El brazo izquierdo del sistema renina angiotensina (RAS). Un viejo sistema con una visión nueva
The left arm of the renin angiotensin system (RAS). An ancient system with a new vision
Fernando Henríquez Palop, José Carlos Rodríguez Pérez, Octavio Hernández Perera
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A día de hoy, es generalizado el empleo de inhibidores de la enzima convertidora de Angiotensina (IECAs), así como de antagonistas de los receptores AT1 de la Ang II (ARA II), avalados por numerosos estudios (ALLHAT, FACET, UKDPS, IRMA-2, LIFE, RENAAL, HOPE) que demuestran beneficios en la función y estructura cardiovascular así como de protección orgánica independientemente de sus efectos derivados de disminuir la PA<span class="elsevierStyleSup">6</span>. Sin embargo, la respuesta terapéutica lograda, aunque eficaz, es limitada, pudiendo deberse este efecto a la elevación reactiva de la renina que estos agentes producen resultando en una elevación de la angiotensina. La elevada especificidad de la renina por su sustrato, el angiotensinogeno, es la base para considerar que su inhibición selectiva sea una forma más lógica y atractiva de bloquear completamente el SRA<span class="elsevierStyleSup">7,8</span>. De nuevo los avances en la industria farmacéutica son los responsables de un mayor conocimiento en la fisiología del SRA. </p> <p class="elsevierStylePara">RENINA, PRORENINA Y SUS RECEPTORES</p> <p class="elsevierStylePara">La renina es una proteasa sintetizada como prorenina y secretada a nivel del aparato yuxtaglomerular. Se compone de dos lóbulos homólogos que contienen una hendidura con dos residuos aspárticos y actividad catalítica<span class="elsevierStyleSup">9</span>. Su monoespecificidad hace que sólo catalice angiotensinogeno para generar angiotensina I (Ang I), paso limitante en la cascada del SRA. La prorenina (fig. 1) es sintetizada como una preprohormona (¿big renin¿ con Pm de 5kDa), contiene un propéptido (fracción de 43 AA en la región N-terminal) que es el responsable de cubrir la parte activa e impedir el acceso del angiotensinogeno). Por razones aún no bien conocidas la prorenina tanto en humanos como en diversas especies animales también se secreta a la sangre y en exceso respecto a la renina (9:1)<span class="elsevierStyleSup">10</span>. Se ha descrito recientemente un segundo producto de la renina sintetizado a partir de un tránscrito que contiene un exón 1 alternativo<span class="elsevierStyleSup">11</span> que permanece intracelularmente aunque con actividad enzimática. No hay evidencias de generación intracelular de angiotensina<span class="elsevierStyleSup">12</span>. </p> <p class="elsevierStylePara"> </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Activación de la Prorenina</span></p> <p class="elsevierStylePara">La prorenina puede activarse mediante dos sistemas (fig. 2): proteolítico y no proteolítico. La activación proteolítica implica el desprendimiento del propéptido que cubre la hendidura catalítica por agentes endógenos o exógenos a nivel renal (ej. catepsina B)<span class="elsevierStyleSup">13</span>. A nivel de células cardíacas y vasculares parece estar mediada por una serín proteasa<span class="elsevierStyleSup">14</span>.<span class="elsevierStyleSup"> </span>La activación no proteolítica de la prorenina es un proceso reversible que conlleva dos pasos, la exteriorización del propéptido, para después asumir la molécula de renina una conformación enzimaticamente activa<span class="elsevierStyleSup">15</span>. En esta situación la renina puede ser reconocida y atacada por anticuerpos o inhibidores. Consecuentemente, solo un muy pequeño porcentaje de renina se encuentra en esta situación.<span class="elsevierStyleSup"></span></p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Regulación de la Renina y Prorenina</span></p> <p class="elsevierStylePara">Los niveles de renina y prorenina se correlacionan. Sin embargo, los estímulos agudos sobre la renina no afectan a la prohormona, aunque si los crónicos<span class="elsevierStyleSup">10</span>. Este acontecimiento podría sugerir que la renina se almacenaría como sustancia activa y liberada de forma inmediata ante un estímulo concreto sobre el aparato yuxtaglomerular. El estímulo crónico provoca que la prorenina se vaya convirtiendo en renina consiguiendo una alta tasa de renina/prorenina en plasma. Sin embargo, existen situaciones especiales o patológicas como la gestación o la diabetes mellitus con daño microvascular, donde las concentraciones de prorenina superan