La fiebre mediterránea familiar (FMF) es una enfermedad inflamatoria hereditaria con un patrón autosómico recesivo1. Se debe a una mutación de los genes MEFV que codifican la proteína pirina. La síntesis anómala de esta proteína ocasiona una disregulación de diferentes vías implicadas en el control de la inflamación (síntesis de interleucina 1β, activación de factor nuclear κβ, apoptosis…)2,3, lo que produce un «estado inflamatorio» mantenido en los pacientes con esta enfermedad. Clínicamente la FMF se expresa como episodios autolimitados pero recurrentes de fiebre y poliserositis. La inflamación constante que sufren estos pacientes puede ocasionar una amiloidosis secundaria (AS), que es una de las complicaciones más devastadoras de esta enfermedad4,5. Múltiples estudios han demostrado que la colchicina es eficaz en el tratamiento de la FMF, reduciendo el número e intensidad de los episodios inflamatorios en los pacientes afectos y previniendo la aparición de AS6,7. Sin embargo, la colchicina no es eficaz en los pacientes que ya presentan manifestaciones clínicas de la AS, particularmente si existe amiloidosis renal8,9. El anakinra, un inhibidor de la interleucina 1β, se ha mostrado beneficioso en el tratamiento de la FMF, al ser capaz de reducir el número de brotes de la enfermedad10. En este trabajo describimos el primer caso de un enfermo con FMF y síndrome nefrótico (SN) secundario a AS con remisión completa del SN tras el inicio del tratamiento con anakinra.

Paciente varón de 67 años diagnosticado en 1995 de FMF por clínica de episodios recurrentes y autolimitados de dolor abdominal y fiebre. Tras el diagnóstico, se prescribió tratamiento con colchicina a dosis de 0,5mg cada 12h, quedando el paciente asintomático durante los siguientes años. En noviembre de 2010 la colchicina fue suspendida por su médico de atención primaria, tras lo que el paciente comenzó a presentar episodios de poliartralgias, dolor torácico y dolor abdominal. En enero de 2011 el enfermo fue remitido a nuestro centro para estudio. En la consulta, el enfermo estaba afebril, la presión arterial era de 95/71mmHg y la frecuencia cardiaca de 83 latidos por minuto. El único hallazgo reseñable a la exploración física era la presencia de edemas maleolares leves. Analíticamente el enfermo presentaba una creatinina sérica de 1,33mg/dl, albúmina sérica de 2,14g/dl, colesterol de 285mg/dl y unos triglicéridos de 295mg/dl. La proteinuria era de 6,1g/día. El sedimento de orina mostraba 15 hematíes por campo. El resto de parámetros analíticos, incluyendo leucocitos, plaquetas y hemoglobina, fueron normales. El test de Mantoux resultó negativo.

Ante la sospecha de que el enfermo presentaba de nuevo brotes de FMF, se reinstauró el tratamiento con colchicina y se realizó un estudio genético que mostró la mutación M694V en los genes MEFV. Además, por la existencia de un SN, se realizó una biopsia renal que mostró en la microscopia óptica depósitos amorfos a nivel glomerular y vascular. Los depósitos eran rojo congo positivo. Con el microscopio electrónico se objetivó la presencia de fibrillas de 8-10nm orientadas al azar y no ramificadas, características de amiloidois.

Tras establecer el diagnóstico de SN secundario a AS, la dosis de colchicina se incrementó a 1mg/12h y se inició enalapril para intentar disminuir la proteinuria. Con estas medidas, el paciente presentó hipotensión arterial y deterioró la función renal, por lo que se suspendió la administración de enalapril. Debido al empeoramiento del SN, con necesidad de incrementar la dosis de diuréticos para el control de los edemas, en febrero de 2011 se decidió iniciar tratamiento con anakinra a una dosis de 100mg/día. Como muestra la figura 1, la proteinuria comenzó a descender desde el segundo mes de tratamiento y en el quinto mes el paciente ya presentaba una remisión parcial del SN. La remisión completa del SN se alcanzó el 30 mes de tratamiento (proteinuria<0,5g/día). En su última visita (42 meses tras el inicio de anakinra), la proteinuria era de 0,4g/día, la creatinina sérica de 1,18mg/dl y la albúmina sérica de 4g/dl. La evolución clínica del paciente ha sido buena, sin nuevos brotes de FMF. El enfermo no ha presentado efectos adversos en relación con el tratamiento con anakinra.

