Trombosis del acceso vascular en pacientes hemodializados. Racional para el uso preventivo del aceite de oliva

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Servicio de Nefrología, Complejo Hospitalario Universitario, Jaén Correspondencia:   Vicente García Villarrubia C/ Sauce 2823006 JaénCorreo-e: villarrubia@bioaveda.com Financiado en parte por un Proyecto Campus de la Consejería de Innovación, Ciencia y Empresa de la Junta de Andalucía (Resolución 6PR0104216).   INTRODUCCIÓN. En el año 1995 alguno de nosotros publicaba en un editorial de Nefrología un artículo titulado ¿De la excelencia al caos¿ 1, en el que por primera vez se denunciaba la falta de normativas, técnicas y administrativas, sobre la práctica de los accesos vasculares (AV) en los pacientes hemodializados. Cómo afirma un capítulo de las Guías SEN 2005 sobre el mismo tema, después de 10 años seguimos igual 2.No cabe duda, sin embargo, que durante estos 10 años se han producido importantes avances, al menos en lo que concierne al conocimiento de las causas y patogenia de uno de los problemas cruciales de nuestra actividad médica: la trombosis del acceso vascular (TAV). De igual manera, una sociedad preocupada ha puesto en evidencia la grave repercusión económica que tienen los accesos vasculares sobre la Salud Pública, que algunos de nosotros también adelantábamos en otro artículo de la misma revista 3.Pero, por desgracia, el avance de los tratamientos frente a la IRC no se ha visto acompañado de la misma fortuna, cómo veremos, para el caso de la TAV. Recientemente, sin embargo, han surgido algunas publicaciones que sugieren la importancia de una dieta rica en ácidos grasos para el tratamiento de ciertas disfunciones características del paciente con IRC, incluida la trombosis del acceso vascular. Por eso, en este escrito analizaremos en primer lugar la importancia epidemiológica y socio-sanitaria de la TAV, seguida de un breve repaso a los acontecimientos que han marcado los nuevos conocimientos sobre su patogenia, para terminar analizando qué hay de nuevo en el arsenal terapéutico, y que hay de verdad en los efectos de ciertas grasas sobre la TAV, con especial referencia al aceite de oliva de categoría superior: el aceite de oliva virgen extra obtenido de cultivos orgánicos.EPIDEMIOLOGÍA. Diabetes mellitus y TAV: un problema del futuro inmediatoEn la actualidad existen en España cerca 45.000 2 y en USA más de 350.000 4 pacientes sometidos a diálisis por causa de Insuficiencia Renal Crónica (IRC). La diálisis implica la creación de accesos vasculares permanentes de diversos tipos. Por lo general, la construcción de fístulas arteriovenosas (FAV) se prefiere al uso de catéteres vasculares (CVC), debido a sus mayores tasas de persistencia y viabilidad. Sin embargo, el uso de injertos es frecuentemente utilizado, ya que la presencia de factores co-mórbidos como la diabetes o la edad avanzada limitan el éxito de las fístulas 2-7.Se estima que en USA se implantan alrededor de 250.000 catéteres/año, y que un 60% de los pacientes que inician diálisis (Tabla 1), y un 30% de los que reciben diálisis de mantenimiento, lo hacen con un catéter vascular 4,5. En Europa, las tasas de uso de catéteres son menores, oscilando entre un 15 a un 50% 6. Un estudio español demostró que los catéteres son motivo del primer acceso vascular en nuestro país, estimándose una implantación anual de 12.000, en su mayoría temporales (60%), si bien el acceso definitivo, en el 81% de los casos, es la fístula arteriovenosa 2,7.A pesar de los avances en el tratamiento de la IRC, la trombosis del acceso vascular (TAV) permanece como un serio problema desde el establecimiento de la diálisis (Tabla 1). Así, las complicaciones relacionadas con el acceso vascular (AV) representan el 20-25% de todas las hospitalizaciones en pacientes dializados 4,8. Recientes estudios internacionales han evaluado que más del 50% de los accesos vasculares (AV) se trombosan en el curso del primer año tras el implante y que más del 75% requieren procedimientos de recuperación para mantener su persistencia 9,10. En España las cifras son similares 2, estando la incidencia de TAV, en nuestro Servicio del Complejo Hospitalario de Jaén, situada en torno al 53% en el año 2005.Finalmente, el coste anual que significa el mantenimiento del acceso vascular en USA es de más de 1 billón de dólares por año 11 y, desafortunadamente, no existe hasta el momento ninguna terapia que resulte eficaz en la TAV 12. También desgraciadamente, se sabe que la diabetes está creciendo de manera alarmante en todo el mundo 13, por lo que se esperan incrementos notables en la incidencia de IRC y, por ende, en la necesidad de utilización de más catéteres que fístulas, debido al relevante fracaso vascular del paciente diabético (Tabla 1). Por ello, creemos necesaria la investigación de nuevos tratamientos, a ser posible más económicos, que ayuden a solucionar el problema al que nos enfrentamos. Este desarrollo terapéutico no es posible si no lleva asociado el mejor conocimiento de las causas y de la fisiopatología de la enfermedad que nos ocupa.ETIOPATOGENIA La supervivencia media de los catéteres vasculares (CVC) oscila entre el 52% y el 93% al año, inferior a fístulas autólogas 2, aunque se ha comunicado que la superivencia en diabéticos puede ser inferior al 30% al año 14, lo que confirma la necesidad de buscar nuevos procedimientos y/o tratamientos, a la vista de la epidemia de diabetes que se avecina (Tabla 1). Las causas más frecuentes de la retirada del CVC son las disfunciones y las infecciones 2, rev. Dejando aparte las disfunciones tempranas, que ocurren la primera vez que se realiza diálisis a través del CVC, y que se deben generalmente a problemas mecánicos, las tardías son debidas en su gran mayoría a trombosis del acceso vascular (TAV). La TAV supone un 40% de las disfunciones de los catéteres 13 y su tiempo de aparición oscila entre los 73 y 84 días 15,16 (Tabla 1).TAV e inflamación: Reclutamiento celular e hiperplasia de la íntima venosa Las TAV se clasifican en extrínsecas e intrínsecas, siendo las extrínsecas secundarias a la formación de un trombo mural, que puede ubicarse en vena cava superior o aurícula derecha 2. Suelen ser graves y precisan de anticoagulación sistémica y retirada del catéter 2,17,18. Las TAV intrínsecas suelen ser la causa de déficit de flujo a través del catéter, siendo la formación de una vaina de fibrina alrededor del catéter la forma más frecuente de presentación de la TAV en los catéteres tunelizados 2.En lo que se refiere a las causas, se piensa que la mayoría de los episodios de TAV se deben a alteraciones anatómicas, tales como las estenosis derivadas de las hiperplasias de las capas venosas fibromuscular y de la íntima 19,20, si bien la TAV puede ocurrir en ausencia de estas alteraciones 8,20,21 y no se sabe por qué unos pacientes con estas alteraciones hacen TAV y otros no 22. Dicho esto, parece claro que en la mayor parte de los casos de TAV la hiperplasia venosa tiene lugar, de manera preponderante, a los 2-3 cm de la anastomosis con el catéter y se caracteriza por (Fig. 1): a) la proliferación de las células lisas musculares (CLM); b) la neoformación de microvasos; c) la deposición de proteínas procedentes de la degradación de la matriz extracelular; y, d) la expresión de citocinas y factores de crecimiento, tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor básico de crecimiento fibroblástico (bFGF), el factor beta transformador del crecimiento (TGF-b) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), entre otros 23-27. Todo ello conlleva la progresiva instauración de la estenosis, con la consiguiente obstrucción del flujo sanguíneo, y cuando el flujo en el injerto baja de los 600 ml/min el riesgo de TAV se incrementa dramáticamente 28,29.En el centro de estas alteraciones se sitúa la instauración de un cuadro inflamatorio, que es consecuencia (Fig. 1): a) de la manipulación traumática de la vena; b) de la reacción biológica del organismo ante la presencia de un cuerpo extraño (catéter); c) de los daños previos provocados por la situación de IRC y la diálisis; y, d) de las alteraciones, en muchos casos inmunológicas, provocadas por la enfermedad de base que condujo a la IRC. Así pues, resulta difícil deslindar a que situación de las citadas corresponde asumir los disturbios que aparecen tras la instauración del catéter, por lo que solamente citaremos lo que se observa, sin adscribir lo visible a ninguna situación en particular.En primer lugar, la implantación del catéter se acompaña de una reacción de cuerpo extraño (Fig. 1), que se caracteriza