a la renina <span class="elsevierStyleSup">16</span>. De estos estudios se derivan los hallazgos que la prorenina pueda ser utilizada como marcador de progresión de la nefropatía diabética<span class="elsevierStyleSup">17</span>. </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Medición de la Renina y Prorenina </span></p> <p class="elsevierStylePara">Existen dos tipos de ensayos para medir renina. El primero y el hasta ahora más utilizado es el de medición de la actividad enzimática de renina (ARP: actividad de renina plasmatica). Lo que realmente medimos es la angiotensina I generada. Esta generación no depende solamente de la cantidad de renina sino también de la concentración de angiotensinógeno en plasma. Su principal desventaja es la alta variabilidad interlaboratorios<span class="elsevierStyleSup">18</span>. Con el fin de evitar la dependencia de angiotensinógeno podemos también medir la concentración de renina (CRP: concentración de renina plasmática). Se utiliza angiotensinógeno de oveja nefrectomizada como sustrato. </p> <p class="elsevierStylePara">El otro tipo de ensayo (inmunoensayo) más utilizado es un IRMA (inmunoradiométrico), aunque también existe un ensayo que usa la quimioluminiscencia. Se utiliza un anticuerpo inmobilizado que es capaz de unirse a la renina y prorenina. </p> <p class="elsevierStylePara">Todos los ensayos de renina sobreestiman su valor debido a la activación de prorenina por el frío, debido a ello, las muestras no deben mantenerse en hielo por periodos prolongados de tiempo, en este caso el tiempo de incubación debe reducirse y realizarlo a temperaturas más elevadas. </p> <p class="elsevierStylePara">De forma indirecta podremos medir las concentraciones de prorenina (conversión de prorenina a renina-proteolítica y no proteolítica). Los resultados de este ensayo reflejarán los niveles totales de renina (prorenina+renina). Sustrayendo los niveles de renina del total, obtendremos la concentración de prorenina<span class="elsevierStyleSup">19</span>. No existen ensayos de prorenina comercializados. </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Renina tisular</span></p> <p class="elsevierStylePara">La síntesis local de angiotensina, independientemente de la generada en la circulación, es aceptada ampliamente<span class="elsevierStyleSup">20,21</span>. Durante mucho tiempo se pensó que dependía de la síntesis local de renina, pero aunque hay renina presente en el tejido cardiaco<span class="elsevierStyleSup">22</span>, no hay evidencia convincente de su producción local. En primer lugar los niveles de mRNA para renina cardiacos son bajos o indetectables. En segundo lugar la actividad de la renina no ha podido ser demostrada a nivel cardíaco tras nefrectomía bilateral<span class="elsevierStyleSup">23</span>. En tercer lugar los niveles de renina tisular cardiacos y los plasmáticos correlacionan en situaciones fisiológicas y patológicas<span class="elsevierStyleSup">24</span>. Por lo tanto, la renina requerida para la generación cardiaca de angiotensina se toma de la circulación y deriva del riñón. No obstante y como sabemos la prorenina puede sintetizarse localmente en determinados lugares<span class="elsevierStyleSup">25,26 </span>(fig. 3). Esto explicaría el porqué la prorenina esta presente en el plasma de sujetos nefrectomizados. </p> <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Receptores de Renina-Prorenina</span></p> <p class="elsevierStylePara">Hoy día conocemos dos tipos de receptores y se sugiere un tercero. Además se han propuesto varias proteínas de unión (renin binding proteins) de las que sólo una (de localización intracelular) se ha llegado a clonar y caracterizar (P)RnBP<span class="elsevierStyleSup">27</span>. Su acción es inhibir la renina. Aquellos ratones a los que les falta esta proteína presentan presión arterial y renina en plasma normales.