La poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD) es la enfermedad renal hereditaria más frecuente. Su prevalencia estimada está muy discutida y oscila entre de 1 cada 500 personas y una de cada 20001-4.

Los pacientes con PQRAD constituyen entre un 6 y un 10%, aproximadamente, de la población en diálisis o trasplante renal, siendo, por lo tanto, una enfermedad con un gran impacto social5,6. Se caracteriza por la progresiva aparición de quistes renales que suelen conducir a la ERC terminal (ERCT), generalmente en la edad adulta. Así mismo se asocia a manifestaciones sistémicas, tales como hipertensión arterial (HTA), aneurismas intracraneales (AIC), poliquistosis hepática, anomalías valvulares y quistes en otros órganos. Durante las últimas 3 décadas se han producido grandes avances en el conocimiento de la enfermedad. A mitad de los años 90 se identificaron los genes causantes de la PQRAD: PKD1 y PKD7,8. Se han identificado otros genes causantes de nefropatía quística autosómica dominante que clínicamente difieren de la PQRAD (GANAB, DNAJB11)9,10. PKD1 y PKD2 codifican las poliquistinas 1 y 2, que se localizan en el cilio primario11. Las moléculas sobreexpresadas o deficitarias en las células poliquísticas se convirtieron en potenciales dianas terapéuticas, de manera que actualmente hay varios fármacos en estudio como tratamiento de la enfermedad. En 2014 se aprobó en Japón y en 2015 en Canadá y Europa la utilización de tolvaptán para el tratamiento de los pacientes mayores de 18 años con PQRAD en estadios 1-3 al inicio del tratamiento y signos de progresión rápida de la enfermedad. En junio del 2018 la Agencia Europea del Medicamento (EMA) amplió las indicaciones de tolvaptán a pacientes con PQRAD y estadios 1-4 al inicio del tratamiento y evidencia de rápida progresión (https://www.ema.europa.eu/en/documents/procedural-steps-after/jinarc-epar-procedural-steps-taken-scientific-information-after-authorisation_en.pdf) y el mismo año fue aprobado en Estados Unidos para adultos rápidos progresadores sin definir estadio de ERC al inicio del tratamiento12,13. Existen escasos ensayos controlados aleatorios prospectivos, así como pocos estudios clínicos que incorporen un diseño experimental para el diagnóstico y el manejo de la PQRAD. Dichos estudios son difíciles de realizar debido al número relativamente bajo de pacientes en cada centro, así como a la heterogeneidad de la presentación clínica de la enfermedad. Las recomendaciones de consenso de las presentes guías clínicas se basan en una búsqueda en la literatura y, en gran medida, en la experiencia y las opiniones de los autores. Se han utilizado la Cochrane Library, MEDLINE y la base de datos de Revisiones Sistemáticas (hasta el 1 de julio del 2019). Se hicieron búsquedas utilizando los términos de búsqueda «PQRAD» o «riñón poliquístico» en combinación con los términos «diagnóstico» o «imágenes» o «gen» o « HTA» o «ERC» o «enfermedad renal crónica» o «insuficiencia renal crónica» o «ERCT» o «enfermedad renal crónica terminal» o «diálisis» o «trasplante» o «infección» o «dolor» o «hígado» o «aneurisma o «cáncer» o «embarazo» o «niños» o «tolvaptán». En gran medida, seleccionamos las publicaciones de los últimos 10 años, pero no se excluyeron las publicaciones más antiguas relevantes. Se han tenido especialmente en cuenta las recientes KDIGO (Kidney Disease Improved Global Outcomes) en PQRAD14. También se revisaron las listas de referencias de los artículos identificados y seleccionaron aquellos que se juzgó pertinente. Los artículos de revisión se citan con el fin de ofrecer a los lectores más detalles de los que se exponen en estas guías clínicas. Los autores han pretendido que esta guía sea concisa y muy práctica y que uniformice, en la medida de lo posible, la asistencia a los pacientes con PQRAD.

Los autores son miembros del Grupo de Trabajo de Enfermedades Renales Hereditarias de la Sociedad Española de Nefrología. Firman las guías en orden alfabético, menos el último autor. Los autores llegaron a un consenso sobre las recomendaciones y consideraron que los beneficios superaban los riesgos potenciales. El documento ha sido sometido a revisión pública por parte de los miembros de la Sociedad Española de Nefrología. Los niveles de evidencia son mayoritariamente bajos: niveles C y D de acuerdo con el Centro para la Medicina Basada en la Evidencia (Universidad de Oxford) (http://www.cebm.net/?o=1025). En estas guías se abordan los siguientes aspectos de la enfermedad: diagnóstico, HTA, dolor, evaluación de la progresión de la enfermedad renal, enfermedad renal terminal, poliquistosis hepática, AIC, otras características extrarrenales, tratamiento específico de la enfermedad y PQRAD en los niños. La versión inicial de estas guías fue publicada en el año 2014 y actualizada en 201715.

Dado que la PQRAD es una enfermedad autosómica dominante, los hijos de padres afectados tienen un 50% de probabilidades de desarrollar la enfermedad. Debido a su alta penetrancia, el salto de una generación es muy poco probable. Actualmente, la ecografía se utiliza para detectar y diagnosticar la enfermedad en las personas con un familiar afectado. El diagnóstico de los casos esporádicos, que representan ∼10% de los pacientes, se basa en las características clínicas de la enfermedad, pero a veces es preciso un estudio genético, sobre todo en las fases iniciales de la enfermedad. La PQRAD debe distinguirse de otras causas de quistes renales tales como quistes simples, poliquistosis renal autosómica recesiva, nefropatía por mutaciones en HNF1B y otras enfermedades renales quísticas (tabla 1). En un adulto, la presencia de riñones quísticos aumentados de tamaño, disminución del filtrado glomerular estimado (FGe), HTA y quistes hepáticos es altamente indicativa de PQRAD. Sin embargo, con frecuencia, no todos estos rasgos clínicos están presentes y el diagnóstico se hace más complicado. En estos casos, el estudio genético resulta de gran utilidad.

El diagnóstico precoz en adultos puede mejorar los factores de riesgo cardiovascular (CV) y permite valorar la indicación de un tratamiento específico modificador de la progresión.

