIC): manejo en la PQRAD

Indicaciones de detección preventiva, cribado, de AIC en pacientes con PQRAD 
- Historia familiar o personal de hemorragia subaracnoidea y/o aneurisma 
- Síntomas sugestivos de aneurisma 
- Trabajo o actividad en la que la pérdida de conciencia puede ser letal 
- Preparación para una cirugía electiva mayor 
- Ansiedad extrema del paciente en relación al riesgo de tener un aneurisma 
Manejo de los AIC asintomáticos sin rotura(modificado de Williams y Brown RD, Neurol Clin Pract. 2013) 
A) Se recomienda tratamiento: 
- AIC ≥ 12mm de diámetro 
- AIC sintomático 
- AIC que se modifica y aumenta 
B) Se puede valorar tratamiento: 
1) AIC 7-12mm de diámetro que cumplan alguna de las siguientes características: 
- Paciente joven 
- Localización de alto riesgo (circulación posterior o arteria comunicante posterior) 
- Aneurisma sacular 
Historia familiar de hemorragia subaracnoidea 
2) AIC < 7mm de diámetro en pacientes jóvenes que cumplan alguna de las siguientes características: 
- Localización de alto riesgo (circulación posterior o arteria comunicante posterior) 
- Aneurisma sacular 
- Historia familiar de hemorragia subaracnoidea 
C) No se recomienda tratamiento: 
- AIC < 7mm de diámetro en circulación anterior sin historia familiar de hemorragia subaracnoidea y de característica no sacular 
- Aneurisma cavernoso de la arteria carótida interna 

El tipo de intervención debe ser personalizada, puede consistir en pinzamiento quirúrgico o utilización de coil intravascular.

AIC: aneurisma intracraneal.

Es deseable el tratamiento conservador en pacientes poliquísticos con aneurismas < 7mm de la circulación anterior. Aunque su riesgo de crecimiento es escaso, se recomienda seguimiento radiológico inicial cada 3-6 meses, retrasándolo a anual y cada 2-3 años una vez observada su estabilización2,94,95,105. El tratamiento no es inocuo y los eventos iatrogénicos son más frecuentes en la PQRAD que en la población general, tanto para neurocirugía (11,8% vs. 6,4%) como para radiología intervencionista (9,4% vs. 3%)106.

Es importante no olvidar los factores modificables para disminuir el riesgo de aparición y crecimiento de aneurismas en la población general y en la PQRAD (dejar de fumar, control de la PA y riesgo CV).

En general, no se recomienda el cribado universal de AIC14,96,101,105 y se indica solo en casos de historia familiar o personal, profesiones de riesgo, preparación de cirugía electiva mayor y ansiedad del paciente a pesar de la información adecuada (tabla 7). Siendo el trasplante renal una cirugía electiva mayor no hay acuerdo sobre la realización previa de cribado de AIC.

La indicación, el tiempo y la frecuencia del cribado para aneurismas es discutida. Algunos autores proponen el cribado universal basándose en la dificultad de obtener una buena historia familiar, la presencia no despreciable de aneurismas en los casos sin antecedentes y un índice de rotura mayor en algunas series de la habitualmente descrita96,107,108. La decisión de hacer un cribado universal depende de la accesibilidad a métodos de cribado, la incidencia de AIC y de su rotura, la morbimortalidad consecuente, las acciones terapéuticas posibles y sus resultados. La selección de los grupos estudiados es también determinante, siendo posible que en algunas subpoblaciones como la japonesa y finlandesa el riesgo sea mayor96,101.

