Caso clínico
Anakinra induce la remisión completa del síndrome nefrótico en un paciente con fiebre mediterránea familiar y amiloidosis
Anakinra induces complete remission of nephrotic syndrome in a patient with familial mediterranean fever and amyloidosis
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Se debe a una mutación de los genes <span class="elsevierStyleItalic">MEFV</span> que codifican la proteína pirina<span class="elsevierStyleItalic">.</span> La síntesis anómala de esta proteína ocasiona una disregulación de diferentes vías implicadas en el control de la inflamación (síntesis de interleucina 1β, activación de factor nuclear κβ, apoptosis…)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>, lo que produce un «estado inflamatorio» mantenido en los pacientes con esta enfermedad. Clínicamente la FMF se expresa como episodios autolimitados pero recurrentes de fiebre y poliserositis. La inflamación constante que sufren estos pacientes puede ocasionar una amiloidosis secundaria (AS), que es una de las complicaciones más devastadoras de esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">4,5</span></a>. Múltiples estudios han demostrado que la colchicina es eficaz en el tratamiento de la FMF, reduciendo el número e intensidad de los episodios inflamatorios en los pacientes afectos y previniendo la aparición de AS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>. Sin embargo, la colchicina no es eficaz en los pacientes que ya presentan manifestaciones clínicas de la AS, particularmente si existe amiloidosis renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a>. El anakinra, un inhibidor de la interleucina 1β, se ha mostrado beneficioso en el tratamiento de la FMF, al ser capaz de reducir el número de brotes de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. En este trabajo describimos el primer caso de un enfermo con FMF y síndrome nefrótico (SN) secundario a AS con remisión completa del SN tras el inicio del tratamiento con anakinra.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Caso clínico</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Paciente varón de 67 años diagnosticado en 1995 de FMF por clínica de episodios recurrentes y autolimitados de dolor abdominal y fiebre. Tras el diagnóstico, se prescribió tratamiento con colchicina a dosis de 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h, quedando el paciente asintomático durante los siguientes años. En noviembre de 2010 la colchicina fue suspendida por su médico de atención primaria, tras lo que el paciente comenzó a presentar episodios de poliartralgias, dolor torácico y dolor abdominal. En enero de 2011 el enfermo fue remitido a nuestro centro para estudio. En la consulta, el enfermo estaba afebril, la presión arterial era de 95/71<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg y la frecuencia cardiaca de 83 latidos por minuto. El único hallazgo reseñable a la exploración física era la presencia de edemas maleolares leves. Analíticamente el enfermo presentaba una creatinina sérica de 1,33<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl, albúmina sérica de 2,14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/dl, colesterol de 285<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl y unos triglicéridos de 295<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl. La proteinuria era de 6,1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/día. El sedimento de orina mostraba 15 hematíes por campo. El resto de parámetros analíticos, incluyendo leucocitos, plaquetas y hemoglobina, fueron normales. El test de Mantoux resultó negativo.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante la sospecha de que el enfermo presentaba de nuevo brotes de FMF, se reinstauró el tratamiento con colchicina y se realizó un estudio genético que mostró la mutación <span class="elsevierStyleItalic">M694<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>V</span> en los genes <span class="elsevierStyleItalic">MEFV</span>. Además, por la existencia de un SN, se realizó una biopsia renal que mostró en la microscopia óptica depósitos amorfos a nivel glomerular y vascular. Los depósitos eran rojo congo positivo. Con el microscopio electrónico se objetivó la presencia de fibrillas de 8-10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nm orientadas al azar y no ramificadas, características de amiloidois.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras establecer el diagnóstico de SN secundario a AS, la dosis de colchicina se incrementó a 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y se inició enalapril para intentar disminuir la proteinuria. Con estas medidas, el paciente presentó hipotensión arterial y deterioró la función renal, por lo que se suspendió la administración de enalapril. Debido al empeoramiento del SN, con necesidad de incrementar la dosis de diuréticos para el control de los edemas, en febrero de 2011 se decidió iniciar tratamiento con anakinra a una dosis de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día. Como muestra la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a>, la proteinuria comenzó a descender desde el segundo mes de tratamiento y en el quinto mes el paciente ya presentaba una remisión parcial del SN. La remisión completa del SN se alcanzó el 30 mes de tratamiento (proteinuria<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/día). En su última visita (42 meses tras el inicio de anakinra), la proteinuria era de 0,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/día, la creatinina sérica de 1,18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl y la albúmina sérica de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/dl. La evolución clínica del paciente ha sido buena, sin nuevos brotes de FMF. El enfermo no ha presentado efectos adversos en relación con el tratamiento con anakinra.