El consejo o AG, según la Ley de Investigación Biomédica (LIB 14/2007)39, es «el procedimiento destinado a informar a una persona sobre las posibles consecuencias para él o su descendencia de los resultados de un análisis o cribado genéticos y sus ventajas y riesgos, y, en su caso, para asesorarla en relación con las posibles alternativas derivadas del análisis». Idealmente debería proveer el AE un equipo multidisciplinar en el que interactúen todos los agentes y especialistas implicados (incluidos genetistas clínicos, moleculares, bioinformáticos y asesores genéticos).

Uno de los objetivos del AE es la acción preventiva en el paciente o la familia en cuanto a la toma de decisiones reproductivas. Durante el proceso del AE se debe informar al paciente de las opciones de las que dispone, pero en ningún caso debe aconsejarse la decisión a tomar.

Las posibilidades, en cuanto a las decisiones reproductivas, para el paciente con PQRAD en nuestro país son las siguientes: 1) asumir el 50% de probabilidades de tener un hijo afectado; 2) selección de embriones mediante test genético preimplantacional (TGP); 3) diagnóstico prenatal; 4) donación de gametos; 5) adopción, y 6) renunciar a tener descendencia. Bajo ningún concepto se puede dirigir la decisión ni juzgar al paciente por la decisión tomada.

El TPG es una técnica de reproducción asistida que incluye un diagnóstico genético de los embriones y la selección de los embriones libres de la enfermedad para su transferencia al útero materno. El TGP para la PQRAD está aprobado por la Comisión Nacional de Reproducción Asistida. Una de las ventajas del TGP con respecto al diagnóstico prenatal es que evita tener que recurrir a la interrupción del embarazo. No obstante, presenta inconvenientes como la necesidad de la identificación de la variante de secuencia causal (no factible en un 10% de casos), un proceso de fecundación in vitro (tratamiento hormonal desaconsejado en mujeres con poliquistosis hepática importante), la tasa de embarazo es aproximadamente del 40%, tiene un elevado coste económico, puede ser cuestionable éticamente (especialmente en casos leves) y se asocia a un importante impacto físico y psicológico sobre todo para la mujer.

Las mujeres con PQRAD que presentan insuficiencia renal o HTA podrían tener un mayor riesgo de desarrollar preeclampsia y pérdida fetal durante el embarazo por su ERC, pero no se ha estudiado específicamente si presentar PQRAD representa un riesgo añadido51. El embarazo no está contraindicado en mujeres normotensas con función renal normal. Se debe tener especial atención en aquellas mujeres que reciben tratamiento con estrógenos o progesterona, porque podría agravarse la poliquistosis hepática14.

También debería monitorizarse el riesgo de infecciones de orina por presentar mayor predisposición durante el embarazo.

El carcinoma renal no aparece con mayor frecuencia que en otras poblaciones con ERC, pero puede ser más difícil de diagnosticar52,53.

Las principales causas de dolor agudo son pielonefritis, infección quística, hemorragia quística y urolitiasis54,55. Pueden ser sintomáticos tanto los quistes renales como los hepáticos. La hemorragia o rotura de quistes suele presentarse como dolor agudo que puede estar acompañado de hematuria macroscópica y/o anemización. La infección quística se presenta con fiebre y dolor lumbar o abdominal. Las pruebas de imagen pueden ayudar al diagnóstico diferencial de las causas de dolor lumbar o abdominal y a localizar el quiste infectado. Las indicaciones y las limitaciones de las diferentes técnicas de imagen en pacientes con PQRAD con dolor, fiebre o sangrado se resumen en la tabla 556-58. El cultivo de orina y el hemocultivo pueden ser negativos cuando hay infección quística, lo cual puede dificultar el diagnóstico de confirmación que, estrictamente hablando, requeriría identificación del quiste, punción y cultivo del contenido positivo. Ante esta dificultad se ha propuesto una definición operativa de infección probable de quiste (recomendación 2B) a la que algunos autores añaden la ausencia de evidencia de sangrado intraquístico reciente en la TC sin contraste56,58-61. Sin embargo, es posible la coexistencia de infección y hemorragia. Un reciente consenso Delphi internacional avaló esta aproximación, sugiriendo que se puede sustituir el aumento de proteína C reactiva (PCR) por una leucocitosis mayor de 11.000/μl e incluyendo una lista de 18 ítems que permiten aumentar la sospecha diagnóstica si las pruebas de rutina no objetivan otra causa para los síntomas y signos. El diagnóstico se confirmaría tras la localización por imagen del quiste infectado62.

El tratamiento de la hemorragia quística es, en general, sintomático. Se ha comunicado mejoría con ácido tranexámico, un agente antifibrinolítico, pero no hay estudios controlados63.

El tratamiento empírico de la infección quística debe cubrir los gérmenes causales más frecuentes, las bacterias gramnegativas entéricas, con antibióticos que tengan buena penetración en quistes como las quinolonas64. La penetración quística del meropenem es baja, con niveles intraquísticos 10 veces menores que en plasma65. Se ha descrito un aumento de niveles de CA19.9 circulante en pacientes con infección de quistes hepáticos66, pero también en los pacientes con PQRAD en general (valores medios 3 veces más altos que en controles y más elevados en pacientes con mayor volumen hepático y mayores valores de gamma glutamil transpeptidasa [GGT])67. El 20-36% de los pacientes con PQRAD tienen urolitiasis, que también puede causar dolor agudo. Los cálculos de ácido úrico son más frecuentes que los de oxalato de calcio68. Los factores predisponentes incluyen hipocitraturia, hiperoxaluria, hipercalciuria, hipomagnesuria, posibles defectos de acidificación distal y, sobre todo, la estasis urinaria consecuencia de la compresión del sistema colector por los quistes. El citrato potásico es el tratamiento de elección para la nefrolitiasis úrica, la de oxalato cálcico por hipocitraturia y los defectos distales de acidificación. Las guías KHA-CARI recomiendan usar la TC sin contraste para confirmar el diagnóstico de nefrolitiasis (1B) y, si se identifica, realizar un estudio metabólico (1C), así como corregir los defectos corregibles (2D)69. La TC de energía dual diferencia cálculos de ácido úrico de los que contiene calcio14.