Flahault et al.96 revisan su experiencia en la Clínica Mayo, de forma exhaustiva, y la información disponible analizando con especial atención el índice de rotura de aneurismas por 100 pacientes año en las series publicadas94,95,102,107 y en un grupo formado por 6.095 pacientes poliquísticos de ensayos clínicos, sin cribado de imagen, con seguimiento clínico de 19.400 pacientes-año. Confirma la importancia de los antecedentes familiares, destacando como antecedente de más peso la historia de HSA que la presencia de AIC, aunque la mayoría (> 60%) de pacientes con AIC no tenían antecedentes familiares. El índice de rotura de aneurisma, en pacientes sin cribado previo, es de 0,04 por 100 pacientes-año (IC del 95%, 0,01 a 0,06) y se reafirman en la indicación de cribado, restringida a los casos con antecedentes familiares según la tabla 7. Sin embargo, los ensayos clínicos suelen reclutar a pacientes con función renal más conservada y tanto la incidencia de AIC como de HSA aumenta con la progresión de la enfermedad renal, siendo más alta en hemodiálisis. Así, en el ensayo REPRISE, que incluyó a pacientes con peor función renal, la incidencia de rotura fue 0,19 por 100 pacientes-año (IC del 95%, 0 a 0,40)13.

Recomendaciones

  • 1.

    La exploración más idónea para detectar AIC es la angiografía mediante RM sin gadolinio. Si esta no es posible, la angiografía TC es una alternativa aceptable (C).

  • 2.

    La detección preventiva de AIC debe realizarse solo en las situaciones indicadas en latabla 7(D).

  • 3.

    Los AIC asintomáticos deben ser evaluados en colaboración con neurocirugía y radiología intervencionista de acuerdo con las orientaciones de latabla 7(C).

  • 4.

    Está indicada una TC cerebral urgente si un paciente con PQRAD desarrolla cefalea aguda intensa con o sin pérdida de consciencia (C).

  • 5.

    Todos los aneurismas sintomáticos deben tratarse (C).

  • 6.

    El tipo de tratamiento del AIC debe decidirse en una sesión multidisciplinar personalizada y puede incluir pinzamiento quirúrgico del cuello del aneurisma o tratamiento endovascular con coil de platino(C).

Poliquistosis renal autosómica dominante en la infancia

La mayor parte de las manifestaciones clínicas (renales y extrarrenales) de la PQRAD se producen durante la edad adulta. No obstante, la enfermedad se tiene ya al nacer y se puede diagnosticar en niños, recién nacidos e, incluso, fetos109.

Las Guías KDIGO14 y el consenso radiológico internacional para las enfermedades renales quísticas en niños110 abordan el diagnóstico de la PQRAD en Pediatría:

  • No existen criterios radiológicos específicos para niños. Los criterios de Pei se derivaron de pacientes mayores de 15 años y tienen baja sensibilidad en niños más pequeños.

  • En menores de 15 años con una historia familiar positiva, la presencia de un quiste renal, nefromegalia o ambos debe de ser considerado altamente indicativo de PQRAD. No se recomienda estudio genético rutinario, dado que no se dispone de un tratamiento específico, dirigido a la patogenia de los quistes, aprobado en niños (véanse indicaciones de estudio genético).

  • En ausencia de una historia familiar de PQRAD y en ausencia, también, de otros datos indicativos de una enfermedad quística diferente, la presencia de riñones grandes y con quistes es indicativa de PQRAD. Debe de realizarse una ecografía a los padres y a los abuelos (especialmente si los padres tienen menos de 40 años) y si estos no presentan la enfermedad se recomienda estudio genético.

En la PQRAD, prenatalmente pueden verse (aunque no necesariamente) riñones grandes, hiperecogénicos e incluso con quistes. No obstante, la principal causa de hiperecogenicidad renal bilateral prenatal son las anomalías en el gen HNF1B111.

En la PQRAD pediátrica distinguimos 2 presentaciones:

  • 1.