por un infiltrado de leucocitos activados productores de citocinas pro-inflamatorias, entre las que destaca el factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a), del que se conocen sus actividades necrotizantes (de ahí su nombre) y sus efectos proliferativos sobre células endoteliales y del músculo liso (CLM), que son en gran parte responsables de la hiperplasia vascular que precede a la TAV 30,31. Esta reacción inflamatoria se ve potenciada por la propia hemodiálisis que, como se sabe, provoca ¿dependiendo de la biocompatibilidad de la membrana utilizada- descarrilamientos en las acciones del sistema del complemento y en la activación de los macrófagos, con la consiguiente hiperproducción de una plétora de citocinas inflamatorias, en las que el TNF-a, la interleucina 6 (IL-6) y algunos de sus productos inducidos endógenamente (proteína C reactiva: PCR) juegan un papel primordial en el mantenimiento de la inflamación, en la hiperplasia celular y en la producción de más daño endotelial 32.Es este daño endotelial el que, junto al daño traumático inducido yatrogénicamente, va a favorecer el establecimiento de una superficie adhesiva que facilita la posterior activación de las plaquetas (Fig. 1). Igualmente, las sesiones de diálisis incrementan la activación de las plaquetas, con la consiguiente liberación de tromboxano A2, serotonina y, sobre todo, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF: ¿platelet-derived growth factor¿), que se encargan de mantener la proliferación de las células de la musculatura lisa 33-36. De hecho, la menor supervivencia del acceso vascular está relacionada directamente con niveles elevados de plaquetas circulantes activadas 37.El otro factor de crecimiento inmerso en los mecanismos que conducen a la hiperplasia es el TGF-b (Fig. 1), que realiza sus acciones a través de la inducción a la producción de proteínas de la matriz extracelular, tales como la fibronectina y el colágeno 38, facilitando así el engrosamiento vascular y la consiguiente estenosis. Su implicación directa viene demostrada por el hecho de que los pacientes con aumento de la secreción de TGF-b tienen las menores tasas de permanencia del injerto venoso 39. Finalmente, la producción de más PDGF, TGF-b y bFGF queda desgraciadamente asegurada por la activación del sistema renina/angiotensina, provocada por la injuria tisular, que resulta en la producción intermediaria de angiotensina II y finalmente en la secreción de gran parte de los factores citados 40-42.No cabe duda que expuestos así, los hechos que conducen al estrechamiento vascular parecen simples. Sin embargo, en el lecho lesional (anastomosis) suceden otra serie de interesantes fenómenos que dificultan la comprensión del todo y, por tanto, complican cualquier aproximación terapéutica. Entre estos fenómenos hay que destacar dos (Fig. 1): 1º) las alteraciones de los mecanismos de resistencia vascular, que se traducen por la menor producción de sustancias funcionalmente antiproliferativas (óxido nítrico [NO], heparán sulfato y el péptido C natriurético) sobre la células musculares lisas 43-47; y, 2º) los procesos de remodelación de la pared vascular, dirigidos a tratar de recomponer el daño tisular provocado por la anastomosis vena-catéter, que hacen intervenir a diversas enzimas de degradación del colágeno y la elastina, principales componentes de la denominada matriz extracelular: Son las metaloproteínasas (MMPs), que son activadas como consecuencia del daño tisular y el incremento compensatorio del flujo y presión sanguíneas 48-50. Finalmente, los fibroblastos de la capa adventicia venosa intervienen en este complejo juego de interacciones celulares y moleculares, que conducen a la neoformación de la capa íntima venosa (hiperplasia de la íntima: HI) 24,51.En resumen, la HI venosa en los injertos vasculares con PTFE se caracteriza (Fig. 1) por24: a) la presencia de gran número de CLM y miofibroblastos; b) la acumulación de sustancias procedentes de la degradación de la matriz extracelular; c) los procesos de neoangiogénesis en la neoíntima y adventicia; y, d) la presencia de una capa de macrófagos activados que rodean el injerto. Prácticamente todas las células que intervienen en el lecho de la anastomosis, son capaces de producir cualquiera de los factores de crecimiento citados (PDGF, TGF-b, VEGF y bFGF), contribuyendo así al mantenimiento patogénico de la hiperplasia de la neoíntima en los injertos de PTFE. Se entiende entonces, que las modernas terapias frente a este problema deben de tener en cuenta la complejidad de estos mecanismos, si se busca obtener efectos beneficiosos en los pacientes afectos de TAV.Finalmente hay que destacar que otras comunicaciones profundizan en nuevos aspectos de la patogenia de la TAV. Así, un reciente estudio retrospectivo en pacientes hemodializados demuestra que los pacientes que alguna vez hicieron TAV exhiben cifras séricas elevadas de productos avanzados de glicosilación (AGEs), de PCR y de la molécula de adhesión VCAM-1 (¿vascular cell adhesión molecule-1¿), por relación a aquellos que no la hicieron 52. Aun más, estas alteraciones están, como ya se sabía 53, relacionadas con la presencia de diabetes en los pacientes con TAV 52, por lo que los autores sugieren que cualquier intervención preventiva y/o terapéutica frente a la TAV debe contemplar un efecto anti-AGEs 52. De hecho, es probable que dado el papel de los AGEs en los mecanismos de activación de los macrófagos y células endoteliales 53, el tratamiento con productos anti-AGEs pudiera ser beneficioso en la prevención de la TAV, sobre todo en pacientes diabéticos. En otro orden de cosas, algunos autores sostienen que niveles elevados de homocisteína se hallan asociados a la TAV 54, mientras que otros no hallan esta relación 55. Sobre este aspecto hay que señalar, que las diferencias observadas entre ambos estudios pudieran deberse a la reciente demostración de la influencia genética sobre el control de la homocisteína 54, aunque también debería clarificarse cual es la influencia de la diabetes sobre estos hechos. En resumen, se sabe que las trombosis ¿bien sean venosas o arteriales- resultan del juego entre al menos tres factores: estancamiento sanguíneo, daño vascular y un estado especial de hipercoagulabilidad 56. Mientras que los papeles de los dos primeros parecen estar bien definidos 8,19,57, y así lo hemos expuesto, se ha sugerido recientemente el papel de las trombofilias en la TAV 58, lo que implica a más factores a tener en cuenta a la hora de diseñar protocolos adecuados de tratamiento, en los que posiblemente habrá que recurrir, cómo siempre ocurre en Medicina, a la asociación de diferentes fármacos (poliquimioterapia) y/o, como veremos más adelante, al uso alimentos funcionales.TAV e infecciones sobreañadidas De lo que sí se tiene certeza es que la TAV incrementa el riesgo infeccioso, la necesidad de hospitalización (ya descrita) y conduce a la pérdida de potenciales nuevos sitios para la implantación del acceso vascular. En lo que concierne al riesgo infeccioso, se sabe que es la complicación más frecuente y grave de los CVC, así como la causa más frecuente de retirada del catéter y de complicaciones asociadas como osteomielitis, endocarditis y muerte 2. Dado que este apartado excede a las pretensiones de este escrito, remitimos al lector a la Guía SEN 2005, en donde hallará una mejor y exhaustiva información acerca de estos hechos 2; eso sí, recordando al lector que su cita en este escrito, además de cumplimiento obligado por la importancia del tema, tiene que ver con ciertos aspectos antiinfecciosos que veremos en el apartado dedicado al aceite de oliva virgen extra. APROXIMACIONES TERAPÉUTICAS: Del clasicismo preventivista a la modernidad intervencionista, y vuelta Entre las estrategias dedicadas a limitar la incidencia de la TAV (Tabla 2), destaca en primer lugar la implementación de diversos procedimientos de monitorización exhaustiva, que no parecen convincentes a la vista de los resultados paradójicos obtenidos por diferentes grupos de investigación clínica 59,60. De todas formas, está en la mente de todos que un control y seguimiento lo más rigurosos posibles, puede influir en el camino determinista del acceso vascular hacia la TAV. En este sentido, la aplicación de la normas de consenso recogidas por la SEN ofrecen posibilidades de prevención dignas de encomio 2, y a las que remitimos al lector para una información más completa. Igualmente, no es motivo de esta revisión, por escapar a nuestras especialidades médicas, el análisis de los procedimientos quirúrgicos destinados al tratamiento del