Varias guías clínicas y documentos recientes han abordado el tratamiento del dolor crónico14,70. Las principales causas del mismo son el aumento del tamaño de los riñones o del hígado. En la literatura se han reportado diversos procedimientos invasivos para el control del dolor si falla el tratamiento médico, en general en reportes de casos o pequeñas series de casos (revisado en Chapman et al.14). Entre estos se incluyen bloqueo del plexo celiaco, ablación por radiofrecuencia, estimulación de la médula espinal y diversas formas de denervación (simpatosplancnicectomía toracoscópica, denervación renal laparoscópica y denervación transluminal con catéter) e incluso nefrectomía, especialmente si el paciente ya está en tratamiento sustitutivo de la función renal. Las guías KHA-CARI recomiendan evaluar el dolor crónico y que el paciente participe en el manejo del dolor, enfatizando inicialmente el tratamiento no farmacológico (ambas 1D) y sugieren la decorticación quirúrgica de quistes si el dolor es grave y mantenido (2C)70. Un protocolo de denervación, recientemente descrito, mejoró el dolor crónico en un 81% de 44 pacientes. Como maniobra diagnóstica se realiza un bloqueo temporal del plexo celiaco. Si el dolor recurre tras una mejoría inicial, se realiza ablación del plexo celiaco con radiofrecuencia. Si el dolor no mejora, se realiza denervación renal con catéter71. En un estudio preliminar la denervación renal con catéter disminuyó el dolor crónico en un grupo mixto de pacientes (n = 11) que incluyó a pacientes con PQRAD72. Un concepto reciente es la prevención del dolor. El ensayo aleatorizado controlado en fase 3 estudio TEMPO 3:4 observó una disminución del 36% de la incidencia de episodios de dolor (objetivo secundario) en pacientes tratados con tolvaptán, que se atribuyó a una menor incidencia de infecciones urinarias, litiasis y hematuria12. No obstante, la prevención del dolor no es en estos momentos, por sí misma, una indicación de tolvaptán. El tolvaptán se discute ampliamente en la sección de tratamiento específico de la PQRAD.

El curso de la PQRAD es altamente variable y no todos los pacientes progresan a ERCT. La supervivencia renal está afectada por factores no modificables como la edad, género, el gen afectado y el tipo de mutación, y por factores modificables como la HTA, proteinuria y otros5,73.

La edad media de comienzo de terapia renal sustitutiva (TRS) de los pacientes con PQRAD es menor que la de los pacientes no afectos de PQRAD y la supervivencia es mayor.

Las complicaciones renales pueden persistir incluso después de alcanzar la ERC avanzada o terminal pero raramente dan lugar a problemas graves. En casos de hematuria franca no controlable, infección de un quiste o un gran volumen renal se consideraría la nefrectomía.

La enfermedad CV es la principal causa de muerte73.

Entre las diferentes modalidades de diálisis, se ha sugerido que la diálisis peritoneal es una opción razonable, oferta un mejor pronóstico y calidad de vida a los pacientes con PQRAD que a aquellos que no son portadores de esta enfermedad como causa de ERC74,75. Esta modalidad no debe denegarse ante la sola existencia de nefromegalia quística76. Sin embargo, en pacientes con riñones o hígado muy grandes la carencia de espacio puede restringir el área disponible para el intercambio peritoneal y aumentar las posibilidades de hidrotórax y de hernias abdominales. En estos casos debe considerarse la hemodiálisis como mejor opción. Lo mismo podría decirse para aquellos pacientes con diverticulitis recurrente.

El trasplante renal en la PQRAD es la mejor opción de TRS. Tiene resultados similares al resto de pacientes no diabéticos5,73 y la PQRAD no es un factor de riesgo para el desarrollo de diabetes postrasplante77.

La diferencia principal reside en la necesidad de evaluar la existencia de AIC y de decidir si se realiza nefrectomía de un riñón nativo78 para dejar el espacio necesario para un trasplante renal. No hay suficiente evidencia acerca de si la nefrectomía del riñón nativo debe realizarse pretrasplante o simultánea en el acto del trasplante79. La nefrectomía laparoscópica es una buena opción, siempre que el centro tenga experiencia en este tipo de cirugía.

El trasplante renal de donante vivo de forma preventiva muestra una mejor evolución.

Aunque se ha sugerido el uso de los inhibidores de mTOR para reducir el VRT tras el trasplante renal, no existe evidencia suficiente para recomendar su uso como primera línea de tratamiento en los pacientes con PQRAD80.

La enfermedad poliquística hepática es la manifestación extrarrenal más frecuente. Ocurre hasta en un 90% de los pacientes mayores de 35 años81. Se define como la presencia de al menos 20 quistes simples en el hígado. Los quistes hepáticos suelen aparecer más tardíamente que los renales y tienen un tamaño muy variable82.

Los principales factores de riesgo para el desarrollo de quistes hepáticos son la edad, el sexo femenino, los múltiples embarazos, la toma de estrógenos, la terapia hormonal sustitutiva o los anticonceptivos83. El volumen hepático tiende a disminuir o no aumentar en mujeres después de los 48 años, poniendo así de manifiesto la importancia del papel hormonal en el desarrollo de quistes81,82.

La mayoría de los pacientes permanecen asintomáticos y tan solo una pequeña proporción (20%) desarrolla una enfermedad hepática masiva. La principal sintomatología deriva de la hepatomegalia pudiendo provocar la compresión extrínseca de órganos torácicos y abdominales: distensión abdominal, dolor abdominal, reflujo gastroesofágico, saciedad temprana, náuseas y vómitos, disnea, ortopnea, hernias, prolapso uterino, fracturas costales, malnutrición, pérdida de masa muscular, dolor de espalda, obstrucción venosa (hepática, cava inferior, porta), obstrucción de conductos biliares y otros. El dolor abdominal suele ser la manifestación más frecuente. El parénquima hepático se conserva pese al crecimiento de los quistes hepáticos, por lo que es excepcional que causen insuficiencia hepática. La afectación del conducto biliar es una complicación grave que puede producirse en los pacientes con PQRAD y que hay que tener en cuenta en todo paciente con dolor abdominal. Es más frecuente en varones. La dilatación del conducto biliar se ha descrito entre un 17-40% de los pacientes84.

