C/ Sauce 28

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INTRODUCCIÓN.

En el año 1995 alguno de nosotros publicaba en un editorial de Nefrología un artículo titulado ¿De la excelencia al caos¿ 1, en el que por primera vez se denunciaba la falta de normativas, técnicas y administrativas, sobre la práctica de los accesos vasculares (AV) en los pacientes hemodializados. Cómo afirma un capítulo de las Guías SEN 2005 sobre el mismo tema, después de 10 años seguimos igual 2.

No cabe duda, sin embargo, que durante estos 10 años se han producido importantes avances, al menos en lo que concierne al conocimiento de las causas y patogenia de uno de los problemas cruciales de nuestra actividad médica: la trombosis del acceso vascular (TAV). De igual manera, una sociedad preocupada ha puesto en evidencia la grave repercusión económica que tienen los accesos vasculares sobre la Salud Pública, que algunos de nosotros también adelantábamos en otro artículo de la misma revista 3.

Pero, por desgracia, el avance de los tratamientos frente a la IRC no se ha visto acompañado de la misma fortuna, cómo veremos, para el caso de la TAV. Recientemente, sin embargo, han surgido algunas publicaciones que sugieren la importancia de una dieta rica en ácidos grasos para el tratamiento de ciertas disfunciones características del paciente con IRC, incluida la trombosis del acceso vascular. Por eso, en este escrito analizaremos en primer lugar la importancia epidemiológica y socio-sanitaria de la TAV, seguida de un breve repaso a los acontecimientos que han marcado los nuevos conocimientos sobre su patogenia, para terminar analizando qué hay de nuevo en el arsenal terapéutico, y que hay de verdad en los efectos de ciertas grasas sobre la TAV, con especial referencia al aceite de oliva de categoría superior: el aceite de oliva virgen extra obtenido de cultivos orgánicos.

EPIDEMIOLOGÍA. Diabetes mellitus y TAV: un problema del futuro inmediato

En la actualidad existen en España cerca 45.000 2 y en USA más de 350.000 4 pacientes sometidos a diálisis por causa de Insuficiencia Renal Crónica (IRC). La diálisis implica la creación de accesos vasculares permanentes de diversos tipos. Por lo general, la construcción de fístulas arteriovenosas (FAV) se prefiere al uso de catéteres vasculares (CVC), debido a sus mayores tasas de persistencia y viabilidad. Sin embargo, el uso de injertos es frecuentemente utilizado, ya que la presencia de factores co-mórbidos como la diabetes o la edad avanzada limitan el éxito de las fístulas 2-7.

Se estima que en USA se implantan alrededor de 250.000 catéteres/año, y que un 60% de los pacientes que inician diálisis (Tabla 1), y un 30% de los que reciben diálisis de mantenimiento, lo hacen con un catéter vascular 4,5. En Europa, las tasas de uso de catéteres son menores, oscilando entre un 15 a un 50% 6. Un estudio español demostró que los catéteres son motivo del primer acceso vascular en nuestro país, estimándose una implantación anual de 12.000, en su mayoría temporales (60%), si bien el acceso definitivo, en el 81% de los casos, es la fístula arteriovenosa 2,7.

A pesar de los avances en el tratamiento de la IRC, la trombosis del acceso vascular (TAV) permanece como un serio problema desde el establecimiento de la diálisis (Tabla 1). Así, las complicaciones relacionadas con el acceso vascular (AV) representan el 20-25% de todas las hospitalizaciones en pacientes dializados 4,8. Recientes estudios internacionales han evaluado que más del 50% de los accesos vasculares (AV) se trombosan en el curso del primer año tras el implante y que más del 75% requieren procedimientos de recuperación para mantener su persistencia 9,10. En España las cifras son similares 2, estando la incidencia de TAV, en nuestro Servicio del Complejo Hospitalario de Jaén, situada en torno al 53% en el año 2005.