Figura 1.

Evolución del enfermo tras inicio de tratamiento con anakinra.

Albs: albúmina sérica (g/dl); Crs: creatinina sérica (mg/dl); Proteinuria: proteinuria de 24 h (g/24h).

(0.11MB).

La AS es una complicación típica de los pacientes que sufren trastornos inflamatorios crónicos11. La FMF es el prototipo de enfermedad inflamatoria hereditaria, y la AS es una de sus complicaciones más importantes. El uso de la colchicina en la FMF se extendió tras la publicación de diversos estudios que demostraron que este fármaco era capaz de prevenir la aparición de brotes de la enfermedad y, por tanto, el riesgo de desarrollar AS7–9. Hasta el establecimiento de la colchicina como fármaco de primer escalón en los pacientes con FMF, un 60% de los pacientes con esta enfermedad desarrollaban AS. Hoy en día, gracias al uso generalizado de la colchicina la prevalencia ha descendido al 7%7. No obstante, la eficacia de la colchicina en enfermos que ya han desarrollado amiloidosis es limitada10. Esta mala respuesta es especialmente importante en pacientes que presentan amiloidosis con afectación renal. La colchicina puede estabilizar o mejorar el cuadro cuando la proteinuria no alcanza el rango nefrótico, pero se ha descrito escasa respuesta en enfermos con un SN establecido (proteinuria >3,5g/día y albúmina <3g/dl)9–11. Por otro lado, existen pacientes intolerantes (2-3%) o resistentes (5-10%) a la colchicina12. En estos pacientes y en los enfermos con AS avanzada, las opciones terapéuticas alternativas son limitadas13. Como se comentó en la introducción, la mutación de los genes que codifican la pirina ocasiona una activación inadecuada de la interleucina 1β que parece clave en la patogenia de la FMF3. Este descubrimiento ha convertido a los inhibidores de la interleucina 1β en una opción terapéutica en los pacientes con esta enfermedad10,12.

Se han descrito 30 casos de pacientes con FMF tratados con anakinra en la literatura. En 20 de ellos no existían datos de AS, y el tratamiento con anakinra se inició por la presencia de una actividad inflamatoria persistente, no controlable con colchicina10,13–21. En los 10 restantes, se había demostrado la existencia de amiloidosis renal. De estos 10 pacientes, 6 estaban en programa de diálisis crónica22-25 y 2 se habían transplantado26,27 en el momento del inicio del anakinra. En estos 8 enfermos el anakinra se prescribió para el control de los ataques inflamatorios de la FMF. Solo 2 pacientes23,28 fueron tratados con anakinra con el fin de controlar una proteinuria glomerular secundaria a AS, que en ninguno de los 2 casos alcanzaba el rango nefrótico. Ambos casos presentaron buena evolución clínica, con función renal y proteinuria estables tras el inicio de anakinra. En los 30 casos descritos, el anakinra consiguió disminuir o eliminar los brotes inflamatorios y no se comunicaron apenas efectos adversos.

Nuestro caso es el primero descrito en la literatura de remisión completa de SN secundario a amiloidosis por FMF tras tratamiento con anakinra. Además de no aparecer nuevos brotes de la enfermedad, el inicio de anakinra permitió conseguir un descenso progresivo de la proteinuria, que desde el mes 30 se mantuvo por debajo de 0,5g/día (remisión completa). La función renal también permaneció estable. A pesar de que la realización de una nueva biopsia renal podría haber sido muy interesante para corroborar la existencia de una disminución del depósito de amiloide en dicho órgano, dada la buena evolución clínica del paciente, se decidió no llevar a cabo dicha técnica. Así pues, el anakinra puede ser una alternativa terapéutica eficaz y segura en los pacientes con AS a FMF con afectación renal importante, que sin tratamiento muy probablemente evolucionarían hacia la insuficiencia renal terminal. Es probable que el inicio precoz del tratamiento pueda dar lugar a mejores resultados. No obstante, el coste del fármaco y sus posibles efectos adversos (aumento de infecciones, sobre todo de vía aérea y tuberculosis, neutropenia)29 hace necesaria una correcta selección de los enfermos antes de iniciar el tratamiento. Más información clínica es aún necesaria para confirmar nuestros hallazgos.

Los autores declaran que no presentan conflictos de interés.