Las alteraciones analíticas que podemos encontrar son: elevación de fosfatasa alcalina y la GGT. Los niveles de bilirrubina suelen ser normales, pero pueden elevarse por compresión del conducto biliar por un quiste. Los niveles de CA19.9 se encuentran elevados en hasta en un 45% de los pacientes con poliquistosis hepática y se correlacionan con el volumen hepático83. Se ha propuesto como biomarcador de infección de quiste hepático, ya que sus niveles suelen elevarse durante este proceso y descender con la resolución del mismo66. También pueden elevarse: CA125, CEA y AFP.

La detección precoz de la enfermedad poliquística hepática no aporta ventajas frente a una posible intervención terapéutica ya que sólo se tratan casos graves sintomáticos.

La indicación de tratamiento se establece cuando el paciente presenta síntomas graves, la mayoría de ellos derivados de la compresión de estructuras adyacentes por crecimiento hepático. Por tanto, el objetivo del tratamiento es la reducción del volumen hepático.

Las mujeres deben evitar la toma de anticonceptivos orales o terapia hormonal con estrógenos para no favorecer el crecimiento de los quistes.

Existen opciones terapéuticas médicas y quirúrgicas. Las opciones de tratamiento intervencionista y sus resultados se resumen en la tabla 6. En cuanto al tratamiento médico, los análogos de la somatostatina (octeotrida y lanreotida) son los únicos fármacos que han demostrado que pueden alterar el curso natural de la enfermedad. Según ensayos clínicos, se llega a lograr una reducción del 6% del volumen hepático durante 1-3 años85-87, pero hacen falta estudios que demuestren eficacia a largo plazo.

En modelos animales, otro nuevo análogo de somatostatina, el pasireotida, es más potente y efectivo que los actuales88. En general, son bien tolerados, pero pierden su eficacia tras su suspensión. Por el momento, no han sido aprobados por la EMA y solo pueden usarse en el contexto de un ensayo clínico o como uso compasivo en pacientes muy sintomáticos89.

Los inhibidores de mTOR no han demostrado su eficacia como único tratamiento ni en combinación con los análogos de somatostatina. El ácido ursodesoxicólico se ha investigado como otra posible alternativa terapéutica, sin resultados definitivos por el momento. Los antagonistas de TGR5 están siendo investigados también84.

La eficacia del tolvaptán sobre los quistes hepáticos no está bien caracterizada. Podría actuar sobre los receptores V2 de los colangiocitos reduciendo los niveles de AMPc y, por tanto, la proliferación de los quistes. Solo hay 2 casos en la literatura en los que tolvaptán redujo tamaño hepático.

La enfermedad poliquística hepática puede causar complicaciones agudas, tales como la infección o sangrado quístico. La infección se caracteriza clínicamente por dolor abdominal en hipocondrio derecho junto con fiebre. Generalmente son monomicrobianas. Los gérmenes más habituales causantes de infección son los bacilos gramnegativos (p. ej., Escherichia coli). Su vía de entrada es retrógrada por conducto biliar. En la analítica destaca leucocitosis, elevación de velocidad de sedimentación globular, PCR, elevación de bilirrubina, enzimas hepáticas (GOT, GPT), GGT y fosfatasa alcalina.

La determinación de CA19.9 se ha propuesto como biomarcador de infección de quiste hepático ya que sus niveles suelen elevarse durante este proceso y descender con la resolución del mismo66.

El diagnóstico suele realizarse por TC o RM, pero la herramienta diagnóstica más sensible para infección quística es la tomografía por emisión de positrones tras la administración 18-fluorodesoxiglucosa (TEP-FGD)58,90.

El sangrado intraquístico es raro. La sintomatología puede ser muy similar a la de un quiste infectado, aunque la fiebre es infrecuente. El dolor abdominal suele ser más intenso. El diagnóstico se realiza mediante TC o RM. El tratamiento se basa en la administración de analgésicos.

La rotura del quiste es excepcional y puede causar dolor abdominal agudo y ascitis. El tratamiento es sintomático.

Otra complicación muy infrecuente son episodios recurrentes de colangitis 91.

La prevalencia de AIC en pacientes con PQRAD es en torno a un 8-12%, 5 veces superior a la de la población general92-97. La edad media de rotura es de 41 años; unos 10 años antes que en la población sin PQRAD97. El factor de riesgo más determinante para tener un AIC es la historia familiar positiva para AIC y/o hemorragia subaracnoidea (HSA) que se asocia a una prevalencia del 20-29% frente a 6-9% en los que carecen de antecedentes94-97.

Clínicamente, los AIC de la PQRAD son generalmente asintomáticos, el 85% se sitúa en la circulación anterior y mide menos de 7mm, y pueden ser múltiples en un 20% de los casos. La rotura de un AIC causa una HSA, la complicación más grave de la PQRAD. Se caracteriza por la aparición de cefalea súbita e intensísima acompañada, a veces, de pérdida de consciencia, con consecuencias de muerte (30-60%) o incapacidad grave (30%)98,99. El riesgo de rotura se correlaciona con el tamaño del aneurisma y con la existencia de antecedentes familiares de AIC y/o HSA, pero también con la localización, la presencia de saco aneurismático, el consumo de tabaco, la existencia de HTA, la cocaína, la utilización de estrógenos o la anticoagulantes92,96,98,100,101. La muerte por causa neurológica supone el 11% (6% rotura de aneurisma, 5% hemorragia cerebral) de las causas de muerte en la PQRAD, por detrás de las cardiacas (36%) e infecciosas (24%)5. El riesgo de hemorragia intracraneal es 3 veces más alto en pacientes con PQRAD en TRS que en los no PQRAD y la máxima diferencia se produce en pacientes en hemodiálisis98.

La RM sin gadolinio es la técnica de preferencia para diagnosticar AIC ya que evita el contraste yodado de la angiografía TC. Existe acuerdo en la indicación de cribado preventivo en los pacientes con historia familiar o personal de ICA o de HSA14,96,101. La tasa de formación de aneurismas de novo en pacientes con cribado previo negativo se ha estimado en 0,32 (IC del 95%, 0 a 0,68) por 100 pacientes-año96. En los pacientes con historia familiar positiva y resultados negativos, se aconseja repetir el cribado a los 5 o 10 años96,101,102.