Finalmente, el coste anual que significa el mantenimiento del acceso vascular en USA es de más de 1 billón de dólares por año 11 y, desafortunadamente, no existe hasta el momento ninguna terapia que resulte eficaz en la TAV 12. También desgraciadamente, se sabe que la diabetes está creciendo de manera alarmante en todo el mundo 13, por lo que se esperan incrementos notables en la incidencia de IRC y, por ende, en la necesidad de utilización de más catéteres que fístulas, debido al relevante fracaso vascular del paciente diabético (Tabla 1). Por ello, creemos necesaria la investigación de nuevos tratamientos, a ser posible más económicos, que ayuden a solucionar el problema al que nos enfrentamos. Este desarrollo terapéutico no es posible si no lleva asociado el mejor conocimiento de las causas y de la fisiopatología de la enfermedad que nos ocupa.

ETIOPATOGENIA

La supervivencia media de los catéteres vasculares (CVC) oscila entre el 52% y el 93% al año, inferior a fístulas autólogas 2, aunque se ha comunicado que la superivencia en diabéticos puede ser inferior al 30% al año 14, lo que confirma la necesidad de buscar nuevos procedimientos y/o tratamientos, a la vista de la epidemia de diabetes que se avecina (Tabla 1).

Las causas más frecuentes de la retirada del CVC son las disfunciones y las infecciones 2, rev. Dejando aparte las disfunciones tempranas, que ocurren la primera vez que se realiza diálisis a través del CVC, y que se deben generalmente a problemas mecánicos, las tardías son debidas en su gran mayoría a trombosis del acceso vascular (TAV). La TAV supone un 40% de las disfunciones de los catéteres 13 y su tiempo de aparición oscila entre los 73 y 84 días 15,16 (Tabla 1).

TAV e inflamación: Reclutamiento celular e hiperplasia de la íntima venosa

Las TAV se clasifican en extrínsecas e intrínsecas, siendo las extrínsecas secundarias a la formación de un trombo mural, que puede ubicarse en vena cava superior o aurícula derecha 2. Suelen ser graves y precisan de anticoagulación sistémica y retirada del catéter 2,17,18. Las TAV intrínsecas suelen ser la causa de déficit de flujo a través del catéter, siendo la formación de una vaina de fibrina alrededor del catéter la forma más frecuente de presentación de la TAV en los catéteres tunelizados 2.

En lo que se refiere a las causas, se piensa que la mayoría de los episodios de TAV se deben a alteraciones anatómicas, tales como las estenosis derivadas de las hiperplasias de las capas venosas fibromuscular y de la íntima 19,20, si bien la TAV puede ocurrir en ausencia de estas alteraciones 8,20,21 y no se sabe por qué unos pacientes con estas alteraciones hacen TAV y otros no 22. Dicho esto, parece claro que en la mayor parte de los casos de TAV la hiperplasia venosa tiene lugar, de manera preponderante, a los 2-3 cm de la anastomosis con el catéter y se caracteriza por (Fig. 1): a) la proliferación de las células lisas musculares (CLM); b) la neoformación de microvasos; c) la deposición de proteínas procedentes de la degradación de la matriz extracelular; y, d) la expresión de citocinas y factores de crecimiento, tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor básico de crecimiento fibroblástico (bFGF), el factor beta transformador del crecimiento (TGF-b) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), entre otros 23-27. Todo ello conlleva la progresiva instauración de la estenosis, con la consiguiente obstrucción del flujo sanguíneo, y cuando el flujo en el injerto baja de los 600 ml/min el riesgo de TAV se incrementa dramáticamente 28,29.

En el centro de estas alteraciones se sitúa la instauración de un cuadro inflamatorio, que es consecuencia (Fig. 1): a) de la manipulación traumática de la vena; b) de la reacción biológica del organismo ante la presencia de un cuerpo extraño (catéter); c) de los daños previos provocados por la situación de IRC y la diálisis; y, d) de las alteraciones, en muchos casos inmunológicas, provocadas por la enfermedad de base que condujo a la IRC. Así pues, resulta difícil deslindar a que situación de las citadas corresponde asumir los disturbios que aparecen tras la instauración del catéter, por lo que solamente citaremos lo que se observa, sin adscribir lo visible a ninguna situación en particular.