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Discusión</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AS es una complicación típica de los pacientes que sufren trastornos inflamatorios crónicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. La FMF es el prototipo de enfermedad inflamatoria hereditaria, y la AS es una de sus complicaciones más importantes. El uso de la colchicina en la FMF se extendió tras la publicación de diversos estudios que demostraron que este fármaco era capaz de prevenir la aparición de brotes de la enfermedad y, por tanto, el riesgo de desarrollar AS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">7–9</span></a>. Hasta el establecimiento de la colchicina como fármaco de primer escalón en los pacientes con FMF, un 60% de los pacientes con esta enfermedad desarrollaban AS. Hoy en día, gracias al uso generalizado de la colchicina la prevalencia ha descendido al 7%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. No obstante, la eficacia de la colchicina en enfermos que ya han desarrollado amiloidosis es limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Esta mala respuesta es especialmente importante en pacientes que presentan amiloidosis con afectación renal. La colchicina puede estabilizar o mejorar el cuadro cuando la proteinuria no alcanza el rango nefrótico, pero se ha descrito escasa respuesta en enfermos con un SN establecido (proteinuria >3,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/día y albúmina <3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/dl)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">9–11</span></a>. Por otro lado, existen pacientes intolerantes (2-3%) o resistentes (5-10%) a la colchicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. En estos pacientes y en los enfermos con AS avanzada, las opciones terapéuticas alternativas son limitadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. Como se comentó en la introducción, la mutación de los genes que codifican la pirina ocasiona una activación inadecuada de la interleucina 1β que parece clave en la patogenia de la FMF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Este descubrimiento ha convertido a los inhibidores de la interleucina 1β en una opción terapéutica en los pacientes con esta enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10,12</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito 30 casos de pacientes con FMF tratados con anakinra en la literatura. En 20 de ellos no existían datos de AS, y el tratamiento con anakinra se inició por la presencia de una actividad inflamatoria persistente, no controlable con colchicina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">10,13–21</span></a>. En los 10 restantes, se había demostrado la existencia de amiloidosis renal. De estos 10 pacientes, 6 estaban en programa de diálisis crónica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">22-25</span></a> y 2 se habían transplantado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">26,27</span></a> en el momento del inicio del anakinra. En estos 8 enfermos el anakinra se prescribió para el control de los ataques inflamatorios de la FMF. Solo 2 pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">23,28</span></a> fueron tratados con anakinra con el fin de controlar una proteinuria glomerular secundaria a AS, que en ninguno de los 2 casos alcanzaba el rango nefrótico. Ambos casos presentaron buena evolución clínica, con función renal y proteinuria estables tras el inicio de anakinra. En los 30 casos descritos, el anakinra consiguió disminuir o eliminar los brotes inflamatorios y no se comunicaron apenas efectos adversos.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nuestro caso es el primero descrito en la literatura de remisión completa de SN secundario a amiloidosis por FMF tras tratamiento con anakinra. Además de no aparecer nuevos brotes de la enfermedad, el inicio de anakinra permitió conseguir un descenso progresivo de la proteinuria, que desde el mes 30 se mantuvo por debajo de 0,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/día (remisión completa). La función renal también permaneció estable. A pesar de que la realización de una nueva biopsia renal podría haber sido muy interesante para corroborar la existencia de una disminución del depósito de amiloide en dicho órgano, dada la buena evolución clínica del paciente, se decidió no llevar a cabo dicha técnica. Así pues, el anakinra puede ser una alternativa terapéutica eficaz y segura en los pacientes con AS a FMF con afectación renal importante, que sin tratamiento muy probablemente evolucionarían hacia la insuficiencia renal terminal. Es probable que el inicio precoz del tratamiento pueda dar lugar a mejores resultados. No obstante, el coste del fármaco y sus posibles efectos adversos (aumento de infecciones, sobre todo de vía aérea y tuberculosis, neutropenia)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> hace necesaria una correcta selección de los enfermos antes de iniciar el tratamiento. Más información clínica es aún necesaria para confirmar nuestros hallazgos.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Conflicto de intereses</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no presentan conflictos de interés.