El tratamiento de los AIC debe valorarse por equipos multidisciplinares con neurocirujanos y radiólogos intervencionistas de centros experimentados. Los sintomáticos deben ser tratados; los asintomáticos exigen siempre seguimiento y según los casos intervención en función de sus características (tabla 7). El PHASES score es útil para valorar el riesgo de rotura103,104.

Es deseable el tratamiento conservador en pacientes poliquísticos con aneurismas < 7mm de la circulación anterior. Aunque su riesgo de crecimiento es escaso, se recomienda seguimiento radiológico inicial cada 3-6 meses, retrasándolo a anual y cada 2-3 años una vez observada su estabilización2,94,95,105. El tratamiento no es inocuo y los eventos iatrogénicos son más frecuentes en la PQRAD que en la población general, tanto para neurocirugía (11,8% vs. 6,4%) como para radiología intervencionista (9,4% vs. 3%)106.

Es importante no olvidar los factores modificables para disminuir el riesgo de aparición y crecimiento de aneurismas en la población general y en la PQRAD (dejar de fumar, control de la PA y riesgo CV).

En general, no se recomienda el cribado universal de AIC14,96,101,105 y se indica solo en casos de historia familiar o personal, profesiones de riesgo, preparación de cirugía electiva mayor y ansiedad del paciente a pesar de la información adecuada (tabla 7). Siendo el trasplante renal una cirugía electiva mayor no hay acuerdo sobre la realización previa de cribado de AIC.

La indicación, el tiempo y la frecuencia del cribado para aneurismas es discutida. Algunos autores proponen el cribado universal basándose en la dificultad de obtener una buena historia familiar, la presencia no despreciable de aneurismas en los casos sin antecedentes y un índice de rotura mayor en algunas series de la habitualmente descrita96,107,108. La decisión de hacer un cribado universal depende de la accesibilidad a métodos de cribado, la incidencia de AIC y de su rotura, la morbimortalidad consecuente, las acciones terapéuticas posibles y sus resultados. La selección de los grupos estudiados es también determinante, siendo posible que en algunas subpoblaciones como la japonesa y finlandesa el riesgo sea mayor96,101.

Flahault et al.96 revisan su experiencia en la Clínica Mayo, de forma exhaustiva, y la información disponible analizando con especial atención el índice de rotura de aneurismas por 100 pacientes año en las series publicadas94,95,102,107 y en un grupo formado por 6.095 pacientes poliquísticos de ensayos clínicos, sin cribado de imagen, con seguimiento clínico de 19.400 pacientes-año. Confirma la importancia de los antecedentes familiares, destacando como antecedente de más peso la historia de HSA que la presencia de AIC, aunque la mayoría (> 60%) de pacientes con AIC no tenían antecedentes familiares. El índice de rotura de aneurisma, en pacientes sin cribado previo, es de 0,04 por 100 pacientes-año (IC del 95%, 0,01 a 0,06) y se reafirman en la indicación de cribado, restringida a los casos con antecedentes familiares según la tabla 7. Sin embargo, los ensayos clínicos suelen reclutar a pacientes con función renal más conservada y tanto la incidencia de AIC como de HSA aumenta con la progresión de la enfermedad renal, siendo más alta en hemodiálisis. Así, en el ensayo REPRISE, que incluyó a pacientes con peor función renal, la incidencia de rotura fue 0,19 por 100 pacientes-año (IC del 95%, 0 a 0,40)13.

La mayor parte de las manifestaciones clínicas (renales y extrarrenales) de la PQRAD se producen durante la edad adulta. No obstante, la enfermedad se tiene ya al nacer y se puede diagnosticar en niños, recién nacidos e, incluso, fetos109.

Las Guías KDIGO14 y el consenso radiológico internacional para las enfermedades renales quísticas en niños110 abordan el diagnóstico de la PQRAD en Pediatría:

• –

  No existen criterios radiológicos específicos para niños. Los criterios de Pei se derivaron de pacientes mayores de 15 años y tienen baja sensibilidad en niños más pequeños.

• –

  En menores de 15 años con una historia familiar positiva, la presencia de un quiste renal, nefromegalia o ambos debe de ser considerado altamente indicativo de PQRAD. No se recomienda estudio genético rutinario, dado que no se dispone de un tratamiento específico, dirigido a la patogenia de los quistes, aprobado en niños (véanse indicaciones de estudio genético).

• –

  En ausencia de una historia familiar de PQRAD y en ausencia, también, de otros datos indicativos de una enfermedad quística diferente, la presencia de riñones grandes y con quistes es indicativa de PQRAD. Debe de realizarse una ecografía a los padres y a los abuelos (especialmente si los padres tienen menos de 40 años) y si estos no presentan la enfermedad se recomienda estudio genético.

En la PQRAD, prenatalmente pueden verse (aunque no necesariamente) riñones grandes, hiperecogénicos e incluso con quistes. No obstante, la principal causa de hiperecogenicidad renal bilateral prenatal son las anomalías en el gen HNF1B111.

En la PQRAD pediátrica distinguimos 2 presentaciones:

• 1.

  Niños con clínica precoz (menos de un 2% de los niños): en las ecografías prenatales ya se evidencian riñones grandes, hiperecogénicos y con múltiples quistes. Clínicamente, presentan insuficiencia renal e HTA en los primeros meses-años de la vida y puede ser indistinguible clínicamente de la poliquistosis renal autosómica recesiva. Aquí se incluye a los niños con secuencia Potter y significativa morbimortalidad perinatal/neonatal. Las formas graves y precoces de PQRAD suelen estar causadas por mutaciones en múltiples genes causantes de enfermedades renales quísticas y, en ocasiones, pueden estar implicados alelos PKD1 hipomórficos33 (véase la sección de diagnóstico genético). En general los niños que presentan riñones aumentados de tamaño en la ecografía tienden a tener más manifestaciones clínicas que los niños con riñones de tamaño normal109.

• 2.

  Niños asintomáticos con diagnóstico precoz: aquí incluiríamos los niños con antecedentes familiares de PQRAD y que presentan algún quiste en la ecografía prenatal o en los primeros meses de vida. La gran mayoría de estos niños estarán asintomáticos durante toda la edad pediátrica y presentarán ERC en la edad adulta. Sin embargo, se ha sugerido que tienen peor pronóstico que aquellos diagnosticados en edades posteriores de la vida109,112,113.

