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Vol. 34. Núm. 1.enero 2014
Páginas 0-138
Vol. 34. Núm. 1.enero 2014
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Cinacalcet en el manejo del hiperparatiroidismo secundario normocalcémico tras el trasplante renal: estudio multicéntrico de un año de seguimiento
Cinacalcet in the management of normocalcaemic secondary hyperparathyroidism after kidney transplantation: one-year follow-up multicentre study
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18962
Grupo de estudio CINAREN, Josep V. Torregrosab, Enrique Moralesc, Juan M. Díazd, Josep Crespoe, Juan Bravof, Gonzalo Gómezg, Miguel A. Gentilh, Alberto Rodríguez-Benoti, Minerva Rodríguez-Garcíaj, Verónica López-Jiménezk, Álex Gutiérrez-Dalmaul, Luisa Jimenom, M. José Pérez-Sáezn, Rafael Romeroo, Carlos Gómez-Alamillop
b Servicio de Nefrología y Trasplante Renal, Hospital Clínic de Barcelona,
c Servicio de Nefrología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid,
d Unidad de Trasplante Renal, Fundació Puigvert, Barcelona,
e Servicio Nefrología, Hospital Universitario Dr. Peset, Valencia,
f Servicio Nefrología, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada,
g Servicio Nefrología, Hospital Universitari Son Espases, Mallorca, Islas Baleares,
h Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla,
i Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba,
j Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo,
k Servicio de Nefrología, Hospital Regional Universitario Carlos Haya, Málaga,
l Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza,
m Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia
n Servicio de Nefrología, Hospital del Mar, Barcelona,
o Servicio de Nefrología, Hospital Clínico de Santiago de Compostela, A Coruña,
p Servicio de Nefrología, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, Cantabria,
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Antecedentes: El efecto de cinacalcet en pacientes con hiperparatiroidismo secundario persistente (HPTS) tras el trasplante renal (TR) ha sido descrito principalmente en pacientes con hipercalcemia secundaria. Objetivos: Nuestro objetivo fue evaluar el efecto a largo plazo de cinacalcet en pacientes con TR y HPTS normocalcémico. Métodos: Estudio multicéntrico, observacional, retrospectivo, de un año, que incluyó receptores renales con HPTS (hormona paratiroidea intacta [PTHi] > 120 pg/ml) y niveles de calcio dentro de la normalidad (8,4-10,2 mg/dl) que iniciaron cinacalcet en la práctica clínica. Resultados: Se incluyeron 32 pacientes con una edad media (desviación estándar [DE]) de 54 (11) años, 56 % varones. El tratamiento con cinacalcet se inició una mediana de 16 meses después del TR (dosis mediana de 30 mg/día). Los niveles de PTHi disminuyeron desde una mediana (P25, P75) de 364 (220, 531) pg/ml al inicio del estudio a 187 (98, 320) a los 6 meses (reducción del 48,6 %, p = 0,001) y a 145 (91, 195) a los 12 meses (reducción del 60,2 %, p = 0,001), sin cambios en los niveles de calcio y fósforo (p = 0,214 y p = 0,216, respectivamente). No se observaron cambios en la función renal ni en los niveles de fármacos anticalcineurínicos. El 3,1 % de los pacientes interrumpió cinacalcet debido a intolerancia, y el 6,2 %, debido a falta de eficacia. Conclusiones: En pacientes con HPTS normocalcémico tras el TR, cinacalcet mejora el control de los valores séricos de PTH sin provocar cambios en la calcemia o fosfatemia ni en la función renal. Cinacalcet mostró una buena tolerabilidad.