En primer lugar, la implantación del catéter se acompaña de una reacción de cuerpo extraño (Fig. 1), que se caracteriza por un infiltrado de leucocitos activados productores de citocinas pro-inflamatorias, entre las que destaca el factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a), del que se conocen sus actividades necrotizantes (de ahí su nombre) y sus efectos proliferativos sobre células endoteliales y del músculo liso (CLM), que son en gran parte responsables de la hiperplasia vascular que precede a la TAV 30,31. Esta reacción inflamatoria se ve potenciada por la propia hemodiálisis que, como se sabe, provoca ¿dependiendo de la biocompatibilidad de la membrana utilizada- descarrilamientos en las acciones del sistema del complemento y en la activación de los macrófagos, con la consiguiente hiperproducción de una plétora de citocinas inflamatorias, en las que el TNF-a, la interleucina 6 (IL-6) y algunos de sus productos inducidos endógenamente (proteína C reactiva: PCR) juegan un papel primordial en el mantenimiento de la inflamación, en la hiperplasia celular y en la producción de más daño endotelial 32.

Es este daño endotelial el que, junto al daño traumático inducido yatrogénicamente, va a favorecer el establecimiento de una superficie adhesiva que facilita la posterior activación de las plaquetas (Fig. 1). Igualmente, las sesiones de diálisis incrementan la activación de las plaquetas, con la consiguiente liberación de tromboxano A2, serotonina y, sobre todo, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF: ¿platelet-derived growth factor¿), que se encargan de mantener la proliferación de las células de la musculatura lisa 33-36. De hecho, la menor supervivencia del acceso vascular está relacionada directamente con niveles elevados de plaquetas circulantes activadas 37.

El otro factor de crecimiento inmerso en los mecanismos que conducen a la hiperplasia es el TGF-b (Fig. 1), que realiza sus acciones a través de la inducción a la producción de proteínas de la matriz extracelular, tales como la fibronectina y el colágeno 38, facilitando así el engrosamiento vascular y la consiguiente estenosis. Su implicación directa viene demostrada por el hecho de que los pacientes con aumento de la secreción de TGF-b tienen las menores tasas de permanencia del injerto venoso 39. Finalmente, la producción de más PDGF, TGF-b y bFGF queda desgraciadamente asegurada por la activación del sistema renina/angiotensina, provocada por la injuria tisular, que resulta en la producción intermediaria de angiotensina II y finalmente en la secreción de gran parte de los factores citados 40-42.

No cabe duda que expuestos así, los hechos que conducen al estrechamiento vascular parecen simples. Sin embargo, en el lecho lesional (anastomosis) suceden otra serie de interesantes fenómenos que dificultan la comprensión del todo y, por tanto, complican cualquier aproximación terapéutica. Entre estos fenómenos hay que destacar dos (Fig. 1): 1º) las alteraciones de los mecanismos de resistencia vascular, que se traducen por la menor producción de sustancias funcionalmente antiproliferativas (óxido nítrico [NO], heparán sulfato y el péptido C natriurético) sobre la células musculares lisas 43-47; y, 2º) los procesos de remodelación de la pared vascular, dirigidos a tratar de recomponer el daño tisular provocado por la anastomosis vena-catéter, que hacen intervenir a diversas enzimas de degradación del colágeno y la elastina, principales componentes de la denominada matriz extracelular: Son las metaloproteínasas (MMPs), que son activadas como consecuencia del daño tisular y el incremento compensatorio del flujo y presión sanguíneas 48-50. Finalmente, los fibroblastos de la capa adventicia venosa intervienen en este complejo juego de interacciones celulares y moleculares, que conducen a la neoformación de la capa íntima venosa (hiperplasia de la íntima: HI) 24,51.

En resumen, la HI venosa en los injertos vasculares con PTFE se caracteriza (Fig. 1) por24: a) la presencia de gran número de CLM y miofibroblastos; b) la acumulación de sustancias procedentes de la degradación de la matriz extracelular; c) los procesos de neoangiogénesis en la neoíntima y adventicia; y, d) la presencia de una capa de macrófagos activados que rodean el injerto. Prácticamente todas las células que intervienen en el lecho de la anastomosis, son capaces de producir cualquiera de los factores de crecimiento citados (PDGF, TGF-b, VEGF y bFGF), contribuyendo así al mantenimiento patogénico de la hiperplasia de la neoíntima en los injertos de PTFE. Se entiende entonces, que las modernas terapias frente a este problema deben de tener en cuenta la complejidad de estos mecanismos, si se busca obtener efectos beneficiosos en los pacientes afectos de TAV.