    Niños con clínica precoz (menos de un 2% de los niños): en las ecografías prenatales ya se evidencian riñones grandes, hiperecogénicos y con múltiples quistes. Clínicamente, presentan insuficiencia renal e HTA en los primeros meses-años de la vida y puede ser indistinguible clínicamente de la poliquistosis renal autosómica recesiva. Aquí se incluye a los niños con secuencia Potter y significativa morbimortalidad perinatal/neonatal. Las formas graves y precoces de PQRAD suelen estar causadas por mutaciones en múltiples genes causantes de enfermedades renales quísticas y, en ocasiones, pueden estar implicados alelos PKD1 hipomórficos33 (véase la sección de diagnóstico genético). En general los niños que presentan riñones aumentados de tamaño en la ecografía tienden a tener más manifestaciones clínicas que los niños con riñones de tamaño normal109.

  • 2.

    Niños asintomáticos con diagnóstico precoz: aquí incluiríamos los niños con antecedentes familiares de PQRAD y que presentan algún quiste en la ecografía prenatal o en los primeros meses de vida. La gran mayoría de estos niños estarán asintomáticos durante toda la edad pediátrica y presentarán ERC en la edad adulta. Sin embargo, se ha sugerido que tienen peor pronóstico que aquellos diagnosticados en edades posteriores de la vida109,112,113.

La mayor parte de los niños tienen pocos o ningún síntoma durante la infancia, aunque algunos pueden desarrollar quistes renales, HTA, hematuria macroscópica, dolor abdominal, masa abdominal y, menos frecuentemente, insuficiencia renal112,114-116. El bajo peso al nacimiento en sí mismo puede predisponer a un inicio más precoz de la ERCT en pacientes con PQRAD117.

El cribado ecográfico rutinario de los niños asintomáticos, con uno de los padres afectados de PQRAD, sigue siendo un tema controvertido, dado que no existe un tratamiento específico aprobado en menores de 18 años y además un resultado ecográfico normal podría ser falsamente tranquilizador. Por un lado, es deseable no efectuar exploraciones innecesarias y, por otro, ya que la PQRAD se inicia en la infancia, es importante identificar precozmente factores de riesgo de progresión de la enfermedad que nos puedan proporcionar el mayor potencial para una intervención temprana efectiva. El principal es la HTA que, aunque infrecuente, puede aparecer en la infancia.

Se estima una prevalencia de HTA entorno al 20% en niños y adultos jóvenes (hasta 21 años) con PQRAD118. La MAPA indica una tasa de HTA del 31, el 42 y el 35% durante el día, la noche o 24 h, respectivamente. En el momento de la determinación de la MAPA, un 95% de los niños tenían una función renal normal119. Estos porcentajes son probablemente sobreestimados por un sesgo en cuanto la gravedad de las cohortes pediátricas. Hay evidencia de que en niños con PQRAD la HTA borderline puede incrementar la hipertrofia del ventrículo izquierdo reforzando la necesidad de un óptimo control120.

Los IECA ofrecen un potencial beneficio para mejorar el deterioro de la función CV y la pérdida de función renal con el tiempo en niños con HTA borderline (PA entre el percentil 75-95)121.

Las manifestaciones extrarrenales son excepcionales durante la edad pediátrica.

Las recomendaciones en la edad pediátrica se basan en un hecho fundamental: no disponemos de un tratamiento específico (dirigido a la patogenia de los quistes) aprobado en niños. Las recomendaciones serán diferentes cuando dispongamos de un tratamiento específico aprobado para niños.

Recomendaciones

  • 1.

    El cribado para PQRAD en hijos de padres poliquísticos es cuestionable desde el punto de vista ético en ausencia de un tratamiento específico (sin grado de evidencia).

  • 2.

    Debe efectuarse estudio por imagen en hijos de padres poliquísticos que presenten HTA o hematuria (sin grado de evidencia).

  • 3.

    Debe efectuarse estudio genético en niños con manifestaciones muy precoces y graves, para evaluar la contribución al fenotipo de otros genes implicados en enfermedades quísticas renales (D).

  • 4.

    Todos los niños con PQRAD con enfermedad sintomática deben ser seguidos por un nefrólogo pediátrico (D).