Palabras clave:
Fósforo
Palabras clave:
Calcio
Palabras clave:
Hormona paratiroidea
Palabras clave:
Trasplante renal
Palabras clave:
Hiperparatiroidismo secundario
Palabras clave:
Cinacalcet

Background: The effect of cinacalcet in patients with persistent secondary hyperparathyroidism (SHPT) after kidney transplantation (RT) has mainly been reported in patients with secondary hypercalcaemia. Objectives: Our objective was to assess the long-term effect of cinacalcet on patients with a RT and normocalcaemic SHPT. Methods: A one-year multicentre, observational, retrospective study that included kidney recipients with SHPT (intact parathyroid hormone [iPTH] >120pg/ml) and calcium levels within the normal range (8.4-10.2mg/dl). Patients began treatment with cinacalcet in clinical practice. Results: 32 patients with a mean age (standard deviation [SD]) of 54 (11) years, 56% male, were included in the study. Treatment with cinacalcet began a median of 16 months after RT (median dose of 30mg/day). Levels of iPTH decreased from a median (P25, P75) of 364 (220, 531) pg/ml at the start of the study to 187 (98, 320) after 6 months (48.6% reduction, P=.001) and to 145 (91, 195) after 12 months (60.2% reduction, P=.001), without there being changes in calcium and phosphorus levels (P=.214 and P=.216, respectively). No changes were observed in kidney function or anti-calcineuric drug levels. 3.1% of patients discontinued cinacalcet due to intolerance and 6.2% due to a lack of efficacy. Conclusions: In patients with normocalcaemic SHPT after RT, cinacalcet improves the control of serum PTH values without causing changes to calcaemia, phosphataemia or kidney function. Cinacalcet showed good tolerability. 

Keywords:
Phosphorus
Keywords:
Calcium
Keywords:
Parathyroid hormone
Keywords:
Kidney transplantation
Keywords:
Secondary hyperparathyroidism
Keywords:
Cinacalcet
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INTRODUCCIÓN

 

El hiperparatiroidismo secundario (HPTS) persistente tras el trasplante renal se asocia a una elevada tasa de recambio óseo y a un incremento del riesgo de fracturas1. Se desconocen en detalle las causas de recurrencia del HPTS, pero se han identificado algunos factores asociados, como la persistencia de hiperplasia en la glándula paratiroides con producción autónoma de hormona paratiroidea (PTH), su lenta regresión o la presencia de disfunción renal2. El hiperparatiroidismo postrasplante no suele resolverse espontáneamente y su persistencia depende en última instancia de la funcionalidad del injerto y de la gravedad del HPTS antes del trasplante3-5.

Cinacalcet (Sensipar®/Mimpara®) es un agente calcimimético por vía oral de segunda generación que se une a los receptores sensibles al calcio en una localización distinta a la del calcio (agonista alostérico), lo que aumenta la sensibilidad de la célula paratiroidea al calcio extracelular y frena la secreción y producción de PTH. Cinacalcet reduce eficazmente los niveles séricos de PTH y corrige los niveles de fósforo y calcio séricos en pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis6-8. En pacientes con HPTS tras el trasplante renal, el efecto de cinacalcet ha sido evaluado principalmente en pacientes con valores séricos elevados de calcio asociados a PTH elevada9-28. Estos estudios demostraron una reducción sostenida de los niveles de PTH de aproximadamente el 50 % a los 6 meses tras el inicio del tratamiento28. En España, cinacalcet es actualmente el tratamiento de primera línea para el HPTS hipercalcémico tras el trasplante renal29 y se está llevando a cabo un ensayo clínico para apoyar esta indicación30. A pesar de la escasa experiencia disponible en la literatura, cinacalcet se administra también a algunos pacientes con niveles elevados de PTH que no presentan hipercalcemia concomitante. Según nuestro conocimiento, solo hay un estudio previo que analizó el efecto de cinacalcet en pacientes con trasplante renal con HPTS normocalcémico23. El objetivo del presente estudio fue evaluar el efecto a largo plazo de cinacalcet en pacientes con HPTS normocalcémico tras el trasplante renal seguidos durante un año.