Finalmente hay que destacar que otras comunicaciones profundizan en nuevos aspectos de la patogenia de la TAV. Así, un reciente estudio retrospectivo en pacientes hemodializados demuestra que los pacientes que alguna vez hicieron TAV exhiben cifras séricas elevadas de productos avanzados de glicosilación (AGEs), de PCR y de la molécula de adhesión VCAM-1 (¿vascular cell adhesión molecule-1¿), por relación a aquellos que no la hicieron 52. Aun más, estas alteraciones están, como ya se sabía 53, relacionadas con la presencia de diabetes en los pacientes con TAV 52, por lo que los autores sugieren que cualquier intervención preventiva y/o terapéutica frente a la TAV debe contemplar un efecto anti-AGEs 52. De hecho, es probable que dado el papel de los AGEs en los mecanismos de activación de los macrófagos y células endoteliales 53, el tratamiento con productos anti-AGEs pudiera ser beneficioso en la prevención de la TAV, sobre todo en pacientes diabéticos. En otro orden de cosas, algunos autores sostienen que niveles elevados de homocisteína se hallan asociados a la TAV 54, mientras que otros no hallan esta relación 55. Sobre este aspecto hay que señalar, que las diferencias observadas entre ambos estudios pudieran deberse a la reciente demostración de la influencia genética sobre el control de la homocisteína 54, aunque también debería clarificarse cual es la influencia de la diabetes sobre estos hechos.

En resumen, se sabe que las trombosis ¿bien sean venosas o arteriales- resultan del juego entre al menos tres factores: estancamiento sanguíneo, daño vascular y un estado especial de hipercoagulabilidad 56. Mientras que los papeles de los dos primeros parecen estar bien definidos 8,19,57, y así lo hemos expuesto, se ha sugerido recientemente el papel de las trombofilias en la TAV 58, lo que implica a más factores a tener en cuenta a la hora de diseñar protocolos adecuados de tratamiento, en los que posiblemente habrá que recurrir, cómo siempre ocurre en Medicina, a la asociación de diferentes fármacos (poliquimioterapia) y/o, como veremos más adelante, al uso alimentos funcionales.

TAV e infecciones sobreañadidas

De lo que sí se tiene certeza es que la TAV incrementa el riesgo infeccioso, la necesidad de hospitalización (ya descrita) y conduce a la pérdida de potenciales nuevos sitios para la implantación del acceso vascular. En lo que concierne al riesgo infeccioso, se sabe que es la complicación más frecuente y grave de los CVC, así como la causa más frecuente de retirada del catéter y de complicaciones asociadas como osteomielitis, endocarditis y muerte 2. Dado que este apartado excede a las pretensiones de este escrito, remitimos al lector a la Guía SEN 2005, en donde hallará una mejor y exhaustiva información acerca de estos hechos 2; eso sí, recordando al lector que su cita en este escrito, además de cumplimiento obligado por la importancia del tema, tiene que ver con ciertos aspectos antiinfecciosos que veremos en el apartado dedicado al aceite de oliva virgen extra.

APROXIMACIONES TERAPÉUTICAS: Del clasicismo preventivista a la modernidad intervencionista, y vuelta

Entre las estrategias dedicadas a limitar la incidencia de la TAV (Tabla 2), destaca en primer lugar la implementación de diversos procedimientos de monitorización exhaustiva, que no parecen convincentes a la vista de los resultados paradójicos obtenidos por diferentes grupos de investigación clínica 59,60. De todas formas, está en la mente de todos que un control y seguimiento lo más rigurosos posibles, puede influir en el camino determinista del acceso vascular hacia la TAV. En este sentido, la aplicación de la normas de consenso recogidas por la SEN ofrecen posibilidades de prevención dignas de encomio 2, y a las que remitimos al lector para una información más completa. Igualmente, no es motivo de esta revisión, por escapar a nuestras especialidades médicas, el análisis de los procedimientos quirúrgicos destinados al tratamiento del TAV.