  • 5.

    Debe controlarse la PA a todo hijo de un paciente con poliquistosis en cada visita de rutina con su pediatra (D).

  • 6.

    Si se detecta HTA, se debe iniciar tratamiento con IECA (sin grado de evidencia).

  • 7.

    No se aconseja la evaluación rutinaria de manifestaciones extrarrenales en la infancia (sin grado de evidencia).

Tratamiento específico de la poliquistosis renal autosómica dominante

En el 2015 la EMA aprobó la utilización de tolvaptán, un antagonista del receptor V2 de la vasopresina, expresados fundamentalmente en la nefrona distal y túbulo colector, para enlentecer el desarrollo quístico y la progresión de la enfermedad renal. Este medicamento está indicado para pacientes adultos con PQRAD en estadios de ERC 1-4 con datos evidentes de rápida progresión (véase la sección Recomendaciones para la valoración en la progresión de la PQRAD). El tolvaptán disminuye los niveles de AMPc en las células quísticas y reduce la secreción de fluidos al interior del quiste, así como la proliferación celular. No podemos excluir la posibilidad de que el tolvaptán tenga otros mecanismos adicionales de renoprotección, a través de efectos sobre la hemodinámica renal (hiperfiltración glomerular o efecto antiinflamatorio). El objetivo del tratamiento con tolvaptán es inhibir la acción de la vasopresina sobre los receptores V2 de forma continuada. La administración de tolvaptán se debe asociar siempre a las medidas clásicas de renoprotección como cambios en el estilo de vida, control de la HTA, preferentemente con bloqueantes del SRAA.

Varios estudios aleatorizados con más de 1.000 pacientes han mostrado que el tolvaptán reduce el incremento del VRT, mejorando los síntomas provocados por el VRT, como el dolor. En el estudio TEMPO 3:4 (1.445 pacientes de 18-55 años con Ccr ≥ 60ml/min y VRT ≥ 750ml con una duración de 3 años) se redujo el crecimiento del VRT un 49% y la caída del FGe medido por la inversa de la creatinina plasmática un 26% comparado con placebo12. Una extensión de este estudio, el TEMPO 4:4, mostró persistencia de estos efectos positivos, sobre todo sobre el FGe, de tal forma que el comienzo más temprano del tolvaptán se asoció a mejor conservación de FG122. En pacientes con ERC 2-4 más avanzada y con edades entre 18-65 años, el estudio REPRISE mostró al año de tratamiento con tolvaptán una reducción de la caída del GFR del 35% (2,34 vs 3,61ml/min/1,73 my en el grupo tratado con tolvaptán vs. placebo)13. Otros estudios han comunicado un efecto sostenido y acumulativo del tolvaptán hasta 11 años después123. El impacto del tolvaptán sobre la pérdida de FGe es, en términos porcentuales, similar al del bloqueo de SRA en otras nefropatías.

Se debe realizar una cuidadosa selección de aquellos pacientes candidatos a iniciar el tratamiento con tolvaptán, valorando contraindicaciones, efectos adversos y estilo de vida del paciente, por lo que la decisión se debe tomar conjuntamente (apartado Valoración de la rápida progresión en la PQRAD).

Entre sus efectos adversos, el 65-95% de los pacientes que inician tratamiento con tolvaptán presentan acuaresis122, por lo que los pacientes han de tener fácil acceso a agua y mantener una ingesta líquida en consonancia. Como consecuencia, algunos pacientes pueden presentar hipernatremia, por lo que es importante insistir en la necesidad de beber agua cuando se tenga sed, incluido por la noche si se levantan a orinar y durante el tratamiento monitorizar este parámetro. Un porcentaje variable de pacientes no llegan a tolerar la poliuria y abandonan el tratamiento.