 

PACIENTES Y MÉTODOS

 

Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, observacional, retrospectivo, en 17 unidades de trasplante renal en España, con recopilación de datos desde abril hasta noviembre de 2011. Los principales criterios de inclusión fueron: receptores de trasplante renal de edad ≥ 18 años, con HPTS persistente después del trasplante renal y valores séricos de calcio dentro de la normalidad (definida como calcio total en suero corregido ≥ 8,4 y ≤ 10,2 mg/dl), que iniciaron tratamiento con cinacalcet en la práctica clínica antes del 31 de julio de 2009 (independientemente del tiempo transcurrido entre el trasplante y el inicio del tratamiento), con datos disponibles de valores séricos de hormona paratiroidea intacta (PTHi), calcio y fósforo en el momento basal (antes del inicio de cinacalcet) y en al menos una evaluación posbasal. Para evitar sesgos de selección, se revisaron las historias clínicas de todos los pacientes de cada centro que habían sido sometidos a trasplante renal y habían iniciado cinacalcet y se incluyó en el estudio a todos los que cumplían los criterios de selección. Antes de iniciar el tratamiento se requería que los pacientes firmaran un consentimiento informado para recibir cinacalcet, así como una autorización administrativa. El estudio se realizó conforme la Declaración de Helsinki (2000) y la Declaración de Estambul (2008). El protocolo de estudio fue aprobado por los comités de ética de cada centro participante.

La fecha de inicio de cinacalcet se consideró como el momento basal (mes 0). Las otras fechas de recogida de datos del estudio fueron seleccionadas de acuerdo con la práctica clínica de los centros participantes: meses 1, 3, 6 y 12 o hasta el 31 de enero de 2010. Los datos fueron recogidos en un cuaderno electrónico de recogida de datos a través de Internet. Para garantizar la calidad, la base de datos contenía controles lógicos y se llevó a cabo la verificación del 100 % de la información mediante monitores externos. Durante esta revisión, se comprobó la coherencia, los datos perdidos y las discrepancias aparentes de los datos. Las variables principales fueron los valores séricos de PTHi, fósforo y calcio (6 meses después del inicio de cinacalcet). También se recogieron las características demográficas y clínicas, los datos analíticos, los tratamientos concomitantes y las interrupciones de cinacalcet durante el período de seguimiento. Solo se recogieron las reacciones adversas que provocaron la interrupción del tratamiento.

 

Análisis estadístico 

 

Las variables categóricas se resumieron mediante frecuencias y porcentajes, y las variables continuas se resumieron utilizando medias y desviación estándar (DE) o error estándar, o bien medianas y percentiles 25 y 75 (P25, P75). El análisis estadístico se basó solo en los datos observados, a excepción de los resultados principales a los 6 meses, donde se reemplazaron los datos perdidos con la última medición disponible. Los cambios de los valores basales a las visitas posbasales fueron evaluados mediante pruebas t de Student pareadas o mediante pruebas de rangos con signos de Wilcoxon. Los análisis estadísticos se realizaron con el paquete SAS® versión 8.2 (SAS Institute, Cary, NC, EE.UU.).

 

RESULTADOS

 

Población de estudio 

 

Se recogieron datos de 32 pacientes que iniciaron cinacalcet debido a HPTS normocalcémico. Durante el seguimiento, 3 pacientes (9,3 %) discontinuaron cinacalcet: 2 (6,2 %) por falta de eficacia y 1 (3,1 %) por problemas de tolerabilidad.

La tabla 1 muestra las principales características de la población al iniciar el tratamiento con cinacalcet. El 18,8 % de los pacientes presentó hipofosfatemia al inicio del estudio y ninguno hiperfosfatemia. El tiempo medio (DE) de seguimiento fue de 19 (10) meses. El estudio incluyó un total de 51 pacientes-año de observación. El tiempo hasta el diagnóstico de HPTS tras el trasplante renal fue inferior a 2 meses en el 37,9 % de los casos y superior a 3 años en el 27,6 %. La mediana de tiempo desde el trasplante renal hasta el inicio de cinacalcet en el conjunto de la muestra fue de 16 meses. Durante el seguimiento se observó un ligero aumento de la dosis media (DE) de cinacalcet: de 30 (0) mg/día en la visita basal (mediana [rango]: 30 [30-30] mg/día), frente a 42 (21) mg/día a los 12 meses (mediana [rango]: 30 [10-90] mg/día). La mayoría de los pacientes fueron tratados con un régimen inmunosupresor que incluía fármacos anticalcineurínicos (tacrolimus, 75,0 %; ciclosporina, 12,5 %), asociados a micofenolato de mofetilo o ácido micofenólico en el 71,9 % de los casos y a prednisona en el 54,8 %. Los otros fármacos inmunosupresores utilizados fueron: sirolimus y everolimus (9,4 % y 3,1 % respectivamente).