Agentes químicos y físicos: manipulaciones del catéter

En lo que concierne al uso de agentes químicos farmacológicos (Tabla 2), cómo la aspirina, warfarina y el dipiridamol, la relativa frecuencia de efectos secundarios (hemorragia gastrointestinal), unido a la ausencia de resultados consistentes, han desilusionado sobre su uso 61-63. Igualmente, se ha propuesto que el clopidogrel (un antiagregante plaquetario) pudiera tener efectos muy llamativos en cuanto a la menor incidencia de TAV y mayor supervivencia de los pacientes tratados 64,65, efectos que no han sido confirmados en un estudio más exhaustivo que combinaba el fármaco y la aspirina 66, y que desgraciadamente hubo que interrumpir ante la elevada incidencia de complicaciones hemorrágicas.

El uso de agentes físicos (radiaciones) es otra alternativa terapéutica en la TAV, que está basada en la capacidad de las radiaciones ionizantes para impedir la proliferación de las CLM en la vena afecta (Tabla 2). En esta dirección, algunos estudios experimentales muestran los efectos inhibidores de la braquiterapia, aplicada en la anastomosis venosa, sobre la hiperplasia vascular 67-69, por lo que un estudio de radiación endovascular está siendo actualmente llevado a cabo en humanos 70. Una alternativa a la radiación es representada por la terapia fotodinámica, que ha demostrado también su habilidad para inhibir in vitro la emigración y proliferación de las CLM 71 e inhibir el desarrollo de hiperplasia de la íntima en un modelo canino 72, sin que hasta el momento se hayan publicado experiencias en humanos.

Otra aproximación interesante, dirigida a la prevención de la TAV, tiene que ver con las modificaciones que, de acuerdo al conocimiento patogénico descrito, se están introduciendo en los nuevos catéteres (Tabla 2). De esta manera, se sabe que el comportamiento de los diversos materiales usados en la construcción de los catéteres es diferente, en lo que se refiere a la reacción biológica de cuerpo extraño que provocan. Así, tanto los macrófagos cultivados en presencia de PTFE como con TCPS (¿tissue culture polystyrene¿) aumentan la angiogénesis y la producción de angiopoyetina-1, mientras que el PVC (¿polyvinylchloride¿) inhibe estos efectos 73. De igual manera, el uso de determinados componentes de la matriz extracelular (laminina-5), asociada a PTFE expandido (ePTFE), acelera la angiogénesis y la neovascularización en los tejidos adiposo y subcutáneo de ratas 74. Esta innovación, que razona su uso basándose en que la mayoría de los implantes provoca la formación de cápsulas fibrosas avasculares 75, podría no ser todo lo efectiva que se piensa, ante el hecho comprobado de que la neovascularización provocada por ePTFE presenta características absolutamente diferentes a las de los vasos nativos 76. En cualquier caso, habrá que esperar a más estudios para comprobar su eficacia.

Modificadores de la Respuesta Biológica: Terapia génica y progenitora celular

Otras terapias basadas en el conocimiento de la patogenia descrita en esta revisión (Tabla 2), contemplan el uso de inhibidores de las MMPs, ya que ¿cómo se ha visto- la emigración de las CLM depende de la degradación de la matriz extracelular por las MMPs. Así, diversos estudios experimentales demuestran importantes reducciones de la hiperplasia, tanto arterial como venosa, con el uso de inhibidores de estas enzimas 77-79, sin que todavía se disponga de estudios en humanos. Igualmente, el uso de inhibidores del PDGF, como los anticuerpos monoclonales frente a sus receptores alfa y beta, provoca la atrofia de la íntima en babuinos con injertos prostéticos aorto-ilíacos, a través de la reducción de la proliferación e incrementos de la apoptosis en las CLM 80.