Existe una especial llamada de control a la hepatotoxicidad idiosincrática, poco frecuente, pero con posibilidad de daño hepático grave. Con el fin de controlar este efecto, se deben monitorizar las transaminasas y las pruebas de función hepática mensualmente durante los primeros 18 meses de tratamiento y cada 3 meses a partir de los 18 meses (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002788/WC500187921.pdf).

Existen situaciones clínicas que se deben tener en consideración al iniciar el tratamiento con tolvaptán, como son la presencia de antecedentes de hiperuricemia-gota, el uso de diuréticos, la diabetes mellitus o problemas urinarios que impidan un flujo urinario elevado. Dichas situaciones pueden empeorar potencialmente con el uso del tolvaptán. tolvaptán (Jinarc®, Otsuka Pharmaceutical SA) debe administrarse 2 veces al día. La dosis matutina al menos 30 minutos antes del desayuno y la segunda dosis 8 h después con o sin alimentos. El régimen de dosis será:

  • 45mg + 15mg.

  • 60mg + 30mg.

  • 90mg + 30mg.

Tras la dosis inicial, se irá escalando dosis hasta alcanzar el máximo de 120mg/día. Este escalado de dosis y a juicio del nefrólogo puede realizarse entre 1 y 4 semanas. Los pacientes se deben mantener con la dosis más alta de tolvaptán tolerada.

Se recomienda evaluar la osmolaridad urinaria, en la primera orina de la mañana (antes de la toma matutina) para confirmar la toma del tolvaptán y la consecución de su objetivo en aquellos pacientes al inicio y seguimiento del tratamiento con tolvaptán. Una reducción por debajo de los 275-295 mOsm/kg se considera ideal en la mayoría de los casos, aunque en aquellos pacientes en una fase temprana de la PQRAD podría considerarse una reducción de hasta 200 mOsm/kg, más sensibles a los efectos acuaréticos del tolvaptán. Existe controversia sobre titular la dosis de tolvaptán en función de la osmolaridad urinaria. Según recomendaciones americanas124, el objetivo de tratamiento sería alcanzar una osmolaridad urinaria inferior a 280 mOsm/l en la primera orina de la mañana, antes de la dosis matutina. De manera que si esto se alcanza con la dosis mínima de tolvaptán no haría falta seguir escalando dosis, facilitando la tolerancia. Sin embargo, aunque parece razonable buscar formas de individualizar la dosis, hay que hacer varias consideraciones y de hecho Chebib et al.124 sugieren que son necesarios más estudios en este sentido:

  • a.

    La osmolaridad urinaria no se usó para guiar la dosificación de tolvaptán en los ensayos clínicos, por lo tanto, el ajuste de dosis en función de osmolaridad urinaria no ha sido testada en un ensayo clínico y debería considerarse experimental.

  • b.

    El objetivo del tratamiento con tolvaptán es inhibir la acción de la vasopresina sobre los receptores V2 de forma continuada. Si al aumentar la dosis, se consigue un aumento mayor de la osmolaridad urinaria, esto implica que con la dosis anterior los receptores V2 no estaban bloqueados suficientemente.

  • c.

    En la PQRAD se produce un defecto progresivo en la capacidad de concentración de la orina (resistencia parcial a ADH, diabetes insípida nefrogénica parcial), un fenómeno común a toda ERC avanzada pero magnificado en la PQRAD por la presencia de quistes que distorsionan la arquitectura renal y limitan la capacidad para formar un adecuado gradiente de concentración osmolar corticomedular. Como consecuencia, estos pacientes pueden tener niveles altos de ADH a pesar de, y precisamente por, tener poliuria con una osmolaridad urinaria baja. Esto es, en un paciente concreto puede resultar difícil distinguir una osmolaridad urinaria baja pero no muy baja por haber alcanzado un grado razonable de bloqueo de los receptores V2 o por que el paciente tiene una incapacidad para concentrar la orina debido a la PQRAD y, como consecuencia de eso, tiene una hiperactivación de ADH, con activación persistente de los receptores V2.