 

Efecto de cinacalcet 

 

La tabla 2 y la figura 1 muestran la evolución de los valores bioquímicos a lo largo del tiempo. Tras el inicio de cinacalcet, no se observaron cambios significativos en el calcio y el fósforo séricos durante el seguimiento (p = 0,063 y p = 0,500 a los 12 meses frente a basal, respectivamente), si bien existe una tendencia al descenso de calcemia. Se observó una disminución significativa del 46,1 % en los niveles de PTHi durante el primer mes (de una mediana de 364 a 196 pg/ml, p < 0,0001), los cuales continuaron disminuyendo hasta los 12 meses (tabla 2 y figura 1). A los 6 meses, los niveles medianos se habían reducido en un 48,6 % (p < 0,0001) y, a los 12 meses, en un 60,2 % (p = 0,001). La tabla 3 muestra los porcentajes de pacientes que consiguieron reducir los niveles de PTHi en más del 25 % y el 50 % con respecto al valor basal en distintos puntos del tiempo. A los 6 meses, el 28,1 % de los pacientes alcanzaron valores séricos de PTH dentro de los recomendados para su función renal y dicho porcentaje se mantuvo a los 12 meses (28,6 %). No se llevaron a cabo paratiroidectomías durante el seguimiento.

No se observaron cambios significativos en los niveles de albúmina, tasa de filtración glomerular y niveles de creatinina a lo largo del tiempo.

No se observaron cambios relevantes ni cambios en el porcentaje de pacientes tratados con suplementos o análogos de la vitamina D a lo largo del tiempo (datos no mostrados). Durante todo el estudio el 19,3 % de los pacientes recibieron vitamina D nativa y el 51,6 % recibió análogos de la vitamina D.

 

Seguridad

 

Un paciente (3,1 %) suspendió el tratamiento con cinacalcet debido a una reacción adversa no grave (trastorno gastrointestinal).

 

DISCUSIÓN

 

Hasta la fecha, el presente estudio constituye la segunda cohorte publicada de receptores renales con HPTS normocalcémico tratados con cinacalcet en la práctica clínica. Las características sociodemográficas y la función renal basal fueron comparables a las de otras series de receptores renales de los mismos años31,32. Nuestros resultados muestran que cinacalcet reduce de forma sostenida los niveles de PTHi sin causar hipocalcemia o hiperfosfatemia. Por el momento, solo hay un estudio retrospectivo previo, de 12 meses de duración, que analizó el efecto de cinacalcet en pacientes con trasplante renal con HPTS y sin hipercalcemia23. La reducción relativa de los niveles de PTHi a los 12 meses fue similar en las dos cohortes (60 % frente a 49 % en el estudio de Gómez Marqués et al.23). Notablemente, más de dos tercios de los pacientes mostraron una buena respuesta al tratamiento con cinacalcet en términos de reducción de la PTHi y casi un tercio se mantuvieron dentro de los objetivos de control establecidos por las recomendaciones de la Sociedad Española de Nefrología29. Estos resultados son muy diferentes de los observados en los pacientes con hiperparatiroidismo terciario e hipercalcemia en los que se logra controlar la calcemia con un efecto muy moderado sobre los valores séricos de PTH6,14.