La mayor parte de los niños tienen pocos o ningún síntoma durante la infancia, aunque algunos pueden desarrollar quistes renales, HTA, hematuria macroscópica, dolor abdominal, masa abdominal y, menos frecuentemente, insuficiencia renal112,114-116. El bajo peso al nacimiento en sí mismo puede predisponer a un inicio más precoz de la ERCT en pacientes con PQRAD117.

El cribado ecográfico rutinario de los niños asintomáticos, con uno de los padres afectados de PQRAD, sigue siendo un tema controvertido, dado que no existe un tratamiento específico aprobado en menores de 18 años y además un resultado ecográfico normal podría ser falsamente tranquilizador. Por un lado, es deseable no efectuar exploraciones innecesarias y, por otro, ya que la PQRAD se inicia en la infancia, es importante identificar precozmente factores de riesgo de progresión de la enfermedad que nos puedan proporcionar el mayor potencial para una intervención temprana efectiva. El principal es la HTA que, aunque infrecuente, puede aparecer en la infancia.

Se estima una prevalencia de HTA entorno al 20% en niños y adultos jóvenes (hasta 21 años) con PQRAD118. La MAPA indica una tasa de HTA del 31, el 42 y el 35% durante el día, la noche o 24 h, respectivamente. En el momento de la determinación de la MAPA, un 95% de los niños tenían una función renal normal119. Estos porcentajes son probablemente sobreestimados por un sesgo en cuanto la gravedad de las cohortes pediátricas. Hay evidencia de que en niños con PQRAD la HTA borderline puede incrementar la hipertrofia del ventrículo izquierdo reforzando la necesidad de un óptimo control120.

Los IECA ofrecen un potencial beneficio para mejorar el deterioro de la función CV y la pérdida de función renal con el tiempo en niños con HTA borderline (PA entre el percentil 75-95)121.

Las manifestaciones extrarrenales son excepcionales durante la edad pediátrica.

Las recomendaciones en la edad pediátrica se basan en un hecho fundamental: no disponemos de un tratamiento específico (dirigido a la patogenia de los quistes) aprobado en niños. Las recomendaciones serán diferentes cuando dispongamos de un tratamiento específico aprobado para niños.

En el 2015 la EMA aprobó la utilización de tolvaptán, un antagonista del receptor V2 de la vasopresina, expresados fundamentalmente en la nefrona distal y túbulo colector, para enlentecer el desarrollo quístico y la progresión de la enfermedad renal. Este medicamento está indicado para pacientes adultos con PQRAD en estadios de ERC 1-4 con datos evidentes de rápida progresión (véase la sección Recomendaciones para la valoración en la progresión de la PQRAD). El tolvaptán disminuye los niveles de AMPc en las células quísticas y reduce la secreción de fluidos al interior del quiste, así como la proliferación celular. No podemos excluir la posibilidad de que el tolvaptán tenga otros mecanismos adicionales de renoprotección, a través de efectos sobre la hemodinámica renal (hiperfiltración glomerular o efecto antiinflamatorio). El objetivo del tratamiento con tolvaptán es inhibir la acción de la vasopresina sobre los receptores V2 de forma continuada. La administración de tolvaptán se debe asociar siempre a las medidas clásicas de renoprotección como cambios en el estilo de vida, control de la HTA, preferentemente con bloqueantes del SRAA.

Varios estudios aleatorizados con más de 1.000 pacientes han mostrado que el tolvaptán reduce el incremento del VRT, mejorando los síntomas provocados por el VRT, como el dolor. En el estudio TEMPO 3:4 (1.445 pacientes de 18-55 años con Ccr ≥ 60ml/min y VRT ≥ 750ml con una duración de 3 años) se redujo el crecimiento del VRT un 49% y la caída del FGe medido por la inversa de la creatinina plasmática un 26% comparado con placebo12. Una extensión de este estudio, el TEMPO 4:4, mostró persistencia de estos efectos positivos, sobre todo sobre el FGe, de tal forma que el comienzo más temprano del tolvaptán se asoció a mejor conservación de FG122. En pacientes con ERC 2-4 más avanzada y con edades entre 18-65 años, el estudio REPRISE mostró al año de tratamiento con tolvaptán una reducción de la caída del GFR del 35% (2,34 vs 3,61ml/min/1,73 my en el grupo tratado con tolvaptán vs. placebo)13. Otros estudios han comunicado un efecto sostenido y acumulativo del tolvaptán hasta 11 años después123. El impacto del tolvaptán sobre la pérdida de FGe es, en términos porcentuales, similar al del bloqueo de SRA en otras nefropatías.

Se debe realizar una cuidadosa selección de aquellos pacientes candidatos a iniciar el tratamiento con tolvaptán, valorando contraindicaciones, efectos adversos y estilo de vida del paciente, por lo que la decisión se debe tomar conjuntamente (apartado Valoración de la rápida progresión en la PQRAD).

Entre sus efectos adversos, el 65-95% de los pacientes que inician tratamiento con tolvaptán presentan acuaresis122, por lo que los pacientes han de tener fácil acceso a agua y mantener una ingesta líquida en consonancia. Como consecuencia, algunos pacientes pueden presentar hipernatremia, por lo que es importante insistir en la necesidad de beber agua cuando se tenga sed, incluido por la noche si se levantan a orinar y durante el tratamiento monitorizar este parámetro. Un porcentaje variable de pacientes no llegan a tolerar la poliuria y abandonan el tratamiento.

Existe una especial llamada de control a la hepatotoxicidad idiosincrática, poco frecuente, pero con posibilidad de daño hepático grave. Con el fin de controlar este efecto, se deben monitorizar las transaminasas y las pruebas de función hepática mensualmente durante los primeros 18 meses de tratamiento y cada 3 meses a partir de los 18 meses (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002788/WC500187921.pdf).

Existen situaciones clínicas que se deben tener en consideración al iniciar el tratamiento con tolvaptán, como son la presencia de antecedentes de hiperuricemia-gota, el uso de diuréticos, la diabetes mellitus o problemas urinarios que impidan un flujo urinario elevado. Dichas situaciones pueden empeorar potencialmente con el uso del tolvaptán. tolvaptán (Jinarc®, Otsuka Pharmaceutical SA) debe administrarse 2 veces al día. La dosis matutina al menos 30 minutos antes del desayuno y la segunda dosis 8 h después con o sin alimentos. El régimen de dosis será:

• –

  45mg + 15mg.