TAV.Agentes químicos y físicos: manipulaciones del catéter En lo que concierne al uso de agentes químicos farmacológicos (Tabla 2), cómo la aspirina, warfarina y el dipiridamol, la relativa frecuencia de efectos secundarios (hemorragia gastrointestinal), unido a la ausencia de resultados consistentes, han desilusionado sobre su uso 61-63. Igualmente, se ha propuesto que el clopidogrel (un antiagregante plaquetario) pudiera tener efectos muy llamativos en cuanto a la menor incidencia de TAV y mayor supervivencia de los pacientes tratados 64,65, efectos que no han sido confirmados en un estudio más exhaustivo que combinaba el fármaco y la aspirina 66, y que desgraciadamente hubo que interrumpir ante la elevada incidencia de complicaciones hemorrágicas.El uso de agentes físicos (radiaciones) es otra alternativa terapéutica en la TAV, que está basada en la capacidad de las radiaciones ionizantes para impedir la proliferación de las CLM en la vena afecta (Tabla 2). En esta dirección, algunos estudios experimentales muestran los efectos inhibidores de la braquiterapia, aplicada en la anastomosis venosa, sobre la hiperplasia vascular 67-69, por lo que un estudio de radiación endovascular está siendo actualmente llevado a cabo en humanos 70. Una alternativa a la radiación es representada por la terapia fotodinámica, que ha demostrado también su habilidad para inhibir in vitro la emigración y proliferación de las CLM 71 e inhibir el desarrollo de hiperplasia de la íntima en un modelo canino 72, sin que hasta el momento se hayan publicado experiencias en humanos.Otra aproximación interesante, dirigida a la prevención de la TAV, tiene que ver con las modificaciones que, de acuerdo al conocimiento patogénico descrito, se están introduciendo en los nuevos catéteres (Tabla 2). De esta manera, se sabe que el comportamiento de los diversos materiales usados en la construcción de los catéteres es diferente, en lo que se refiere a la reacción biológica de cuerpo extraño que provocan. Así, tanto los macrófagos cultivados en presencia de PTFE como con TCPS (¿tissue culture polystyrene¿) aumentan la angiogénesis y la producción de angiopoyetina-1, mientras que el PVC (¿polyvinylchloride¿) inhibe estos efectos 73. De igual manera, el uso de determinados componentes de la matriz extracelular (laminina-5), asociada a PTFE expandido (ePTFE), acelera la angiogénesis y la neovascularización en los tejidos adiposo y subcutáneo de ratas 74. Esta innovación, que razona su uso basándose en que la mayoría de los implantes provoca la formación de cápsulas fibrosas avasculares 75, podría no ser todo lo efectiva que se piensa, ante el hecho comprobado de que la neovascularización provocada por ePTFE presenta características absolutamente diferentes a las de los vasos nativos 76. En cualquier caso, habrá que esperar a más estudios para comprobar su eficacia.Modificadores de la Respuesta Biológica: Terapia génica y progenitora celular Otras terapias basadas en el conocimiento de la patogenia descrita en esta revisión (Tabla 2), contemplan el uso de inhibidores de las MMPs, ya que ¿cómo se ha visto- la emigración de las CLM depende de la degradación de la matriz extracelular por las MMPs. Así, diversos estudios experimentales demuestran importantes reducciones de la hiperplasia, tanto arterial como venosa, con el uso de inhibidores de estas enzimas 77-79, sin que todavía se disponga de estudios en humanos. Igualmente, el uso de inhibidores del PDGF, como los anticuerpos monoclonales frente a sus receptores alfa y beta, provoca la atrofia de la íntima en babuinos con injertos prostéticos aorto-ilíacos, a través de la reducción de la proliferación e incrementos de la apoptosis en las CLM 80.En lo que concierne a las terapias génicas (Tabla 2), un estudio multicéntrico actualmente en marcha 81, que contempla el tratamiento con un vector adenoviral conteniendo el gen del VEGF (¿vascular endotelial growth factor¿), podría ofrecer algunos resultados clarificadores en pacientes dializados con acceso vascular. En cualquier caso, mientras esperamos la comunicación, es preciso hacer algunos comentarios a este tipo de terapia: 1º) Un estudio experimental ha demostrado que la inserción de un gen de VEGF humano acelera la restauración de la integridad endotelial y atenúa la hiperplasia de la íntima en la arteria carótida de conejos 82; 2º) En un ensayo en humanos, dirigido a la prevención de la re-estenosis post-angioplastia y del stent, así como al tratamiento de la isquemia miocárdica, la transferencia de un gen de VEGF no dio lugar a re-estenosis significativas ni aumentó el tamaño del lumen coronario, si bien aumentó significativamente la perfusión miocárdica, a través de procesos paralelos de neovascularización 83; 3º) Otro estudio experimental en conejos, ratas y ratones demostró que el bloqueo del VEGF, mediante la transferencia del gen de uno de sus receptores solubles, suprimió el proceso de re-estenosis a través de la inhibición del reclutamiento local de monocitos 84, lo que, a nuestro modo de ver, contradice lo expuesto en el punto 2º en humanos. En relación a este hecho, y dejando aparte la diferente capacidad funcional de cada uno de los genes estudiados en los diferentes trabajos, parece hoy claro que las pretendidas acciones neovascularizadoras del VEGF no son tales, y que son otros efectos los responsables de sus acciones beneficiosas. Así, algunos sugieren que estas actividades son más vásculoprotectoras, y mediadas a través de: a) la inhibición de la emigración y proliferación de las CLM; y, b) la inducción a la producción de NO y prostaciclina por parte de las células endoteliales 81. Otros aspectos de la terapia génica contemplan el papel crucial de los fibroblastos de la adventicia en la formación de la hiperplasia de la íntima. En este sentido, se ha demostrado que la inoculación peri-adventicial de un vector adenoviral conteniendo el gen del péptido natriurético -un potente inhibidor de la emigración de las células musculares lisas-, aumenta el espesor de la capa media y el área luminal en accesos vasculares en cerdos 85, por lo que actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico en humanos 81.Finalmente, y dado el potencial regenerativo de las células progenitoras endoteliales 86-88, dos estudios han demostrado experimentalmente su habilidad para promover la re-endotelización de injertos prostéticos en perros 89,90, así como su capacidad para reducir la hiperplasia de la íntima 91. Curiosamente, esta última experiencia combina (Tabla 2) de manera elegante la terapia génica con la metodología de expansión celular de las células progenitoras endoteliales a partir de células mononucleadas sanguíneas en conejos 91.De cualquier manera, habrá que esperar -como siempre-, a la obtención de más resultados sobre estas nuevas terapias y su acondicionamiento al tratamiento de la TAV en pacientes hemodializados. Mientras tanto, no queremos dejar de recordar que los aspectos higiénicos y preventivos continúan teniendo especial importancia en el manejo de la TAV 2, a los que ahora parecen sumarse ciertos aspectos dietéticos que podrían significar un nuevo avance en la prevención de la enfermedad.Ácidos grasos en el tratamiento de la TAV. Racional para el uso el aceite de oliva virgen extra orgánico Se ha sugerido recientemente que una dieta rica en aceite de pescado (omega-3 o n-3) tiene efectos favorables, comparada con una de aceite de maíz, sobre la incidencia de TAV en pacientes hemodializados con catéteres de PTFE 9. El racional para esta demostración está basado en la capacidad de los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) n-3 para, al igual que la aspirina, inhibir la cicloxigenasa (COX) y prolongar el tiempo de sangría; pero, al contrario que ésta, disminuir la incidencia de erosiones y úlceras gástricas yatrogénicas 92. Aun más, algunas evidencias sugieren que los ácidos grasos n-3 (fundamentalmente, EPA: ácido eicosapentanoico) inhiben la hiperplasia de la íntima de injertos autólogos venosos, sin reducir los niveles de LDL (lipoproteínas de baja densidad) 93. Igualmente, las dietas ricas en PUFA n-3 mejoran el flujo sanguíneo y la fluidez de la membrana en los hematíes de voluntarios sanos 94, mientras reducen la liberación de factores de crecimiento (PDFG) 95 y factores como el tromboxano 93, leucotrienos [ambos PUFA, EPA y decosahexanoico (DHA)] 96 y PAF (factor activador de las plaquetas) 97, así como algunas citocinas proinflamatorias (IL-1 y TNF-a) por parte de células mononucleadas sanguíneas (CMNs) 98. Finalmente, los PUFA n-3 aumentan la emigración 99 pero inhiben la proliferación