El sistema renina-angiotensina (SRA) juega un papel fundamental en el control de la presión arterial (PA) y el balance del sodio, pero también está implicado en procesos de crecimiento y remodelado1, desarrollo2, inflamación3, hipertrofia vascular y trombosis4 a través de su principal efector la angiotensina II (Ang II) unida al receptor AT15. A día de hoy, es generalizado el empleo de inhibidores de la enzima convertidora de Angiotensina (IECAs), así como de antagonistas de los receptores AT1 de la Ang II (ARA II), avalados por numerosos estudios (ALLHAT, FACET, UKDPS, IRMA-2, LIFE, RENAAL, HOPE) que demuestran beneficios en la función y estructura cardiovascular así como de protección orgánica independientemente de sus efectos derivados de disminuir la PA6. Sin embargo, la respuesta terapéutica lograda, aunque eficaz, es limitada, pudiendo deberse este efecto a la elevación reactiva de la renina que estos agentes producen resultando en una elevación de la angiotensina. La elevada especificidad de la renina por su sustrato, el angiotensinogeno, es la base para considerar que su inhibición selectiva sea una forma más lógica y atractiva de bloquear completamente el SRA7,8. De nuevo los avances en la industria farmacéutica son los responsables de un mayor conocimiento en la fisiología del SRA.
RENINA, PRORENINA Y SUS RECEPTORES
La renina es una proteasa sintetizada como prorenina y secretada a nivel del aparato yuxtaglomerular. Se compone de dos lóbulos homólogos que contienen una hendidura con dos residuos aspárticos y actividad catalítica9. Su monoespecificidad hace que sólo catalice angiotensinogeno para generar angiotensina I (Ang I), paso limitante en la cascada del SRA. La prorenina (fig. 1) es sintetizada como una preprohormona (¿big renin¿ con Pm de 5kDa), contiene un propéptido (fracción de 43 AA en la región N-terminal) que es el responsable de cubrir la parte activa e impedir el acceso del angiotensinogeno). Por razones aún no bien conocidas la prorenina tanto en humanos como en diversas especies animales también se secreta a la sangre y en exceso respecto a la renina (9:1)10. Se ha descrito recientemente un segundo producto de la renina sintetizado a partir de un tránscrito que contiene un exón 1 alternativo11 que permanece intracelularmente aunque con actividad enzimática. No hay evidencias de generación intracelular de angiotensina12.
Activación de la Prorenina
La prorenina puede activarse mediante dos sistemas (fig. 2): proteolítico y no proteolítico. La activación proteolítica implica el desprendimiento del propéptido que cubre la hendidura catalítica por agentes endógenos o exógenos a nivel renal (ej. catepsina B)13. A nivel de células cardíacas y vasculares parece estar mediada por una serín proteasa14. La activación no proteolítica de la prorenina es un proceso reversible que conlleva dos pasos, la exteriorización del propéptido, para después asumir la molécula de renina una conformación enzimaticamente activa15. En esta situación la renina puede ser reconocida y atacada por anticuerpos o inhibidores. Consecuentemente, solo un muy pequeño porcentaje de renina se encuentra en esta situación.
Regulación de la Renina y Prorenina
Los niveles de renina y prorenina se correlacionan. Sin embargo, los estímulos agudos sobre la renina no afectan a la prohormona, aunque si los crónicos10. Este acontecimiento podría sugerir que la renina se almacenaría como sustancia activa y liberada de forma inmediata ante un estímulo concreto sobre el aparato yuxtaglomerular. El estímulo crónico provoca que la prorenina se vaya convirtiendo en renina consiguiendo una alta tasa de renina/prorenina en plasma. Sin embargo, existen situaciones especiales o patológicas como la gestación o la diabetes mellitus con daño microvascular, donde las concentraciones de prorenina superan a la renina 16. De estos estudios se derivan los hallazgos que la prorenina pueda ser utilizada como marcador de progresión de la nefropatía diabética17.
Medición de la Renina y Prorenina
Existen dos tipos de ensayos para medir renina. El primero y el hasta ahora más utilizado es el de medición de la actividad enzimática de renina (ARP: actividad de renina plasmatica). Lo que realmente medimos es la angiotensina I generada. Esta generación no depende solamente de la cantidad de renina sino también de la concentración de angiotensinógeno en plasma. Su principal desventaja es la alta variabilidad interlaboratorios18. Con el fin de evitar la dependencia de angiotensinógeno podemos también medir la concentración de renina (CRP: concentración de renina plasmática). Se utiliza angiotensinógeno de oveja nefrectomizada como sustrato.
El otro tipo de ensayo (inmunoensayo) más utilizado es un IRMA (inmunoradiométrico), aunque también existe un ensayo que usa la quimioluminiscencia. Se utiliza un anticuerpo inmobilizado que es capaz de unirse a la renina y prorenina.
Todos los ensayos de renina sobreestiman su valor debido a la activación de prorenina por el frío, debido a ello, las muestras no deben mantenerse en hielo por periodos prolongados de tiempo, en este caso el tiempo de incubación debe reducirse y realizarlo a temperaturas más elevadas.
De forma indirecta podremos medir las concentraciones de prorenina (conversión de prorenina a renina-proteolítica y no proteolítica). Los resultados de este ensayo reflejarán los niveles totales de renina (prorenina+renina). Sustrayendo los niveles de renina del total, obtendremos la concentración de prorenina19. No existen ensayos de prorenina comercializados.