En cuanto al efecto sobre los valores séricos de calcio, aunque existe una moderada tendencia a su reducción en los primeros meses, no se observó efecto significativo, mientras que en el estudio de Gómez Marqués et al. se detectó una reducción más significativa de 9,6 a 8,9 mg/dl en 1 año23. El nivel basal de calcio fue similar en las dos cohortes y en el estudio de Gómez Marqués et al. más pacientes recibieron análogos de la vitamina D (79 % frente a 52 % en nuestra cohorte). Aun así, el 24 % de sus pacientes sufrió hipocalcemia (< 8 mg/dl). En nuestro estudio, solo 3 pacientes (9,4 %) mostraron un nivel de calcio < 8 mg/dl durante el seguimiento. Dos de ellos recibieron calcitriol y solo en un caso se suspendió cinacalcet debido a la hipocalcemia sostenida. En ninguno de los estudios se observaron alteraciones en los valores séricos de fósforo.

Este efecto moderado sobre la calcemia y nulo sobre la fosfatemia no se observa en pacientes con HPTS en situación de enfermedad renal crónica no en diálisis, en los que se suele observar una significativa reducción en los valores séricos de calcio y un incremento significativo en los de fósforo33-36. Probablemente diversos factores pueden influir en ello, entre los que podríamos destacar que los valores séricos de PTH son inferiores en los pacientes con trasplante renal y sobre todo que se trata de pacientes con hiperparatiroidismo terciario y, por lo tanto, más resistentes al tratamiento con cinacalcet.

La incidencia de problemas gastrointestinales que condujeron a la interrupción del tratamiento fue baja y comparable a la de estudios realizados previamente en pacientes en hemodiálisis37. Quizá el hecho de que las dosis sean bajas y que el incremento de dosis ha sido moderado y gradual tenga un efecto positivo sobre la buena tolerancia observada en nuestra serie. No se observó interacción entre el uso de fármacos inmunosupresores y la tolerabilidad a cinacalcet, ni alteraciones en los niveles en sangre de inhibidores de la calcineurina12,15-18,23,38. Hubo una disminución progresiva de los niveles de tacrolimus a lo largo del tiempo, comparable a la observada en otros pacientes no tratados con cinacalcet (datos no mostrados). No se observó ninguna alteración de la función renal, en concordancia con estudios previos en pacientes con HPTS hipercalcémico12,15-18,23,38. Se apreció incluso una tendencia hacia una mejoría del filtrado glomerular, acompañada de reducción de la proteinuria y aumento de la albúmina sérica, aunque dichos cambios no alcanzaron la significación estadística.

Las principales limitaciones del estudio son la recogida retrospectiva de datos, que no permite excluir sesgos de selección o información, y el limitado tamaño muestral.

En conclusión, en pacientes con HPTS normocalcémico tras el trasplante renal, cinacalcet mejora el control de los valores séricos de PTH sin provocar cambios en la calcemia o la fosfatemia ni en la función renal. Cinacalcet mostró una buena tolerabilidad.

 

FUENTES DE FINANCIACIÓN

 

Este estudio se ha financiado en parte por una beca de Amgen. Amgen no participó en el diseño del estudio, la recogida, el análisis o la interpretación de los datos, ni en la decisión de enviar los resultados para su publicación.

 

Conflictos de interés

 

Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.

 

Agradecimientos

Estudio realizado bajo el auspicio de la Sociedad Española de Nefrología. La monitorización de datos y los análisis estadísticos fueron realizados por TFS-Develop. La Dra. Neus Valveny (TFS-Develop) prestó asistencia en la redacción científica. 

Tabla 1. Características basales de los pacientes con hiperparatiroidismo secundario normocalcémico persistente tras el trasplante renal que recibieron cinacalcet

Tabla 2. Evolución de los datos analíticos durante el seguimiento en los pacientes con hiperparatiroidismo secundario normocalcémico

Tabla 3. Porcentaje de pacientes con reducción especificada en la hormona paratiroidea intacta en cada punto del tiempo.

Figura 1. Evolución de los valores séricos de Calcio, Fósforo y hormona paratiroidea tras inicio de Cinalcalcet.

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