En lo que concierne a las terapias génicas (Tabla 2), un estudio multicéntrico actualmente en marcha 81, que contempla el tratamiento con un vector adenoviral conteniendo el gen del VEGF (¿vascular endotelial growth factor¿), podría ofrecer algunos resultados clarificadores en pacientes dializados con acceso vascular. En cualquier caso, mientras esperamos la comunicación, es preciso hacer algunos comentarios a este tipo de terapia: 1º) Un estudio experimental ha demostrado que la inserción de un gen de VEGF humano acelera la restauración de la integridad endotelial y atenúa la hiperplasia de la íntima en la arteria carótida de conejos 82; 2º) En un ensayo en humanos, dirigido a la prevención de la re-estenosis post-angioplastia y del stent, así como al tratamiento de la isquemia miocárdica, la transferencia de un gen de VEGF no dio lugar a re-estenosis significativas ni aumentó el tamaño del lumen coronario, si bien aumentó significativamente la perfusión miocárdica, a través de procesos paralelos de neovascularización 83; 3º) Otro estudio experimental en conejos, ratas y ratones demostró que el bloqueo del VEGF, mediante la transferencia del gen de uno de sus receptores solubles, suprimió el proceso de re-estenosis a través de la inhibición del reclutamiento local de monocitos 84, lo que, a nuestro modo de ver, contradice lo expuesto en el punto 2º en humanos. En relación a este hecho, y dejando aparte la diferente capacidad funcional de cada uno de los genes estudiados en los diferentes trabajos, parece hoy claro que las pretendidas acciones neovascularizadoras del VEGF no son tales, y que son otros efectos los responsables de sus acciones beneficiosas. Así, algunos sugieren que estas actividades son más vásculoprotectoras, y mediadas a través de: a) la inhibición de la emigración y proliferación de las CLM; y, b) la inducción a la producción de NO y prostaciclina por parte de las células endoteliales 81.

Otros aspectos de la terapia génica contemplan el papel crucial de los fibroblastos de la adventicia en la formación de la hiperplasia de la íntima. En este sentido, se ha demostrado que la inoculación peri-adventicial de un vector adenoviral conteniendo el gen del péptido natriurético -un potente inhibidor de la emigración de las células musculares lisas-, aumenta el espesor de la capa media y el área luminal en accesos vasculares en cerdos 85, por lo que actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico en humanos 81.

Finalmente, y dado el potencial regenerativo de las células progenitoras endoteliales 86-88, dos estudios han demostrado experimentalmente su habilidad para promover la re-endotelización de injertos prostéticos en perros 89,90, así como su capacidad para reducir la hiperplasia de la íntima 91. Curiosamente, esta última experiencia combina (Tabla 2) de manera elegante la terapia génica con la metodología de expansión celular de las células progenitoras endoteliales a partir de células mononucleadas sanguíneas en conejos 91.

De cualquier manera, habrá que esperar -como siempre-, a la obtención de más resultados sobre estas nuevas terapias y su acondicionamiento al tratamiento de la TAV en pacientes hemodializados. Mientras tanto, no queremos dejar de recordar que los aspectos higiénicos y preventivos continúan teniendo especial importancia en el manejo de la TAV 2, a los que ahora parecen sumarse ciertos aspectos dietéticos que podrían significar un nuevo avance en la prevención de la enfermedad.

Ácidos grasos en el tratamiento de la TAV. Racional para el uso el aceite de oliva virgen extra orgánico

Se ha sugerido recientemente que una dieta rica en aceite de pescado (omega-3 o n-3) tiene efectos favorables, comparada con una de aceite de maíz, sobre la incidencia de TAV en pacientes hemodializados con catéteres de PTFE 9. El racional para esta demostración está basado en la capacidad de los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) n-3 para, al igual que la aspirina, inhibir la cicloxigenasa (COX) y prolongar el tiempo de sangría; pero, al contrario que ésta, disminuir la incidencia de erosiones y úlceras gástricas yatrogénicas 92. Aun más, algunas evidencias sugieren que los ácidos grasos n-3 (fundamentalmente, EPA: ácido eicosapentanoico) inhiben la hiperplasia de la íntima de injertos autólogos venosos, sin reducir los niveles de LDL (lipoproteínas de baja densidad) 93. Igualmente, las dietas ricas en PUFA n-3 mejoran el flujo sanguíneo y la fluidez de la membrana en los hematíes de voluntarios sanos 94, mientras reducen la liberación de factores de crecimiento (PDFG) 95 y factores como el tromboxano 93, leucotrienos [ambos PUFA, EPA y decosahexanoico (DHA)] 96 y PAF (factor activador de las plaquetas) 97, así como algunas citocinas proinflamatorias (IL-1 y TNF-a) por parte de células mononucleadas sanguíneas (CMNs) 98. Finalmente, los PUFA n-3 aumentan la emigración 99 pero inhiben la proliferación de CLM en respuesta a varios mitógenos 100.