</p> <p class="elsevierStylePara">Actualmente hay propuestos varios tipos de receptores (fig. 4): El receptor manosa-6-fosfato (M6P). Posee una alta afinidad por la renina y prorenina. Este receptor es idéntico al receptor del factor de crecimiento similar a la insulina II (IGFII)<span class="elsevierStyleSup">14</span>. La prorenina unida a M6P/IGFII no se asocia a un aumento intra o extracelular de angiotensina, por lo que estos receptores son determinantes de los niveles extracelulares de prorenina (<span class="elsevierStyleItalic">clearance receptors</span>). </p> <p class="elsevierStylePara">Otro receptor fue el hallado por Nguyen et al<span class="elsevierStyleSup">28</span>. Estos autores describen un receptor de 350 AA con un solo dominio transmembrana con alta afinidad por renina y prorenina, situado en las células mesangiales humanas y en membranas. Su unión a renina aumenta x4 la eficiencia catalítica de conversión de angiotensinógeno en Ang I y la unión a prorenina provocaría activación de la misma por vía no proteolítica, induciendo una señal intracelular con fosforilación de residuos de serina y tirosina además de una rápida activación de las MAP kinasas ERK1 (p44) y ERK2 (p42), demostrando por primera vez efectos de renina y prorenina independientes de los de Ang II<span class="elsevierStyleSup">29</span>. ERK/1ERK2 están implicadas en procesos de hipertrofia celular y proliferación así como aumento en la síntesis de PAI-1, todos ellos promotores de lesión vascular. Por inmunohistoquímica y estudios de hibridación in situ se ha podido localizar este receptor en células musculares lisas en corazón y riñón, células mesangiales y en células del túbulo distal y colector. Por último, se ha sugerido la existencia de un tercer receptor<span class="elsevierStyleSup">30</span> responsable de la internalización de prorenina no glicosilada y de la elevación de los niveles de angiotensina intracelular (se usó un modelo de rata transgénica Cyplal-<span class="elsevierStyleItalic">ren-2</span>). Si los resultados obtenidos en este modelo son extrapolables a otros, es algo no bien conocido por el momento.</p> <p class="elsevierStylePara">INHIBIDORES DE LA RENINA</p> <p class="elsevierStylePara">La tendencia actual es lograr un bloqueo completo del SRA tanto para lograr un óptimo control de la PA como para modificar la historia natural de las complicaciones cardio-vasculo-renales<span class="elsevierStyleSup">31-33</span>. Así la combinación de IECAs-ARA II con un inhibidor de la renina está poco documentada aunque ya hay estudios en marcha sobre regresión de hipertrofia ventricular izquierda, nefropatía diabética e insuficiencia cardiaca. También se ha comprobado la eficacia antihipertensiva de los inhibidores de la renina en combinación con diuréticos tiazídicos. La inhibición desde el punto de origen de la cascada del SRA, la eficacia antihipertensiva y la larga duración de acción, así como su tolerabilidad con ausencia de interacción con otros fármacos coloca a los inhibidores de la renina a la vanguardia del tratamiento antihipertensivo<span class="elsevierStyleSup">34</span>. No obstante hacen falta más estudios a largo plazo y con más variables de morbimortalidad para conocer el impacto de este nuevo grupo terapéutico. El grupo ideal de tratamiento lo componen los hipertensos menores de 55 años, obesos o no, en los que el SRA esta hiperactivado, los hipertensos diabéticos, en los que sistemáticamente se bloquea el SRA y los pacientes con HTA vásculorrenal cuyos niveles de renina suelen estar muy elevados<span class="elsevierStyleSup">35</span>.</p> <p class="elsevierStylePara"><br /> </p> <p class="elsevierStylePara">BIBLIOGRAFÍA</p> <li >Tamura T, Said S, Harris J, Lu W, Gerdes AM. Reverse modeling of cardiac myocyte hypertrophy in hypertension and failure by targeting of the renin-angiotensin system. <span class="elsevierStyleItalic">Circulation</span> 2000; 102:253-259. </li> <li >Guron G, Friberg P. An intact renin-angiotensin system is a prerequisite for renal development. <span class="elsevierStyleItalic">J Hypertens</span> 2000; 181:23-137. </li> <li >Schieffer B, Schieffer E, Hilfiker-Kleiner D, Hilfiker A, Kovanen PT, Kaartinen M, Nussberger J, Harringer W, Drexler H. 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Modelo de la prorenina humana con sus dos regiones cruciales, <span class="elsevierStyleItalic">puerta</span> (T<span class="elsevierStyleSup">7P</span>FKR<span class="elsevierStyleSup">10P</span>) y <span class="elsevierStyleItalic">hendidura</span> (I<span class="elsevierStyleSup">11P</span>FLKR<span class="elsevierStyleSup">15P</span>) para la activación no proteolítica.</p> <p class="elsevierStylePara">Figura 2. Mecanismos de activación de la prorenina. Un inhibidor de la renina aumentará la cantidad de prorenina activa no proteolíticamente. Este agente se uniría a la prorenina cuando está en su conformación abierta activa. Una vez unido, el propéptido no puede recuperar su posición original "cerrada" y así la prorenina será reconocida por anticuerpos dirigidos contra el sitio activo. La otra opción es la activación por vía proteolítica que conlleva la separación completa del propéptido.