• –

  60mg + 30mg.

• –

  90mg + 30mg.

Tras la dosis inicial, se irá escalando dosis hasta alcanzar el máximo de 120mg/día. Este escalado de dosis y a juicio del nefrólogo puede realizarse entre 1 y 4 semanas. Los pacientes se deben mantener con la dosis más alta de tolvaptán tolerada.

Se recomienda evaluar la osmolaridad urinaria, en la primera orina de la mañana (antes de la toma matutina) para confirmar la toma del tolvaptán y la consecución de su objetivo en aquellos pacientes al inicio y seguimiento del tratamiento con tolvaptán. Una reducción por debajo de los 275-295 mOsm/kg se considera ideal en la mayoría de los casos, aunque en aquellos pacientes en una fase temprana de la PQRAD podría considerarse una reducción de hasta 200 mOsm/kg, más sensibles a los efectos acuaréticos del tolvaptán. Existe controversia sobre titular la dosis de tolvaptán en función de la osmolaridad urinaria. Según recomendaciones americanas124, el objetivo de tratamiento sería alcanzar una osmolaridad urinaria inferior a 280 mOsm/l en la primera orina de la mañana, antes de la dosis matutina. De manera que si esto se alcanza con la dosis mínima de tolvaptán no haría falta seguir escalando dosis, facilitando la tolerancia. Sin embargo, aunque parece razonable buscar formas de individualizar la dosis, hay que hacer varias consideraciones y de hecho Chebib et al.124 sugieren que son necesarios más estudios en este sentido:

• a.

  La osmolaridad urinaria no se usó para guiar la dosificación de tolvaptán en los ensayos clínicos, por lo tanto, el ajuste de dosis en función de osmolaridad urinaria no ha sido testada en un ensayo clínico y debería considerarse experimental.

• b.

  El objetivo del tratamiento con tolvaptán es inhibir la acción de la vasopresina sobre los receptores V2 de forma continuada. Si al aumentar la dosis, se consigue un aumento mayor de la osmolaridad urinaria, esto implica que con la dosis anterior los receptores V2 no estaban bloqueados suficientemente.

• c.

  En la PQRAD se produce un defecto progresivo en la capacidad de concentración de la orina (resistencia parcial a ADH, diabetes insípida nefrogénica parcial), un fenómeno común a toda ERC avanzada pero magnificado en la PQRAD por la presencia de quistes que distorsionan la arquitectura renal y limitan la capacidad para formar un adecuado gradiente de concentración osmolar corticomedular. Como consecuencia, estos pacientes pueden tener niveles altos de ADH a pesar de, y precisamente por, tener poliuria con una osmolaridad urinaria baja. Esto es, en un paciente concreto puede resultar difícil distinguir una osmolaridad urinaria baja pero no muy baja por haber alcanzado un grado razonable de bloqueo de los receptores V2 o por que el paciente tiene una incapacidad para concentrar la orina debido a la PQRAD y, como consecuencia de eso, tiene una hiperactivación de ADH, con activación persistente de los receptores V2.

• d.

  El principal argumento a favor de ajustar la dosis según osmolaridad urinaria seria facilitar la tolerancia clínica al limitar el efecto acuarético: la tolerancia a los efectos acuaréticos suele ser menor cuando el FGe está más conservado, ya que los pacientes suelen partir de un menor volumen de diuresis (al no haber desarrollado todavía la incapacidad para concentrar la orina) y tienen una mayor respuesta diurética, dado su mayor FGe. En este sentido, la discusión de la magnitud de los síntomas con el paciente podría orientar el ajuste de dosis para mejorar la tolerancia.

El tolvaptán es el único medicamento modificador de la progresión de la PQRAD aprobado por la EMA para la PQRAD. Sobre la base de la variabilidad clínica mencionada y los criterios de inclusión de los ensayos clínicos, la actual indicación de tolvaptán según la EMA es «El tratamiento de adultos con PQRAD categoría G1-G4 con evidencia de rápida progresión de la enfermedad» (https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/jinarc-epar-product-information_en.pdf; consultado 21 Ago 2019). La EMA no especifica qué considera rápida progresión. La indicación de la EMA no aclara qué se entiende por rápida progresión.

Para definir adecuadamente rápida progresión es necesario comprender la historia clínica de la enfermedad, que, como término medio, es de 6 décadas. Así, en la PQRAD, la función renal permanece normal durante las primeras décadas de la vida, a pesar del crecimiento del VRT, por lo que en esta etapa es especialmente útil valorar el VRT para determinar el pronóstico125. Por otra parte, el espectro clínico de la poliquistosis es amplio; hay pacientes que solo desarrollan un número limitado de quistes bilaterales, que probablemente no llevarán a una pérdida de función renal que requiera tratamiento de reemplazo renal, mientras que en el otro extremo existen formas neonatales graves de la enfermedad.

De esta manera reconocemos 2 situaciones:

• a.

  El paciente que ya está perdiendo FGe rápidamente.

• b.

  El paciente que todavía está en la etapa inicial de estabilidad aparente de la función renal durante las primeras décadas de la vida pero que ya tiene datos que hacen prever una rápida progresión de la ERC. Estos datos pueden ser una previsión de rápida progresión en base a datos genéticos y clínicos o una constatación de que la rápida progresión ya está ocurriendo a nivel subclínico en forma de un rápido aumento del VRT. La identificación de factores de riesgo para la rápida progresión de la ERC permitirá adelantar el inicio del tratamiento a los pacientes de alto riesgo e iniciarlo antes de que se llegue a la etapa de rápida pérdida de FGe.

Un problema adicional es que se considera rápida progresión desde el punto de vista del FGe. Existe una definición de consenso de KDIGO: pérdida de más de 5ml/min/1,73 my/año de FGe. Pero esta definición parece demasiado estricta para pacientes con PQRAD, que tiene una historia natural larga (60 años). De hecho, la pérdida media de FG del grupo placebo en los ensayos clínicos de tolvaptán fue 3,6-3,8ml/min/año. De una forma práctica, se puede considerar que progresa rápido todo aquel paciente que necesita TRS antes de la edad media de comienzo del TRS en España, es decir en torno a 65 años.