  • d.

    El principal argumento a favor de ajustar la dosis según osmolaridad urinaria seria facilitar la tolerancia clínica al limitar el efecto acuarético: la tolerancia a los efectos acuaréticos suele ser menor cuando el FGe está más conservado, ya que los pacientes suelen partir de un menor volumen de diuresis (al no haber desarrollado todavía la incapacidad para concentrar la orina) y tienen una mayor respuesta diurética, dado su mayor FGe. En este sentido, la discusión de la magnitud de los síntomas con el paciente podría orientar el ajuste de dosis para mejorar la tolerancia.

Recomendaciones (véase la sección Recomendaciones para la valoración en la progresión de la PQRAD)

  • 1.

    Puede considerarse el tratamiento con tolvaptán para los pacientes con PQRAD hasta los 60 años de edad y criterios de rápida progresión en estadios 1-3b de ERC y excepcionalmente estadio 4 (D).

  • 2.

    Se recomienda que la indicación de tratamiento sea compartida entre paciente y nefrólogo una vez valoradas las características clínicas y el estilo de vida del paciente (D).

  • 3.

    Se recomienda tener en consideración y valorar los efectos adversos, sobre todo la hepatotoxicidad durante el tratamiento con tolvaptán (D).

  • 4.

    Se recomienda iniciar tratamiento con tolvaptán con 45mg en la mañana y 15mg a las 8 h de la dosis matutina y aumentar hasta alcanzar 90/30mg como la mayor dosis tolerable (D).

  • 5.

    Se recomienda evaluar la osmolaridadurinaria en la primera orina de la mañana, al inicio y seguimiento del tratamiento con tolvaptán para confirmar el cumplimiento terapéutico y la eficacia del mismo. (D)

Valoración de la rápida progresión en la PQRAD

El tolvaptán es el único medicamento modificador de la progresión de la PQRAD aprobado por la EMA para la PQRAD. Sobre la base de la variabilidad clínica mencionada y los criterios de inclusión de los ensayos clínicos, la actual indicación de tolvaptán según la EMA es «El tratamiento de adultos con PQRAD categoría G1-G4 con evidencia de rápida progresión de la enfermedad» (https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/jinarc-epar-product-information_en.pdf; consultado 21 Ago 2019). La EMA no especifica qué considera rápida progresión. La indicación de la EMA no aclara qué se entiende por rápida progresión.

Para definir adecuadamente rápida progresión es necesario comprender la historia clínica de la enfermedad, que, como término medio, es de 6 décadas. Así, en la PQRAD, la función renal permanece normal durante las primeras décadas de la vida, a pesar del crecimiento del VRT, por lo que en esta etapa es especialmente útil valorar el VRT para determinar el pronóstico125. Por otra parte, el espectro clínico de la poliquistosis es amplio; hay pacientes que solo desarrollan un número limitado de quistes bilaterales, que probablemente no llevarán a una pérdida de función renal que requiera tratamiento de reemplazo renal, mientras que en el otro extremo existen formas neonatales graves de la enfermedad.

De esta manera reconocemos 2 situaciones:

  • a.

    El paciente que ya está perdiendo FGe rápidamente.

  • b.

    El paciente que todavía está en la etapa inicial de estabilidad aparente de la función renal durante las primeras décadas de la vida pero que ya tiene datos que hacen prever una rápida progresión de la ERC. Estos datos pueden ser una previsión de rápida progresión en base a datos genéticos y clínicos o una constatación de que la rápida progresión ya está ocurriendo a nivel subclínico en forma de un rápido aumento del VRT. La identificación de factores de riesgo para la rápida progresión de la ERC permitirá adelantar el inicio del tratamiento a los pacientes de alto riesgo e iniciarlo antes de que se llegue a la etapa de rápida pérdida de FGe.