</p> <p class="elsevierStylePara">Figura 3. Un porcentaje significativo de la prorenina plasmática es de origen extrarrenal, mientras que la renina únicamente procede de los riñones. Además la conversión de prorenina a renina tiene lugar exclusivamente en el riñón.</p> <p class="elsevierStylePara">Figura 4. El receptor de prorenina clonado por Nguyen et al<span class="elsevierStyleSup">28 </span>facilita la producción en la superficie celular de angiotensina a partir de angiotensinógeno. El receptor M6P/IGFII induce la internalización de prorenina con residuos M6P. Un posible tercer receptor y por un mecanismo desconocido permite a la prorenina no glicosilada (esto es, sin M6P) internalizarse y posteriormente generar Ang I intracelularmente.</p> <p class="elsevierStylePara"> </p> // //]]> " "pdfFichero" => "P1-E257-S130-A4588.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec430583" "palabras" => array:1 [ 0 => "renina, prorenina, SRA, hipertensión" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec430584" "palabras" => array:1 [ 0 => "renin, prorenin, RAS, hypertension" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "El empleo de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina así como de antagonistas de los receptores AT1 de la Ang II, demuestra beneficios en la función y estructura cardiovascular y en la protección orgánica (renal), independientemente de sus efectos derivados de disminuir la PA. Sin embargo, la respuesta terapéutica lograda, aunque eficaz, es limitada. La elevada especificidad de la renina por su sustrato el angiotensinogeno, la identificación y clonación de receptores de la renina-prorenina y los nuevos bloqueadores de la renina aportan una nueva visión del sistema renina angiotensina." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "The employment of angiotensin converting enzyme inhibitors as well as of antagonists of angiotensin II-AT1 receptor demonstrates benefits in the function and cardiovascular structure and in the organ-renal protection, independently of their derived effects of diminishing the blood pressure. Nevertheless, the therapeutic successful response, though effective, it is limited. 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Información del artículo
ISSN: 02116995Idioma original: Español
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| 2024 Noviembre | 14 | 6 | 20 |
| 2024 Octubre | 140 | 57 | 197 |
| 2024 Septiembre | 173 | 48 | 221 |
| 2024 Agosto | 174 | 68 | 242 |
| 2024 Julio | 143 | 40 | 183 |
| 2024 Junio | 129 | 54 | 183 |
| 2024 Mayo | 200 | 55 | 255 |
| 2024 Abril | 176 | 52 | 228 |
| 2024 Marzo | 156 | 31 | 187 |
| 2024 Febrero | 184 | 32 | 216 |
| 2024 Enero | 169 | 35 | 204 |
| 2023 Diciembre | 125 | 34 | 159 |
| 2023 Noviembre | 247 | 39 | 286 |
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| 2022 Octubre | 119 | 53 | 172 |
| 2022 Septiembre | 83 | 40 | 123 |
| 2022 Agosto | 66 | 48 | 114 |
| 2022 Julio | 74 | 58 | 132 |
| 2022 Junio | 68 | 45 | 113 |
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| 2022 Marzo | 77 | 62 | 139 |
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| 2021 Noviembre | 88 | 53 | 141 |
| 2021 Octubre | 127 | 70 | 197 |
| 2021 Septiembre | 132 | 49 | 181 |
| 2021 Agosto | 100 | 52 | 152 |
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| 2020 Octubre | 98 | 11 | 109 |
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| 2020 Agosto | 61 | 12 | 73 |
| 2020 Julio | 109 | 11 | 120 |
| 2020 Junio | 105 | 22 | 127 |
| 2020 Mayo | 90 | 31 | 121 |
| 2020 Abril | 169 | 27 | 196 |
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| 2019 Noviembre | 370 | 17 | 387 |
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| 2018 Abril | 37 | 5 | 42 |
| 2018 Marzo | 28 | 17 | 45 |
| 2018 Febrero | 14 | 7 | 21 |
| 2018 Enero | 9 | 7 | 16 |
| 2017 Diciembre | 34 | 23 | 57 |
| 2017 Noviembre | 22 | 12 | 34 |
| 2017 Octubre | 28 | 16 | 44 |
| 2017 Septiembre | 23 | 13 | 36 |
| 2017 Agosto | 34 | 10 | 44 |
| 2017 Julio | 26 | 23 | 49 |
| 2017 Junio | 38 | 18 | 56 |
| 2017 Mayo | 26 | 8 | 34 |
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| 2017 Marzo | 23 | 9 | 32 |
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| 2017 Enero | 16 | 9 | 25 |
| 2016 Diciembre | 46 | 10 | 56 |
| 2016 Noviembre | 67 | 18 | 85 |
| 2016 Octubre | 85 | 18 | 103 |
| 2016 Septiembre | 121 | 4 | 125 |
| 2016 Agosto | 197 | 4 | 201 |
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| 2016 Febrero | 97 | 0 | 97 |
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