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:9 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres604102" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec618276" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres604101" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec618275" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Caso clínico" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Discusión" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 8 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2015-02-13" "fechaAceptado" => "2015-06-30" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec618276" "palabras" => array:4 [ 0 => "Fiebre mediterránea familar" 1 => "Amiloidosis" 2 => "Colchicina" 3 => "Anakinra" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec618275" "palabras" => array:4 [ 0 => "Familial Mediterranean fever" 1 => "Amyloidosis" 2 => "Colchicine" 3 => "Anakinra" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La amiloidosis renal es una de las complicaciones más graves de la fiebre mediterránea familiar (FMF). La colchicina ha reducido la incidencia de esta complicación, que ahora solo aparece en pacientes no tratados, tratados de manera insuficiente o resistentes al fármaco. No obstante, la colchicina se ha mostrado poco eficaz en pacientes que inician el tratamiento cuando la amiloidosis ya está presente. En este trabajo presentamos el caso de un enfermo con FMF y amiloidosis renal secundaria diagnosticada mediante biopsia renal que desarrolló un síndrome nefrótico completo a pesar del tratamiento con colchicina. Por la mala evolución del cuadro se decidió iniciar tratamiento con anakinra (un inhibidor de la interleucina 1β). En los meses posteriores a la instauración del fármaco el enfermo presentó una mejoría progresiva del síndrome nefrótico, hasta alcanzar la remisión completa. La función renal permaneció estable. Los inhibidores de la interleucina 1β pueden ser un tratamiento efectivo de la FMF en pacientes con amiloidosis renal secundaria.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Renal amyloidosis is one of the most severe complications of familial Mediterranean fever (FMF). Colchicine has reduced the incidence of this complication, which now only appears in untreated, under-treated and resistant patients, but it is usually ineffective in patients with advanced amyloidosis. Here we report a patient with FMF and biopsy-proven amyloidosis who presented with nephrotic syndrome despite colchicine treatment. Anakinra (an interleukin-1β inhibitor) was started and a dramatic complete remission of nephrotic syndrome was observed in the following months. 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| 2024 Noviembre | 6 | 10 | 16 |
| 2024 Octubre | 55 | 31 | 86 |
| 2024 Septiembre | 66 | 22 | 88 |
| 2024 Agosto | 72 | 57 | 129 |
| 2024 Julio | 71 | 27 | 98 |
| 2024 Junio | 101 | 45 | 146 |
| 2024 Mayo | 91 | 29 | 120 |
| 2024 Abril | 86 | 36 | 122 |
| 2024 Marzo | 49 | 24 | 73 |
| 2024 Febrero | 58 | 34 | 92 |
| 2024 Enero | 59 | 25 | 84 |
| 2023 Diciembre | 63 | 19 | 82 |
| 2023 Noviembre | 77 | 38 | 115 |
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| 2023 Enero | 44 | 29 | 73 |
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| 2022 Noviembre | 62 | 45 | 107 |
| 2022 Octubre | 97 | 58 | 155 |
| 2022 Septiembre | 51 | 31 | 82 |
| 2022 Agosto | 50 | 47 | 97 |
| 2022 Julio | 82 | 59 | 141 |
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| 2022 Mayo | 70 | 40 | 110 |
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| 2022 Marzo | 65 | 56 | 121 |
| 2022 Febrero | 63 | 52 | 115 |
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| 2021 Diciembre | 81 | 52 | 133 |
| 2021 Noviembre | 84 | 45 | 129 |
| 2021 Octubre | 46 | 43 | 89 |
| 2021 Septiembre | 36 | 43 | 79 |
| 2021 Agosto | 51 | 40 | 91 |
| 2021 Julio | 72 | 39 | 111 |
| 2021 Junio | 38 | 15 | 53 |
| 2021 Mayo | 61 | 55 | 116 |
| 2021 Abril | 93 | 45 | 138 |
| 2021 Marzo | 69 | 35 | 104 |
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| 2021 Enero | 49 | 21 | 70 |
| 2020 Diciembre | 51 | 34 | 85 |
| 2020 Noviembre | 50 | 23 | 73 |
| 2020 Octubre | 49 | 28 | 77 |
| 2020 Septiembre | 53 | 22 | 75 |
| 2020 Agosto | 37 | 14 | 51 |
| 2020 Julio | 51 | 25 | 76 |
| 2020 Junio | 57 | 17 | 74 |
| 2020 Mayo | 69 | 13 | 82 |
| 2020 Abril | 55 | 24 | 79 |
| 2020 Marzo | 35 | 27 | 62 |
| 2020 Febrero | 47 | 26 | 73 |
| 2020 Enero | 57 | 30 | 87 |
| 2019 Diciembre | 41 | 22 | 63 |
| 2019 Noviembre | 44 | 32 | 76 |
| 2019 Octubre | 51 | 17 | 68 |
| 2019 Septiembre | 41 | 10 | 51 |
| 2019 Agosto | 43 | 21 | 64 |
| 2019 Julio | 85 | 25 | 110 |
| 2019 Junio | 52 | 30 | 82 |
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| 2019 Febrero | 25 | 16 | 41 |
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| 2018 Diciembre | 134 | 51 | 185 |
| 2018 Noviembre | 172 | 13 | 185 |
| 2018 Octubre | 146 | 22 | 168 |
| 2018 Septiembre | 99 | 6 | 105 |
| 2018 Agosto | 64 | 11 | 75 |
| 2018 Julio | 44 | 16 | 60 |
| 2018 Junio | 56 | 8 | 64 |
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| 2017 Diciembre | 66 | 16 | 82 |
| 2017 Noviembre | 77 | 12 | 89 |
| 2017 Octubre | 55 | 10 | 65 |
| 2017 Septiembre | 46 | 13 | 59 |
| 2017 Agosto | 47 | 14 | 61 |
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| 2017 Enero | 49 | 4 | 53 |
| 2016 Diciembre | 94 | 7 | 101 |
| 2016 Noviembre | 127 | 20 | 147 |
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| 2016 Septiembre | 211 | 9 | 220 |
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| 2015 Noviembre | 98 | 0 | 98 |
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| 2015 Septiembre | 43 | 0 | 43 |
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