Un problema adicional es que se considera rápida progresión desde el punto de vista del FGe. Existe una definición de consenso de KDIGO: pérdida de más de 5ml/min/1,73 my/año de FGe. Pero esta definición parece demasiado estricta para pacientes con PQRAD, que tiene una historia natural larga (60 años). De hecho, la pérdida media de FG del grupo placebo en los ensayos clínicos de tolvaptán fue 3,6-3,8ml/min/año. De una forma práctica, se puede considerar que progresa rápido todo aquel paciente que necesita TRS antes de la edad media de comienzo del TRS en España, es decir en torno a 65 años.

Los principales factores de riesgo de progresión de la ERC en la PQRAD son genéticos, el VRT y la HTA. Los factores genéticos dependen del gen mutado (una variante patogénica en PKD1 tiene peor pronóstico) y del tipo de variante de secuencia (siendo más graves las de tipo truncante)126. El VRT es el mejor predictor de la progresión de la ERC125,127. Conforme aumenta el volumen renal, mayor es la velocidad de descenso del FGe125, aunque existen resultados de ensayos clínicos discordantes, donde una mejoría del VRT no se acompaña de una mejoría en la evolución del FGe128. La HTA se asocia con un mayor VRT41.

El Working Group of Inherited Kidney Diseases (WGIKD) de la European Dialysis and Transplant Association (EDTA) junto al grupo de European Renal Best Practice Guidelines (ERBP) propusieron una definición de rápida progresión en la PQRAD que ha quedado actualmente obsoleta como lo mencionan en su página web (http://www.european-renal-best-practice.org/content/erbp-documents-topic; consultado 20 Ago 2019).

Basándonos en la evidencia proporcionada por los estudios TEMPO3/4, TEMPO 4/4 y REPRISE, proponemos los siguientes criterios para definir rápida progresión:

  • 1.

    Sugerimos dejar de utilizar el algoritmo de la EDTA/ERBP.

  • 2.

    Sugerimos incluir en la valoración de rápida progresión a pacientes hasta 60 años. La edad media de ERCT en España es de 65 años. Consideramos rápido progresador a aquel paciente con PQRAD que precise TRS antes de la edad media de TRS en España (D).

  • 3.

    Sugerimos incluir, para valoración de rápida progresión, a pacientes con FGe> 30ml/min. A nivel individual, se puede considerar tratamiento con FGe> 15ml/min (D).

  • 4.

    Sugerimos que los pacientes entre 55 y 60 años deben tener un FG <60ml/min al inicio del tratamiento. Si con esta edad el FG es>de 60ml/min difícilmente alcanzarían la necesidad de TRS antes de los 65 años (D).

  • 5.

    Sugerimos que todo paciente debe tener una medición del VRT mediante RM o TC (o en casos con síntomas antes de los 35 años puede ser suficiente un estudio genético que muestre mutación truncante en PKD1) para valorar el inicio de tratamiento con tolvaptán.

  • 6.

    Sugerimos considerar rápido progresador al paciente que cumpla uno de los siguientes criterios (figs. 1 y 2), algoritmo simplificado:

    Figura 1.

    Algoritmo para la evaluación de rápida progresion en la PQRAD.

    (0,32MB).
    Figura 2.

    Algoritmo simplificado para la evaluación de rápida progresion en la PQRAD.

    (0,2MB).

  • i.

    VRT ajustado por altura, en pacientes con afectación simétrica bilateral, perteneciente a la clasificación de la Mayo 1D o 1E (C) o

  • ii.

    score PRO-PKD > 6 (C) o

  • iii.

    VRT ajustado por altura en pacientes con afectación simétrica bilateral perteneciente a la clasificación de la Mayo 1C:

  • a.

    Si el declive retrospectivo de FGe de los últimos 3 años es ≥3,5 ml/año (correspondiente a la disminución promedio de FGe en pacientes de la clase 1D de la clasificación de la Clínica Mayo) o

  • b.

    si la mayoría de los familiares alcanzaron la ERCT antes de los 58 años (edad media de TRS en Europa para PQRAD) (D).