de CLM en respuesta a varios mitógenos 100.A pesar del aparentemente correcto racional y del impacto de los resultados obtenidos, dos hechos llaman poderosamente la atención de este ensayo 9. El primero está relacionado con la elevada incidencia de TAV en el grupo control, que parece significativamente mayor que la obtenida en los controles históricos llevados a cabo por el mismo grupo investigador, y el segundo tiene que ver con la ausencia de otros ensayos similares en su concepción, a pesar del tiempo transcurrido tras la publicación del mismo 9. En este sentido, una reciente publicación en la revista Nefrología 101 plantea, después de una excelente revisión, la necesidad de más estudios en humanos, destinados a comprobar los efectos beneficiosos de los w-3 en el enfermo urémico.Desde nuestro punto de vista, y sin cuestionar la validez de esos resultados, existen actualmente otros datos que indican: 1º) que el racional expuesto por los autores9 no es todo lo correcto que podría pensarse, a la vista de otras publicaciones que en ese momento no existían o bien los autores omitieron, y que serán analizadas aquí; 2º) que otro aceite, el aceite de oliva (rico en ácidos grasos monoinsaturados: MUFA: oleico), posee un racional aparentemente más correcto ¿como veremos- para su indicación como agente preventivo en la TAV (Tabla 2). Este racional ha sido el que hemos utilizado para la realización de un estudio nutricional con aceite de oliva (AO) en pacientes con IRC en prediálisis 102 (del que pronto se comunicarán sus resultados) y el que hemos presentado recientemente para la realización de un estudio multicéntrico sobre la incidencia de TAV en pacientes tratados con AO 103.En primer lugar, queremos dejar claro que el AO utilizado en ambos ensayos es una mezcla (¿coupage¿) de diferentes aceites de oliva vírgenes extra españoles, todos de alta calidad y pureza, tanto química como organoléptica 104. En segundo lugar, el aceite procede de cultivos orgánicos/ecológicos, por lo que no se detecta en él, en la analítica posterior, la presencia de pesticidas ni herbicidas en su composición 104. Este hecho reviste especial importancia, dado que algunos de los pesticidas [presentes tanto en aceites vegetales como animales (pescados)] exhiben efectos proinflamatorios, entre otros fenómenos no deseados 105, que podrían interferir con los efectos antiinflamatorios descritos tanto para el aceite de oliva como para el aceite de pescado, algunos de los cuales veremos a continuación. En la parte contraria, otros pesticidas se comportan como potentes antiinflamatorios 105, por lo que se podría pensar que los efectos antiflogísticos de algunos de los aceites experimentados serían debidos a los pesticidas, aún a costa de efectos nada deseables en humanos con alguna forma de inmunocompromiso, cual es el caso de nuestros pacientes con IRC.Dicho esto, hay que destacar primeramente la extraordinaria potencia antiinflamatoria exhibida por el AO, que se manifiesta por su habilidad para reducir significativamente los marcadores de inflamación vascular en pacientes con síndrome metabólico 106, o aquellos experimentales que demuestran la capacidad de una dieta enriquecida con AO para incrementar la supervivencia en ratones con shock endotóxico inducido por LPS 107. En este ensayo, la mayor supervivencia animal se asoció a disminuciones significativas de una parafernalia de parámetros inflamatorios que incluía: acumulación de neutrófilos, formación de prostaglandinas E2 (PGE2) y leucotrieno B4 (LTB4) y reducción en las cifras de proteína quimiotáctica monocitaria (MCP-1) y TNF-a, entre otros 107. Para finalizar este apartado sobre inflamación, otro estudio describe como, contrariamente a los efectos perniciosos del aceite de pescado sobre un modelo experimental de colitis ulcerosa asociada a cambios premalignos, la dieta con AO inhibe la expresión de COX2 y disminuye el riesgo de neoplasia asociada a la colitis, en ratones deficientes en la citocina anti-inflamatoria interleucina 10 (IL-10)108.En lo que concierne a los mecanismos de coagulación, tan importantes para el estudio de la TAV, los n-3 inhiben la agregación plaquetaria y activan la trombolisis en sujetos sanos, pero son menos efectivos que los MUFA en la prevención de la oxidación del LDL 109. Otros estudio profundiza más en estos hechos, mostrando que en pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo 2 (DM-2), cual es el caso de muchos pacientes con TAV, los efectos sobre la coagulación no son tan claros. De hecho, solamente el DHA pero no el EPA disminuyó la agregación del colágeno y la producción de tromboxano A2, aunque no hubo cambios en la agregación plaquetaria inducida por PAF, ni en la función fibrinolítica ni vascular, en comparación con AO (usado como placebo) 110. Igualmente, un estudio en pacientes hemodializados, tratados con bajas dosis de n-3 durante 3 meses, no mostró ningún beneficio sobre parámetros inflamatorios ni circulatorios y aumentó la homocisteína, aunque bajo el VLDL y los triglicéridos 111. En otro ensayo que comparaba n-3 con AO (usado como placebo) en pacientes con DM-2, los n-3 disminuyeron los triglicéridos y el VLDL, pero aumentaron el LDL y la actividad el factor inhibidor-1 del plasminógeno (PAI-1), reduciendo así la capacidad fibrinolítica de los pacientes 112. Como muy bien señalan los autores, esta situación es contraria a la observada en otras ocasiones en las que el descenso de los triglicéridos se acompañó de descensos en la actividad del PAI-1 112. Un estudio con dosis similares de n-3 y durante el mismo tiempo de administración que el descrito en la Ref. 9 (1 año), no demostró que los n-3 fueran capaces de modificar la actividad procoagulante ni las tasas de escape transcapilar de la albúmina en diabéticos insulino-dependientes 113. De igual manera, aunque se había pensado que el AO, rico MUFA, incrementaba la activación postpandrial del factor VII de coagulación, un estudio controlado de intervención en la dieta demostró lo contrario, describiendo además reducciones significativas en la activación de las plaquetas 114.Más interesante fue que el tratamiento preventivo con AO, en un modelo experimental de trombosis aórtica (por prótesis) y venosa (por ligadura de la cava inferior), demostró un retraso en la oclusión trombótica de la aorta y menor incidencia de trombosis venosa, así como una prolongación en el tiempo de sangría, menores concentraciones de fibrinógeno plasmático y sin cambios en el factor VII115, siendo estos fenómenos posiblemente mediados por la disminución del fibrinógeno y la normalización de las interacciones entre plaquetas y las paredes vasculares. En este sentido, un estudio de alimentación comparativa (pescado vs oliva) en mujeres sanas con niveles elevados de fibrinógeno, demostró que el aceite de pescado bajó los niveles de triglicéridos y factores Vc y VIIc, mientras que los dos (pescado y oliva) aumentaron el PAI-1 y disminuyeron el factor Xc de la coagulación y los niveles de fibrinógeno116. Finalmente hay que destacar, que aunque se había pensado que el AO, por su riqueza en MUFA, incrementaba la activación postpandrial del factor VII, un estudio controlado de intervención en la dieta demostró el efecto contrario, mostrando además reducciones significativas en la activación de las plaquetas 117.Por todo lo expuesto, parece claro que el AO aventaja a los n-3 en ciertos aspectos relacionados con la posibilidad de un tratamiento basado en los hechos patogénicos descritos aquí en los pacientes con TAV (Tabla 2). Por este motivo, más los referidos sobre pesticidas, y todo ello unido a la riqueza en polifenoles y otros elementos funcionales contenidos en el aceite virgen extra, creemos atractiva la idea de comprobar fehacientemente sus efectos en pacientes afectos de TAV. Finalmente, no queremos dejar de señalar que uno de los aspectos más comprometidos y controvertidos del paciente con IRC es el de la nutrición. Es por ello que no queremos que la frase del Prof. Kalantar-Zadeh, dirigida a glosar estos aspectos de la IRC, pase desapercibida a los ojos de los interesados en una Buena Práctica Médica 118. ¿The ongoing obsession with conventional cardiovascular risk factors largely reflecting overnutrition in a population that suffers from the short-term consequences of undernutrition and excessive inflammation may well be fruitless¿. BIBLIOGRAFÍA <li>Pérez-Bañasco V, Borrego FJ. De la excelencia al caos. 