A pesar del aparentemente correcto racional y del impacto de los resultados obtenidos, dos hechos llaman poderosamente la atención de este ensayo 9. El primero está relacionado con la elevada incidencia de TAV en el grupo control, que parece significativamente mayor que la obtenida en los controles históricos llevados a cabo por el mismo grupo investigador, y el segundo tiene que ver con la ausencia de otros ensayos similares en su concepción, a pesar del tiempo transcurrido tras la publicación del mismo 9. En este sentido, una reciente publicación en la revista Nefrología 101 plantea, después de una excelente revisión, la necesidad de más estudios en humanos, destinados a comprobar los efectos beneficiosos de los w-3 en el enfermo urémico.

Desde nuestro punto de vista, y sin cuestionar la validez de esos resultados, existen actualmente otros datos que indican: 1º) que el racional expuesto por los autores9 no es todo lo correcto que podría pensarse, a la vista de otras publicaciones que en ese momento no existían o bien los autores omitieron, y que serán analizadas aquí; 2º) que otro aceite, el aceite de oliva (rico en ácidos grasos monoinsaturados: MUFA: oleico), posee un racional aparentemente más correcto ¿como veremos- para su indicación como agente preventivo en la TAV (Tabla 2). Este racional ha sido el que hemos utilizado para la realización de un estudio nutricional con aceite de oliva (AO) en pacientes con IRC en prediálisis 102 (del que pronto se comunicarán sus resultados) y el que hemos presentado recientemente para la realización de un estudio multicéntrico sobre la incidencia de TAV en pacientes tratados con AO 103.

En primer lugar, queremos dejar claro que el AO utilizado en ambos ensayos es una mezcla (¿coupage¿) de diferentes aceites de oliva vírgenes extra españoles, todos de alta calidad y pureza, tanto química como organoléptica 104. En segundo lugar, el aceite procede de cultivos orgánicos/ecológicos, por lo que no se detecta en él, en la analítica posterior, la presencia de pesticidas ni herbicidas en su composición 104. Este hecho reviste especial importancia, dado que algunos de los pesticidas [presentes tanto en aceites vegetales como animales (pescados)] exhiben efectos proinflamatorios, entre otros fenómenos no deseados 105, que podrían interferir con los efectos antiinflamatorios descritos tanto para el aceite de oliva como para el aceite de pescado, algunos de los cuales veremos a continuación. En la parte contraria, otros pesticidas se comportan como potentes antiinflamatorios 105, por lo que se podría pensar que los efectos antiflogísticos de algunos de los aceites experimentados serían debidos a los pesticidas, aún a costa de efectos nada deseables en humanos con alguna forma de inmunocompromiso, cual es el caso de nuestros pacientes con IRC.

Dicho esto, hay que destacar primeramente la extraordinaria potencia antiinflamatoria exhibida por el AO, que se manifiesta por su habilidad para reducir significativamente los marcadores de inflamación vascular en pacientes con síndrome metabólico 106, o aquellos experimentales que demuestran la capacidad de una dieta enriquecida con AO para incrementar la supervivencia en ratones con shock endotóxico inducido por LPS 107. En este ensayo, la mayor supervivencia animal se asoció a disminuciones significativas de una parafernalia de parámetros inflamatorios que incluía: acumulación de neutrófilos, formación de prostaglandinas E2 (PGE2) y leucotrieno B4 (LTB4) y reducción en las cifras de proteína quimiotáctica monocitaria (MCP-1) y TNF-a, entre otros 107. Para finalizar este apartado sobre inflamación, otro estudio describe como, contrariamente a los efectos perniciosos del aceite de pescado sobre un modelo experimental de colitis ulcerosa asociada a cambios premalignos, la dieta con AO inhibe la expresión de COX2 y disminuye el riesgo de neoplasia asociada a la colitis, en ratones deficientes en la citocina anti-inflamatoria interleucina 10 (IL-10)108.