  • 7.

    A la hora de definir el declive de FGe, debemos tener en cuenta las siguientes consideraciones (D).

  • i.

    Hay medicaciones que modifican el FGe, incluyendo AINE, IECA, ARA2, fenofibrato que deben tenerse en cuenta (B).

  • ii.

    Deben descartarse otras causas más allá de la PQRAD que justifiquen una caída de FGe (C).

  • 8.

    A la hora de definir el FGe, debemos tener en cuenta las siguientes consideraciones (D):

  • i.

    En la práctica clínica habitual se utiliza el FGe sobre la base de la creatinina sérica (ecuación CKD-EPI o MDRD4 en caso de FG < 60). Sin embargo, esto es solo una estimación que solo aplica a las personas que tienen una masa muscula esperable para su sexo o edad.

  • ii.

    La ecuación resulta errónea y no se recomienda su utilización para personas que tienen más masa muscular de la esperada (p. ej., deportistas) o menos (p. ej,. malnutrición).

  • iii.

    Si se sospecha que las fórmulas de FGe no pueden aplicarse a un paciente concreto, existen alternativas:

  • Aclaramiento de creatinina en orina de 24 h.

  • Medir el FGe con aclaramiento de iohexol.

  • Medición de cistatina C.

  • 9.

    Sugerimos que el VRT sea evaluado mediante RM (C).

  • i.

    En estos momentos la RM sin gadolinio es el gold standard para medir el VRT cuando los 2 riñones están aumentados de tamaño. La utilización de la fórmula del elipsoide es aceptable para medir el VRT. Se recomienda la distinción en «típica» y «atípica» respecto a la morfología renal (B).

  • ii.

    En pacientes con riñones> de 13cm de diámetro por ecografía, sugerimos valorar: en función de la edad (riñones poco aumentados de tamaño en adultos jóvenes pueden indicar rápida progresión mientras que no es así en edades avanzadas) y del aspecto renal (p. ej., un gran quiste renal no es significativo pero sí lo son múltiples quistes que aumentan el tamaño renal) hacer una RM basal y repetir cada 3-5 años si el paciente no está en tratamiento con tolvaptán (D).

  • iii.

    Las mediciones seriadas del VRT no son recomendables en la práctica clínica habitual, si el diámetro renal es normal, ni durante el tratamiento con tolvaptán, aunque pueden resultar de interés en situaciones clínicas concretas (D). Los centros que no tengan acceso a RM pueden:

  • a.

    Referir al paciente a un centro con unidad de PQRAD.

  • b.

    Utilizar el PRO-PKD si el paciente ha presentado síntomas urológicos o HTA antes de los 35 años.

  • c.

    Hacer una TC puntual y evaluar según clasificación de la Mayo.

Conflicto de intereses

Los autores no manifiestan ningún conflicto de interés. Otsuka Pharmaceutical no ha intervenido en la elaboración de las guías. Su participación ha consistido exclusivamente en la financiación del maquetaje de las mismas.

Agradecimientos

Las guías clínicas españolas de PQRAD están avaladas por la Sociedad Española de Nefrología (SEN), la Red Española de Investigación Renal (REDinREN RD016/0006)) y la asociación de pacientes: Asociación de Investigación y de Información sobre las Enfermedades Renales Hereditarias (AIRG-E).

Se expresa un especial agradecimiento a los nefrólogos españoles que han aportado sus correcciones a este documento de consenso: Rafael J. Esteban de la Rosa (Hospital Virgen de la Nieves, Granada) en nombre del GEEPAD; Eduardo Parra Moncasi (Hospital Miguel Servet, Zaragoza); Francisco Roca Oporto (Hospital de Poniente, Almeria); Jonay Pantoja (Hospital Peset, Valencia), y Ramón Saracho (Hospital de Galdakao, Bilbao).

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