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Epidemiología de la trombosis del acceso vascular (TAV) en hemodializados<table><tbody><tr><td width="141">PARÁMETROS</td><td width="138">ESPAÑA</td><td width="138">EUROPA</td><td width="136">USA</td></tr><tr><td width="141">% Catéteres en HD</td><td width="138">60</td><td width="138">15-50</td><td width="136">60</td></tr><tr><td width="141">Incidencia de TAV</td><td width="138">>50</td><td width="138">> 50</td><td width="136">>50</td></tr><tr><td width="141">Tiempo medio de aparición de la TAV</td><td width="417" colspan="3">73-84 días</td></tr><tr><td width="141">Coste anual del mantenimiento del AV</td><td width="138">-</td><td width="138">-</td><td width="136">> 1 billón de dólares</td></tr><tr><td width="141">Tratamiento efectivo de la TAV</td><td width="138">No</td><td width="138">No</td><td width="136">No</td></tr><tr><td width="141">Diabetes mellitus:El futuro inmediato</td><td width="417" colspan="3">Aumentando de manera alarmanteAumento de Resistencia a la InsulinaAumento de casos de Insuficiencia Renal CrónicaDificultad para fístula arterio-venosa, por daño vascular</td></tr></tbody></table>HD: hemodializados; AV: acceso vascular Tabla 2. Opciones terapéuticas en la TAV<table><tbody><tr><td width="289">ESTRATEGIAS</td><td width="257">RESULTADOS/COMENTARIOS</td></tr><tr><td width="289">Preventiva:<ul><li>Monitorización exhaustiva</li></ul></td><td width="257">Escasos*</td></tr><tr><td width="289">Agentes químicos:<ul><li>Anticoagulantes </li><li>Anti-agregantes plaquetarios</li></ul></td><td width="257">Parciales, a costa de efectos secundarios. Hemorragias gastrointestinales</td></tr><tr><td width="289">Agentes físicos:<ul><li>Braquiterapia </li><li>Terapia fotodinámica</li></ul></td><td width="257">Buenos resultados experimentalesBuenos resultados experimentales</td></tr><tr><td width="289">Manipulaciones del catéter:<ul><li>Nuevos materiales de construcción </li><li>Catéteres recubiertos de laminina-5</li></ul></td><td width="257">A la espera de resultados clínicosRacional científico dudoso (ver texto)</td></tr><tr><td width="289">Modificadores de la Respuesta Biológica:1. Agentes químicos:<ul><li>Inhibidores de MMPs </li><li>Inhibidores de PDGF</li></ul>2. Terapia génica<ul><li>gen del VEGF en vector adenoviral </li><li>gen del péptido natriurético en vector adenoviral</li></ul>3. Terapias con progenitores celulares:<ul><li>Progenitores endoteliales</li></ul>4. 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Thrombosis of the vascular access in hemodialysis patients. Rationale for the preventive use of olive oil

Vicente G. Villarrubia, José Manuel Gil-Cunquero, Vicente Pérez-Bañasco

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Ciencia y Empresa de la Junta de Andaluc&#237;a &#40;Resoluci&#243;n 6PR0104216&#41;&#46;   &#160;  <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INTRODUCCI&#211;N&#46; </span></p><p class="elsevierStylePara">En el a&#241;o 1995 alguno de nosotros publicaba en un editorial de Nefrolog&#237;a un art&#237;culo titulado &#191;De la excelencia al caos&#191; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">1</span></span>&#44; en el que por primera vez se denunciaba la falta de normativas&#44; t&#233;cnicas y administrativas&#44; sobre la pr&#225;ctica de los accesos vasculares &#40;AV&#41; en los pacientes hemodializados&#46; C&#243;mo afirma un cap&#237;tulo de las Gu&#237;as SEN 2005 sobre el mismo tema&#44; despu&#233;s de 10 a&#241;os seguimos igual <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">2</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No cabe duda&#44; sin embargo&#44; que durante estos 10 a&#241;os se han producido importantes avances&#44; al menos en lo que concierne al conocimiento de las causas y patogenia de uno de los problemas cruciales de nuestra actividad m&#233;dica&#58; la trombosis del acceso vascular &#40;TAV&#41;&#46; De igual manera&#44; una sociedad preocupada ha puesto en evidencia la grave repercusi&#243;n econ&#243;mica que tienen los accesos vasculares sobre la Salud P&#250;blica&#44; que algunos de nosotros tambi&#233;n adelant&#225;bamos en otro art&#237;culo de la misma revista <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">3</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Pero&#44; por desgracia&#44; el avance de los tratamientos frente a la IRC no se ha visto acompa&#241;ado de la misma fortuna&#44; c&#243;mo veremos&#44; para el caso de la TAV&#46; Recientemente&#44; sin embargo&#44; han surgido algunas publicaciones que sugieren la importancia de una dieta rica en &#225;cidos grasos para el tratamiento de ciertas disfunciones caracter&#237;sticas del paciente con IRC&#44; incluida la trombosis del acceso vascular&#46; Por eso&#44; en este escrito analizaremos en primer lugar la importancia epidemiol&#243;gica y socio-sanitaria de la TAV&#44; seguida de un breve repaso a los acontecimientos que han marcado los nuevos conocimientos sobre su patogenia&#44; para terminar analizando qu&#233; hay de nuevo en el arsenal terap&#233;utico&#44; y que hay de verdad en los efectos de ciertas grasas sobre la TAV&#44; con especial referencia al aceite de oliva de categor&#237;a superior&#58; el aceite de oliva virgen extra obtenido de cultivos org&#225;nicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">EPIDEMIOLOG&#205;A&#46; Diabetes mellitus y TAV&#58; un problema del futuro inmediato<span class="elsevierStyleItalic"></span></span></p><p class="elsevierStylePara">En la actualidad existen en Espa&#241;a cerca 45&#46;000 <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">2</span></span> y en USA m&#225;s de 350&#46;000 <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">4</span></span> pacientes sometidos a di&#225;lisis por causa de Insuficiencia Renal Cr&#243;nica &#40;IRC&#41;&#46; La di&#225;lisis implica la creaci&#243;n de accesos vasculares permanentes de diversos tipos&#46; Por lo general&#44; la construcci&#243;n de f&#237;stulas arteriovenosas &#40;FAV&#41; se prefiere al uso de cat&#233;teres vasculares &#40;CVC&#41;&#44; debido a sus mayores tasas de persistencia y viabilidad&#46; Sin embargo&#44; el uso de injertos es frecuentemente utilizado&#44; ya que la presencia de factores co-m&#243;rbidos como la diabetes o la edad avanzada limitan el &#233;xito de las f&#237;stulas <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">2-7</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se estima que en USA se implantan alrededor de 250&#46;000 cat&#233;teres&#47;a&#241;o&#44; y que un 60&#37; de los pacientes que inician di&#225;lisis &#40;Tabla 1&#41;&#44; y un 30&#37; de los que reciben di&#225;lisis de mantenimiento&#44; lo hacen con un cat&#233;ter vascular <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></span>&#46; En Europa&#44; las tasas de uso de cat&#233;teres son menores&#44; oscilando entre un 15 a un 50&#37; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">6</span></span>&#46; Un estudio espa&#241;ol demostr&#243; que los cat&#233;teres son motivo del primer acceso vascular en nuestro pa&#237;s&#44; estim&#225;ndose una implantaci&#243;n anual de 12&#46;000&#44; en su mayor&#237;a temporales &#40;60&#37;&#41;&#44; si bien el acceso definitivo&#44; en el 81&#37; de los casos&#44; es la f&#237;stula arteriovenosa <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;7</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar de los avances en el tratamiento de la IRC&#44; la trombosis del acceso vascular &#40;TAV&#41; permanece como un serio problema desde el establecimiento de la di&#225;lisis &#40;Tabla 1&#41;&#46; As&#237;&#44; las complicaciones relacionadas con el acceso vascular &#40;AV&#41; representan el 20-25&#37; de todas las hospitalizaciones en pacientes dializados <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;8</span></span>&#46; Recientes estudios internacionales han evaluado que m&#225;s del 50&#37; de los accesos vasculares &#40;AV&#41; se trombosan en el curso del primer a&#241;o tras el implante y que m&#225;s del 75&#37; requieren procedimientos de recuperaci&#243;n para mantener su persistencia <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></span>&#46; En Espa&#241;a las cifras son similares <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">2</span></span>&#44; estando la incidencia de TAV&#44; en nuestro Servicio del Complejo Hospitalario de Ja&#233;n&#44; situada en torno al 53&#37; en el a&#241;o 2005&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; el coste anual que significa el mantenimiento del acceso vascular en USA es de m&#225;s de 1 bill&#243;n de d&#243;lares por a&#241;o <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">11</span></span> y&#44; desafortunadamente&#44; no