Los principales factores de riesgo de progresión de la ERC en la PQRAD son genéticos, el VRT y la HTA. Los factores genéticos dependen del gen mutado (una variante patogénica en PKD1 tiene peor pronóstico) y del tipo de variante de secuencia (siendo más graves las de tipo truncante)126. El VRT es el mejor predictor de la progresión de la ERC125,127. Conforme aumenta el volumen renal, mayor es la velocidad de descenso del FGe125, aunque existen resultados de ensayos clínicos discordantes, donde una mejoría del VRT no se acompaña de una mejoría en la evolución del FGe128. La HTA se asocia con un mayor VRT41.

El Working Group of Inherited Kidney Diseases (WGIKD) de la European Dialysis and Transplant Association (EDTA) junto al grupo de European Renal Best Practice Guidelines (ERBP) propusieron una definición de rápida progresión en la PQRAD que ha quedado actualmente obsoleta como lo mencionan en su página web (http://www.european-renal-best-practice.org/content/erbp-documents-topic; consultado 20 Ago 2019).

Basándonos en la evidencia proporcionada por los estudios TEMPO3/4, TEMPO 4/4 y REPRISE, proponemos los siguientes criterios para definir rápida progresión:

• 1.

  Sugerimos dejar de utilizar el algoritmo de la EDTA/ERBP.

• 2.

  Sugerimos incluir en la valoración de rápida progresión a pacientes hasta 60 años. La edad media de ERCT en España es de 65 años. Consideramos rápido progresador a aquel paciente con PQRAD que precise TRS antes de la edad media de TRS en España (D).

• 3.

  Sugerimos incluir, para valoración de rápida progresión, a pacientes con FGe> 30ml/min. A nivel individual, se puede considerar tratamiento con FGe> 15ml/min (D).

• 4.

  Sugerimos que los pacientes entre 55 y 60 años deben tener un FG <60ml/min al inicio del tratamiento. Si con esta edad el FG es>de 60ml/min difícilmente alcanzarían la necesidad de TRS antes de los 65 años (D).

• 5.

  Sugerimos que todo paciente debe tener una medición del VRT mediante RM o TC (o en casos con síntomas antes de los 35 años puede ser suficiente un estudio genético que muestre mutación truncante en PKD1) para valorar el inicio de tratamiento con tolvaptán.

• 6.

  Sugerimos considerar rápido progresador al paciente que cumpla uno de los siguientes criterios (figs. 1 y 2), algoritmo simplificado:

  
  

  Figura 1.

  Algoritmo para la evaluación de rápida progresion en la PQRAD.

  (0.32MB).
  
  

  Figura 2.

  Algoritmo simplificado para la evaluación de rápida progresion en la PQRAD.

  (0.2MB).

• i.

  VRT ajustado por altura, en pacientes con afectación simétrica bilateral, perteneciente a la clasificación de la Mayo 1D o 1E (C) o

• ii.

  score PRO-PKD > 6 (C) o

• iii.

  VRT ajustado por altura en pacientes con afectación simétrica bilateral perteneciente a la clasificación de la Mayo 1C:

• a.

  Si el declive retrospectivo de FGe de los últimos 3 años es ≥3,5 ml/año (correspondiente a la disminución promedio de FGe en pacientes de la clase 1D de la clasificación de la Clínica Mayo) o

• b.

  si la mayoría de los familiares alcanzaron la ERCT antes de los 58 años (edad media de TRS en Europa para PQRAD) (D).

• 7.

  A la hora de definir el declive de FGe, debemos tener en cuenta las siguientes consideraciones (D).

• i.

  Hay medicaciones que modifican el FGe, incluyendo AINE, IECA, ARA2, fenofibrato que deben tenerse en cuenta (B).

• ii.

  Deben descartarse otras causas más allá de la PQRAD que justifiquen una caída de FGe (C).

• 8.

  A la hora de definir el FGe, debemos tener en cuenta las siguientes consideraciones (D):

• i.

  En la práctica clínica habitual se utiliza el FGe sobre la base de la creatinina sérica (ecuación CKD-EPI o MDRD4 en caso de FG < 60). Sin embargo, esto es solo una estimación que solo aplica a las personas que tienen una masa muscula esperable para su sexo o edad.

• ii.

  La ecuación resulta errónea y no se recomienda su utilización para personas que tienen más masa muscular de la esperada (p. ej., deportistas) o menos (p. ej,. malnutrición).

• iii.

  Si se sospecha que las fórmulas de FGe no pueden aplicarse a un paciente concreto, existen alternativas:

• –

  Aclaramiento de creatinina en orina de 24 h.

• –

  Medir el FGe con aclaramiento de iohexol.

• –

  Medición de cistatina C.

• 9.

  Sugerimos que el VRT sea evaluado mediante RM (C).

• i.

  En estos momentos la RM sin gadolinio es el gold standard para medir el VRT cuando los 2 riñones están aumentados de tamaño. La utilización de la fórmula del elipsoide es aceptable para medir el VRT. Se recomienda la distinción en «típica» y «atípica» respecto a la morfología renal (B).

• ii.

  En pacientes con riñones> de 13cm de diámetro por ecografía, sugerimos valorar: en función de la edad (riñones poco aumentados de tamaño en adultos jóvenes pueden indicar rápida progresión mientras que no es así en edades avanzadas) y del aspecto renal (p. ej., un gran quiste renal no es significativo pero sí lo son múltiples quistes que aumentan el tamaño renal) hacer una RM basal y repetir cada 3-5 años si el paciente no está en tratamiento con tolvaptán (D).

• iii.

  Las mediciones seriadas del VRT no son recomendables en la práctica clínica habitual, si el diámetro renal es normal, ni durante el tratamiento con tolvaptán, aunque pueden resultar de interés en situaciones clínicas concretas (D). Los centros que no tengan acceso a RM pueden:

• a.

  Referir al paciente a un centro con unidad de PQRAD.

• b.

  Utilizar el PRO-PKD si el paciente ha presentado síntomas urológicos o HTA antes de los 35 años.

• c.

  Hacer una TC puntual y evaluar según clasificación de la Mayo.

Los autores no manifiestan ningún conflicto de interés. Otsuka Pharmaceutical no ha intervenido en la elaboración de las guías. Su participación ha consistido exclusivamente en la financiación del maquetaje de las mismas.