En lo que concierne a los mecanismos de coagulación, tan importantes para el estudio de la TAV, los n-3 inhiben la agregación plaquetaria y activan la trombolisis en sujetos sanos, pero son menos efectivos que los MUFA en la prevención de la oxidación del LDL 109. Otros estudio profundiza más en estos hechos, mostrando que en pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo 2 (DM-2), cual es el caso de muchos pacientes con TAV, los efectos sobre la coagulación no son tan claros. De hecho, solamente el DHA pero no el EPA disminuyó la agregación del colágeno y la producción de tromboxano A2, aunque no hubo cambios en la agregación plaquetaria inducida por PAF, ni en la función fibrinolítica ni vascular, en comparación con AO (usado como placebo) 110. Igualmente, un estudio en pacientes hemodializados, tratados con bajas dosis de n-3 durante 3 meses, no mostró ningún beneficio sobre parámetros inflamatorios ni circulatorios y aumentó la homocisteína, aunque bajo el VLDL y los triglicéridos 111. En otro ensayo que comparaba n-3 con AO (usado como placebo) en pacientes con DM-2, los n-3 disminuyeron los triglicéridos y el VLDL, pero aumentaron el LDL y la actividad el factor inhibidor-1 del plasminógeno (PAI-1), reduciendo así la capacidad fibrinolítica de los pacientes 112. Como muy bien señalan los autores, esta situación es contraria a la observada en otras ocasiones en las que el descenso de los triglicéridos se acompañó de descensos en la actividad del PAI-1 112. Un estudio con dosis similares de n-3 y durante el mismo tiempo de administración que el descrito en la Ref. 9 (1 año), no demostró que los n-3 fueran capaces de modificar la actividad procoagulante ni las tasas de escape transcapilar de la albúmina en diabéticos insulino-dependientes 113. De igual manera, aunque se había pensado que el AO, rico MUFA, incrementaba la activación postpandrial del factor VII de coagulación, un estudio controlado de intervención en la dieta demostró lo contrario, describiendo además reducciones significativas en la activación de las plaquetas 114.

Más interesante fue que el tratamiento preventivo con AO, en un modelo experimental de trombosis aórtica (por prótesis) y venosa (por ligadura de la cava inferior), demostró un retraso en la oclusión trombótica de la aorta y menor incidencia de trombosis venosa, así como una prolongación en el tiempo de sangría, menores concentraciones de fibrinógeno plasmático y sin cambios en el factor VII115, siendo estos fenómenos posiblemente mediados por la disminución del fibrinógeno y la normalización de las interacciones entre plaquetas y las paredes vasculares. En este sentido, un estudio de alimentación comparativa (pescado vs oliva) en mujeres sanas con niveles elevados de fibrinógeno, demostró que el aceite de pescado bajó los niveles de triglicéridos y factores Vc y VIIc, mientras que los dos (pescado y oliva) aumentaron el PAI-1 y disminuyeron el factor Xc de la coagulación y los niveles de fibrinógeno116. Finalmente hay que destacar, que aunque se había pensado que el AO, por su riqueza en MUFA, incrementaba la activación postpandrial del factor VII, un estudio controlado de intervención en la dieta demostró el efecto contrario, mostrando además reducciones significativas en la activación de las plaquetas 117.

Por todo lo expuesto, parece claro que el AO aventaja a los n-3 en ciertos aspectos relacionados con la posibilidad de un tratamiento basado en los hechos patogénicos descritos aquí en los pacientes con TAV (Tabla 2). Por este motivo, más los referidos sobre pesticidas, y todo ello unido a la riqueza en polifenoles y otros elementos funcionales contenidos en el aceite virgen extra, creemos atractiva la idea de comprobar fehacientemente sus efectos en pacientes afectos de TAV. Finalmente, no queremos dejar de señalar que uno de los aspectos más comprometidos y controvertidos del paciente con IRC es el de la nutrición. Es por ello que no queremos que la frase del Prof. Kalantar-Zadeh, dirigida a glosar estos aspectos de la IRC, pase desapercibida a los ojos de los interesados en una Buena Práctica Médica 118. ¿The ongoing obsession with conventional cardiovascular risk factors largely reflecting overnutrition in a population that suffers from the short-term consequences of undernutrition and excessive inflammation may well be fruitless¿.

BIBLIOGRAFÍA

Tabla 1. Epidemiología de la trombosis del acceso vascular (TAV) en hemodializados

HD: hemodializados; AV: acceso vascular

Tabla 2. Opciones terapéuticas en la TAV