existe hasta el momento ninguna terapia que resulte eficaz en la TAV <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">12</span></span>&#46; Tambi&#233;n desgraciadamente&#44; se sabe que la diabetes est&#225; creciendo de manera alarmante en todo el mundo <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">13</span></span>&#44; por lo que se esperan incrementos notables en la incidencia de IRC y&#44; por ende&#44; en la necesidad de utilizaci&#243;n de m&#225;s cat&#233;teres que f&#237;stulas&#44; debido al relevante fracaso vascular del paciente diab&#233;tico &#40;Tabla 1&#41;&#46; Por ello&#44; creemos necesaria la investigaci&#243;n de nuevos tratamientos&#44; a ser posible m&#225;s econ&#243;micos&#44; que ayuden a solucionar el problema al que nos enfrentamos&#46; Este desarrollo terap&#233;utico no es posible si no lleva asociado el mejor conocimiento de las causas y de la fisiopatolog&#237;a de la enfermedad que nos ocupa&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">ETIOPATOGENIA </p><p class="elsevierStylePara">La supervivencia media de los cat&#233;teres vasculares &#40;CVC&#41; oscila entre el 52&#37; y el 93&#37; al a&#241;o&#44; inferior a f&#237;stulas aut&#243;logas <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">2</span></span>&#44; aunque se ha comunicado que la superivencia en diab&#233;ticos puede ser inferior al 30&#37; al a&#241;o <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">14</span></span>&#44; lo que confirma la necesidad de buscar nuevos procedimientos y&#47;o tratamientos&#44; a la vista de la epidemia de diabetes que se avecina &#40;Tabla 1&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Las causas m&#225;s frecuentes de la retirada del CVC son las disfunciones y las infecciones <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">2&#44; rev</span></span>&#46; Dejando aparte las disfunciones tempranas&#44; que ocurren la primera vez que se realiza di&#225;lisis a trav&#233;s del CVC&#44; y que se deben generalmente a problemas mec&#225;nicos&#44; las tard&#237;as son debidas en su gran mayor&#237;a a trombosis del acceso vascular &#40;TAV&#41;&#46; La TAV supone un 40&#37; de las disfunciones de los cat&#233;teres <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">13</span></span> y su tiempo de aparici&#243;n oscila entre los 73 y 84 d&#237;as <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></span> &#40;Tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">TAV e inflamaci&#243;n&#58; Reclutamiento celular e hiperplasia de la &#237;ntima venosa </p><p class="elsevierStylePara">Las TAV se clasifican en extr&#237;nsecas e intr&#237;nsecas&#44; siendo las extr&#237;nsecas secundarias a la formaci&#243;n de un trombo mural&#44; que puede ubicarse en vena cava superior o aur&#237;cula derecha <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">2</span></span>&#46; Suelen ser graves y precisan de anticoagulaci&#243;n sist&#233;mica y retirada del cat&#233;ter <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;17&#44;18</span></span>&#46; Las TAV intr&#237;nsecas suelen ser la causa de d&#233;ficit de flujo a trav&#233;s del cat&#233;ter&#44; siendo la formaci&#243;n de una vaina de fibrina alrededor del cat&#233;ter la forma m&#225;s frecuente de presentaci&#243;n de la TAV en los cat&#233;teres tunelizados <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">2</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En lo que se refiere a las causas&#44; se piensa que la mayor&#237;a de los episodios de TAV se deben a alteraciones anat&#243;micas&#44; tales como las estenosis derivadas de las hiperplasias de las capas venosas fibromuscular y de la &#237;ntima <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span></span>&#44; si bien la TAV puede ocurrir en ausencia de estas alteraciones <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;20&#44;21</span></span> y no se sabe por qu&#233; unos pacientes con estas alteraciones hacen TAV y otros no <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">22</span></span>&#46; Dicho esto&#44; parece claro que en la mayor parte de los casos de TAV la hiperplasia venosa tiene lugar&#44; de manera preponderante&#44; a los 2-3 cm de la anastomosis con el cat&#233;ter y se caracteriza por &#40;Fig&#46; 1&#41;&#58; a&#41; la proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas lisas musculares &#40;CLM&#41;&#59; b&#41; la neoformaci&#243;n de microvasos&#59; c&#41; la deposici&#243;n de prote&#237;nas procedentes de la degradaci&#243;n de la matriz extracelular&#59; y&#44; d&#41; la expresi&#243;n de citocinas y factores de crecimiento&#44; tales como el factor de crecimiento endotelial vascular &#40;VEGF&#41;&#44; el factor b&#225;sico de crecimiento fibrobl&#225;stico &#40;bFGF&#41;&#44; el factor beta transformador del crecimiento &#40;TGF-b&#41; y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas &#40;PDGF&#41;&#44; entre otros <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">23-27</span></span>&#46; Todo ello conlleva la progresiva instauraci&#243;n de la estenosis&#44; con la consiguiente obstrucci&#243;n del flujo sangu&#237;neo&#44; y cuando el flujo en el injerto baja de los 600 ml&#47;min el riesgo de TAV se incrementa dram&#225;ticamente <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;29</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el centro de estas alteraciones se sit&#250;a la instauraci&#243;n de un cuadro inflamatorio&#44; que es consecuencia &#40;Fig&#46; 1&#41;&#58; a&#41; de la manipulaci&#243;n traum&#225;tica de la vena&#59; b&#41; de la reacci&#243;n biol&#243;gica del organismo ante la presencia de un cuerpo extra&#241;o &#40;cat&#233;ter&#41;&#59; c&#41; de los da&#241;os previos provocados por la situaci&#243;n de IRC y la di&#225;lisis&#59; y&#44; d&#41; de las alteraciones&#44; en muchos casos inmunol&#243;gicas&#44; provocadas por la enfermedad de base que condujo a la IRC&#46; As&#237; pues&#44; resulta dif&#237;cil deslindar a que situaci&#243;n de las citadas corresponde asumir los disturbios que aparecen tras la instauraci&#243;n del cat&#233;ter&#44; por lo que solamente citaremos lo que se observa&#44; sin adscribir lo visible a ninguna situaci&#243;n en particular&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En primer lugar&#44; la implantaci&#243;n del cat&#233;ter se acompa&#241;a de una reacci&#243;n de cuerpo extra&#241;o &#40;Fig&#46; 1&#41;&#44; que se caracteriza por un infiltrado de leucocitos activados productores de citocinas pro-inflamatorias&#44; entre las que destaca el factor alfa de necrosis tumoral &#40;TNF-a&#41;&#44; del que se conocen sus actividades necrotizantes &#40;de ah&#237; su nombre&#41; y sus efectos proliferativos sobre c&#233;lulas endoteliales y del m&#250;sculo liso &#40;CLM&#41;&#44; que son en gran parte responsables de la hiperplasia vascular que precede a la TAV <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></span>&#46; Esta reacci&#243;n inflamatoria se ve potenciada por la propia hemodi&#225;lisis que&#44; como se sabe&#44; provoca &#191;dependiendo de la biocompatibilidad de la membrana utilizada- descarrilamientos en las acciones del sistema del complemento y en la activaci&#243;n de los macr&#243;fagos&#44; con la consiguiente hiperproducci&#243;n de una pl&#233;tora de citocinas inflamatorias&#44; en las que el TNF-a&#44; la interleucina 6 &#40;IL-6&#41; y algunos de sus productos inducidos end&#243;genamente &#40;prote&#237;na C reactiva&#58; PCR&#41; juegan un papel primordial en el mantenimiento de la inflamaci&#243;n&#44; en la hiperplasia celular y en la producci&#243;n de m&#225;s da&#241;o endotelial <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">32</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es este da&#241;o endotelial el que&#44; junto al da&#241;o traum&#225;tico inducido yatrog&#233;nicamente&#44; va a favorecer el establecimiento de una superficie adhesiva que facilita la posterior activaci&#243;n de las plaquetas &#40;Fig&#46; 1&#41;&#46; Igualmente&#44; las sesiones de di&#225;lisis incrementan la activaci&#243;n de las plaquetas&#44; con la consiguiente liberaci&#243;n de tromboxano A2&#44; serotonina y&#44; sobre todo&#44; factor de crecimiento derivado de plaquetas &#40;PDGF&#58; &#191;platelet-derived growth factor&#191;&#41;&#44; que se encargan de mantener la proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas de la musculatura lisa <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">33-36</span></span>&#46; De hecho&#44; la menor supervivencia del acceso vascular