Renina tisular
La síntesis local de angiotensina, independientemente de la generada en la circulación, es aceptada ampliamente20,21. Durante mucho tiempo se pensó que dependía de la síntesis local de renina, pero aunque hay renina presente en el tejido cardiaco22, no hay evidencia convincente de su producción local. En primer lugar los niveles de mRNA para renina cardiacos son bajos o indetectables. En segundo lugar la actividad de la renina no ha podido ser demostrada a nivel cardíaco tras nefrectomía bilateral23. En tercer lugar los niveles de renina tisular cardiacos y los plasmáticos correlacionan en situaciones fisiológicas y patológicas24. Por lo tanto, la renina requerida para la generación cardiaca de angiotensina se toma de la circulación y deriva del riñón. No obstante y como sabemos la prorenina puede sintetizarse localmente en determinados lugares25,26 (fig. 3). Esto explicaría el porqué la prorenina esta presente en el plasma de sujetos nefrectomizados.
Receptores de Renina-Prorenina
Hoy día conocemos dos tipos de receptores y se sugiere un tercero. Además se han propuesto varias proteínas de unión (renin binding proteins) de las que sólo una (de localización intracelular) se ha llegado a clonar y caracterizar (P)RnBP27. Su acción es inhibir la renina. Aquellos ratones a los que les falta esta proteína presentan presión arterial y renina en plasma normales.
Actualmente hay propuestos varios tipos de receptores (fig. 4): El receptor manosa-6-fosfato (M6P). Posee una alta afinidad por la renina y prorenina. Este receptor es idéntico al receptor del factor de crecimiento similar a la insulina II (IGFII)14. La prorenina unida a M6P/IGFII no se asocia a un aumento intra o extracelular de angiotensina, por lo que estos receptores son determinantes de los niveles extracelulares de prorenina (clearance receptors).
Otro receptor fue el hallado por Nguyen et al28. Estos autores describen un receptor de 350 AA con un solo dominio transmembrana con alta afinidad por renina y prorenina, situado en las células mesangiales humanas y en membranas. Su unión a renina aumenta x4 la eficiencia catalítica de conversión de angiotensinógeno en Ang I y la unión a prorenina provocaría activación de la misma por vía no proteolítica, induciendo una señal intracelular con fosforilación de residuos de serina y tirosina además de una rápida activación de las MAP kinasas ERK1 (p44) y ERK2 (p42), demostrando por primera vez efectos de renina y prorenina independientes de los de Ang II29. ERK/1ERK2 están implicadas en procesos de hipertrofia celular y proliferación así como aumento en la síntesis de PAI-1, todos ellos promotores de lesión vascular. Por inmunohistoquímica y estudios de hibridación in situ se ha podido localizar este receptor en células musculares lisas en corazón y riñón, células mesangiales y en células del túbulo distal y colector. Por último, se ha sugerido la existencia de un tercer receptor30 responsable de la internalización de prorenina no glicosilada y de la elevación de los niveles de angiotensina intracelular (se usó un modelo de rata transgénica Cyplal-ren-2). Si los resultados obtenidos en este modelo son extrapolables a otros, es algo no bien conocido por el momento.
INHIBIDORES DE LA RENINA
La tendencia actual es lograr un bloqueo completo del SRA tanto para lograr un óptimo control de la PA como para modificar la historia natural de las complicaciones cardio-vasculo-renales31-33. Así la combinación de IECAs-ARA II con un inhibidor de la renina está poco documentada aunque ya hay estudios en marcha sobre regresión de hipertrofia ventricular izquierda, nefropatía diabética e insuficiencia cardiaca. También se ha comprobado la eficacia antihipertensiva de los inhibidores de la renina en combinación con diuréticos tiazídicos. La inhibición desde el punto de origen de la cascada del SRA, la eficacia antihipertensiva y la larga duración de acción, así como su tolerabilidad con ausencia de interacción con otros fármacos coloca a los inhibidores de la renina a la vanguardia del tratamiento antihipertensivo34. No obstante hacen falta más estudios a largo plazo y con más variables de morbimortalidad para conocer el impacto de este nuevo grupo terapéutico. El grupo ideal de tratamiento lo componen los hipertensos menores de 55 años, obesos o no, en los que el SRA esta hiperactivado, los hipertensos diabéticos, en los que sistemáticamente se bloquea el SRA y los pacientes con HTA vásculorrenal cuyos niveles de renina suelen estar muy elevados35.
BIBLIOGRAFÍA
Figura 1. Modelo de la prorenina humana con sus dos regiones cruciales, puerta (T7PFKR10P) y hendidura (I11PFLKR15P) para la activación no proteolítica.
Figura 2. Mecanismos de activación de la prorenina. Un inhibidor de la renina aumentará la cantidad de prorenina activa no proteolíticamente. Este agente se uniría a la prorenina cuando está en su conformación abierta activa. Una vez unido, el propéptido no puede recuperar su posición original "cerrada" y así la prorenina será reconocida por anticuerpos dirigidos contra el sitio activo. La otra opción es la activación por vía proteolítica que conlleva la separación completa del propéptido.
Figura 3. Un porcentaje significativo de la prorenina plasmática es de origen extrarrenal, mientras que la renina únicamente procede de los riñones. Además la conversión de prorenina a renina tiene lugar exclusivamente en el riñón.
Figura 4. El receptor de prorenina clonado por Nguyen et al28 facilita la producción en la superficie celular de angiotensina a partir de angiotensinógeno. El receptor M6P/IGFII induce la internalización de prorenina con residuos M6P. Un posible tercer receptor y por un mecanismo desconocido permite a la prorenina no glicosilada (esto es, sin M6P) internalizarse y posteriormente generar Ang I intracelularmente.
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