est&#225; relacionada directamente con niveles elevados de plaquetas circulantes activadas <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">37</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El otro factor de crecimiento inmerso en los mecanismos que conducen a la hiperplasia es el TGF-b &#40;Fig&#46; 1&#41;&#44; que realiza sus acciones a trav&#233;s de la inducci&#243;n a la producci&#243;n de prote&#237;nas de la matriz extracelular&#44; tales como la fibronectina y el col&#225;geno <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">38</span></span>&#44; facilitando as&#237; el engrosamiento vascular y la consiguiente estenosis&#46; Su implicaci&#243;n directa viene demostrada por el hecho de que los pacientes con aumento de la secreci&#243;n de TGF-b tienen las menores tasas de permanencia del injerto venoso <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">39</span></span>&#46; Finalmente&#44; la producci&#243;n de m&#225;s PDGF&#44; TGF-b y bFGF queda desgraciadamente asegurada por la activaci&#243;n del sistema renina&#47;angiotensina&#44; provocada por la injuria tisular&#44; que resulta en la producci&#243;n intermediaria de angiotensina II y finalmente en la secreci&#243;n de gran parte de los factores citados <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">40-42</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No cabe duda que expuestos as&#237;&#44; los hechos que conducen al estrechamiento vascular parecen simples&#46; Sin embargo&#44; en el lecho lesional &#40;anastomosis&#41; suceden otra serie de interesantes fen&#243;menos que dificultan la comprensi&#243;n del todo y&#44; por tanto&#44; complican cualquier aproximaci&#243;n terap&#233;utica&#46; Entre estos fen&#243;menos hay que destacar dos &#40;Fig&#46; 1&#41;&#58; 1&#186;&#41; las alteraciones de los mecanismos de resistencia vascular&#44; que se traducen por la menor producci&#243;n de sustancias funcionalmente antiproliferativas &#40;&#243;xido n&#237;trico &#91;NO&#93;&#44; hepar&#225;n sulfato y el p&#233;ptido C natriur&#233;tico&#41; sobre la c&#233;lulas musculares lisas <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">43-47</span></span>&#59; y&#44; 2&#186;&#41; los procesos de remodelaci&#243;n de la pared vascular&#44; dirigidos a tratar de recomponer el da&#241;o tisular provocado por la anastomosis vena-cat&#233;ter&#44; que hacen intervenir a diversas enzimas de degradaci&#243;n del col&#225;geno y la elastina&#44; principales componentes de la denominada matriz extracelular&#58; Son las metaloprote&#237;nasas &#40;MMPs&#41;&#44; que son activadas como consecuencia del da&#241;o tisular y el incremento compensatorio del flujo y presi&#243;n sangu&#237;neas <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">48-50</span></span>&#46; Finalmente&#44; los fibroblastos de la capa adventicia venosa intervienen en este complejo juego de interacciones celulares y moleculares&#44; que conducen a la neoformaci&#243;n de la capa &#237;ntima venosa &#40;hiperplasia de la &#237;ntima&#58; HI&#41; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;51</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; la HI venosa en los injertos vasculares con PTFE se caracteriza &#40;Fig&#46; 1&#41; por<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">24</span></span>&#58; a&#41; la presencia de gran n&#250;mero de CLM y miofibroblastos&#59; b&#41; la acumulaci&#243;n de sustancias procedentes de la degradaci&#243;n de la matriz extracelular&#59; c&#41; los procesos de neoangiog&#233;nesis en la neo&#237;ntima y adventicia&#59; y&#44; d&#41; la presencia de una capa de macr&#243;fagos activados que rodean el injerto&#46; Pr&#225;cticamente todas las c&#233;lulas que intervienen en el lecho de la anastomosis&#44; son capaces de producir cualquiera de los factores de crecimiento citados &#40;PDGF&#44; TGF-b&#44; VEGF y bFGF&#41;&#44; contribuyendo as&#237; al mantenimiento patog&#233;nico de la hiperplasia de la neo&#237;ntima en los injertos de PTFE&#46; Se entiende entonces&#44; que las modernas terapias frente a este problema deben de tener en cuenta la complejidad de estos mecanismos&#44; si se busca obtener efectos beneficiosos en los pacientes afectos de TAV&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente hay que destacar que otras comunicaciones profundizan en nuevos aspectos de la patogenia de la TAV&#46; As&#237;&#44; un reciente estudio retrospectivo en pacientes hemodializados demuestra que los pacientes que alguna vez hicieron TAV exhiben cifras s&#233;ricas elevadas de productos avanzados de glicosilaci&#243;n &#40;AGEs&#41;&#44; de PCR y de la mol&#233;cula de adhesi&#243;n VCAM-1 &#40;&#191;vascular cell adhesi&#243;n molecule-1&#191;&#41;&#44; por relaci&#243;n a aquellos que no la hicieron <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">52</span></span>&#46; Aun m&#225;s&#44; estas alteraciones est&#225;n&#44; como ya se sab&#237;a <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">53</span></span>&#44; relacionadas con la presencia de diabetes en los pacientes con TAV <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">52</span></span>&#44; por lo que los autores sugieren que cualquier intervenci&#243;n preventiva y&#47;o terap&#233;utica frente a la TAV debe contemplar un efecto anti-AGEs <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">52</span></span>&#46; De hecho&#44; es probable que dado el papel de los AGEs en los mecanismos de activaci&#243;n de los macr&#243;fagos y c&#233;lulas endoteliales <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">53</span></span>&#44; el tratamiento con productos anti-AGEs pudiera ser beneficioso en la prevenci&#243;n de la TAV&#44; sobre todo en pacientes diab&#233;ticos&#46; En otro orden de cosas&#44; algunos autores sostienen que niveles elevados de homociste&#237;na se hallan asociados a la TAV <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">54</span></span>&#44; mientras que otros no hallan esta relaci&#243;n <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">55</span></span>&#46; Sobre este aspecto hay que se&#241;alar&#44; que las diferencias observadas entre ambos estudios pudieran deberse a la reciente demostraci&#243;n de la influencia gen&#233;tica sobre el control de la homociste&#237;na <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">54</span></span>&#44; aunque tambi&#233;n deber&#237;a clarificarse cual es la influencia de la diabetes sobre estos hechos&#46; </p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; se sabe que las trombosis &#191;bien sean venosas o arteriales- resultan del juego entre al menos tres factores&#58; estancamiento sangu&#237;neo&#44; da&#241;o vascular y un estado especial de hipercoagulabilidad <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">56</span></span>&#46; Mientras que los papeles de los dos primeros parecen estar bien definidos <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;19&#44;57</span></span>&#44; y as&#237; lo hemos expuesto&#44; se ha sugerido recientemente el papel de las trombofilias en la TAV <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">58</span></span>&#44; lo que implica a m&#225;s factores a tener en cuenta a la hora de dise&#241;ar protocolos adecuados de tratamiento&#44; en los que posiblemente habr&#225; que recurrir&#44; c&#243;mo siempre ocurre en Medicina&#44; a la asociaci&#243;n de diferentes f&#225;rmacos &#40;poliquimioterapia&#41; y&#47;o&#44; como veremos m&#225;s adelante&#44; al uso alimentos funcionales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">TAV e infecciones sobrea&#241;adidas </p><p class="elsevierStylePara">De lo que s&#237; se tiene certeza es que la TAV incrementa el riesgo infeccioso&#44; la necesidad de hospitalizaci&#243;n &#40;ya descrita&#41; y conduce a la p&#233;rdida de potenciales nuevos sitios para la implantaci&#243;n del acceso vascular&#46; En lo que concierne al riesgo infeccioso&#44; se sabe que es la complicaci&#243;n m&#225;s frecuente y grave de los CVC&#44; as&#237; como la causa m&#225;s frecuente de retirada del cat&#233;ter y de complicaciones asociadas como osteomielitis&#44; endocarditis y muerte <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">2</span></span>&#46; Dado que este apartado excede a las pretensiones de este escrito&#44; remitimos al lector a la Gu&#237;a SEN 2005&#44; en donde hallar&#225; una mejor y exhaustiva informaci&#243;n acerca de estos hechos <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">2</span></span>&#59; eso s&#237;&#44; recordando al lector que su cita en este escrito&#44; adem&#225;s de cumplimiento obligado por la importancia del tema&#44; tiene que ver con ciertos aspectos antiinfecciosos que veremos en el apartado dedicado al aceite de oliva virgen extra&#46; </p><p class="elsevierStylePara">APROXIMACIONES TERAP&#201;UTICAS&#58; Del clasicismo preventivista a la modernidad intervencionista&#44; y vuelta </p><p class="elsevierStylePara">Entre las estrategias dedicadas a limitar la incidencia de la TAV &#40;Tabla 2&#41;&#44; destaca en primer lugar la implementaci&#243;n de diversos procedimientos de monitorizaci&#243;n exhaustiva&#44; que no parecen convincentes a la vista de los resultados parad&#243;jicos obtenidos por diferentes grupos de investigaci&#243;n cl&#237;nica <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span></span>&#46; De todas formas&#44; est&#225; en la mente de todos que un control y seguimiento lo m&#225;s rigurosos posibles&#44; puede influir en el camino determinista del acceso vascular hacia la TAV&#46; En este sentido&#44; la aplicaci&#243;n de la normas de consenso recogidas por la SEN ofrecen posibilidades de prevenci&#243;n dignas de encomio <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">2</span></span>&#44; y a las que remitimos al lector para una informaci&#243;n m&#225;s completa&#46; Igualmente&#44; no es motivo de esta revisi&#243;n&#44; por escapar a nuestras especialidades m&#233;dicas&#44; el an&#225;lisis de los procedimientos quir&#250;rgicos destinados al tratamiento del TAV&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold"></span></p><p class="elsevierStylePara">Agentes qu&#237;micos y f&#237;sicos&#58; manipulaciones del cat&#233;ter </p><p class="elsevierStylePara">En lo que concierne al uso de agentes qu&#237;micos farmacol&#243;gicos &#40;Tabla 2&#41;&#44; c&#243;mo la aspirina&#44; warfarina y el dipiridamol&#44; la relativa frecuencia de efectos secundarios &#40;hemorragia gastrointestinal&#41;&#44; unido a la ausencia de resultados consistentes&#44; han desilusionado sobre su uso <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">61-63</span></span>&#46; Igualmente&#44; se ha propuesto que el clopidogrel &#40;un antiagregante plaquetario&#41; pudiera tener efectos muy llamativos en cuanto a la menor incidencia de TAV y mayor supervivencia de los pacientes tratados <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">64&#44;65</span></span>&#44; efectos que no han sido confirmados en un estudio m&#225;s exhaustivo que combinaba el f&#225;rmaco y la aspirina <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">66</span></span>&#44; y que desgraciadamente hubo que interrumpir ante la elevada incidencia de complicaciones hemorr&#225;gicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El uso de agentes f&#237;sicos &#40;radiaciones&#41; es otra alternativa terap&#233;utica en la TAV&#44; que est&#225; basada en la capacidad de las radiaciones ionizantes para impedir la proliferaci&#243;n de las CLM en la vena afecta &#40;Tabla 2&#41;&#46; En esta direcci&#243;n&#44; algunos estudios experimentales muestran los efectos inhibidores de la braquiterapia&#44; aplicada en la anastomosis venosa&#44; sobre la hiperplasia vascular <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">67-69</span></span>&#44; por lo que un estudio de radiaci&#243;n endovascular est&#225; siendo actualmente llevado a cabo en humanos <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">70</span></span>&#46; Una alternativa a la radiaci&#243;n es representada por la terapia fotodin&#225;mica&#44; que ha demostrado tambi&#233;n su habilidad para inhibir <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> la emigraci&#243;n y proliferaci&#243;n de las CLM <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">71</span></span> e inhibir el desarrollo de hiperplasia de la &#237;ntima en un modelo canino <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">72</span></span>&#44; sin que hasta el momento se hayan publicado experiencias en humanos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otra aproximaci&#243;n interesante&#44; dirigida a la prevenci&#243;n de la TAV&#44; tiene que ver con las modificaciones que&#44; de acuerdo al conocimiento patog&#233;nico descrito&#44; se est&#225;n introduciendo en los nuevos cat&#233;teres &#40;Tabla 2&#41;&#46; De esta manera&#44; se sabe que el comportamiento de los diversos materiales usados en la construcci&#243;n de los cat&#233;teres es diferente&#44; en lo que se refiere a la reacci&#243;n biol&#243;gica de cuerpo extra&#241;o que provocan&#46; As&#237;&#44; tanto los macr&#243;fagos cultivados en presencia de PTFE como con TCPS &#40;&#191;tissue culture polystyrene&#191;&#41; aumentan la angiog&#233;nesis y la producci&#243;n de angiopoyetina-1&#44; mientras que el PVC &#40;&#191;polyvinylchloride&#191;&#41; inhibe estos efectos <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">73</span></span>&#46; De igual manera&#44; el uso de determinados componentes de la matriz extracelular &#40;laminina-5&#41;&#44; asociada a PTFE expandido &#40;ePTFE&#41;&#44; acelera la angiog&#233;nesis y la neovascularizaci&#243;n en los tejidos adiposo y subcut&#225;neo de ratas <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">74</span></span>&#46; Esta innovaci&#243;n&#44; que razona su uso bas&#225;ndose en que la mayor&#237;a de los implantes provoca la formaci&#243;n de c&#225;psulas fibrosas avasculares <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">75</span></span>&#44; podr&#237;a no ser todo lo efectiva que se piensa&#44; ante el hecho comprobado de que la neovascularizaci&#243;n provocada por ePTFE presenta caracter&#237;sticas absolutamente diferentes a las de los vasos nativos <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">76</span></span>&#46; En cualquier caso&#44; habr&#225; que esperar a m&#225;s estudios para comprobar su eficacia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Modificadores de la Respuesta Biol&#243;gica&#58; Terapia g&#233;nica y progenitora celular </p><p class="elsevierStylePara">Otras terapias basadas en el conocimiento de la patogenia descrita en esta revisi&#243;n &#40;Tabla 2&#41;&#44; contemplan el uso de inhibidores de las MMPs&#44; ya que &#191;c&#243;mo se ha visto- la emigraci&#243;n de las CLM depende de la degradaci&#243;n de la matriz extracelular por las MMPs&#46; As&#237;&#44; diversos estudios experimentales demuestran importantes reducciones de la hiperplasia&#44; tanto arterial como venosa&#44; con el uso de inhibidores de estas enzimas <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">77-79</span></span>&#44; sin que todav&#237;a se disponga de estudios en humanos&#46; Igualmente&#44; el uso de inhibidores del PDGF&#44; como los anticuerpos monoclonales frente a sus receptores alfa y beta&#44; provoca la atrofia de la &#237;ntima en babuinos con injertos prost&#233;ticos aorto-il&#237;acos&#44; a trav&#233;s de la reducci&#243;n de la proliferaci&#243;n e incrementos de la apoptosis en las CLM <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">80</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En lo que concierne a las terapias g&#233;nicas &#40;Tabla 2&#41;&#44; un estudio multic&#233;ntrico actualmente en marcha <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">81</span></span>&#44; que contempla el tratamiento con un vector adenoviral conteniendo el gen del VEGF &#40;&#191;vascular endotelial growth factor&#191;&#41;&#44; podr&#237;a ofrecer algunos resultados clarificadores en pacientes dializados con acceso vascular&#46; En cualquier caso&#44; mientras esperamos la comunicaci&#243;n&#44; es preciso hacer algunos comentarios a este tipo de terapia&#58; 1&#186;&#41; Un estudio experimental ha demostrado que la inserci&#243;n de un gen de VEGF humano acelera la restauraci&#243;n de la integridad endotelial y aten&#250;a la hiperplasia de la &#237;ntima en la arteria car&#243;tida de conejos <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">82</span></span>&#59; 2&#186;&#41; En un ensayo en humanos&#44; dirigido a la prevenci&#243;n de la re-estenosis post-angioplastia y del stent&#44; as&#237; como al tratamiento de la isquemia mioc&#225;rdica&#44; la transferencia de un gen de VEGF no dio lugar a re-estenosis significativas ni aument&#243; el tama&#241;o del lumen coronario&#44; si bien aument&#243; significativamente la perfusi&#243;n mioc&#225;rdica&#44; a trav&#233;s de procesos paralelos de neovascularizaci&#243;n <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">83</span></span>&#59; 3&#186;&#41; Otro estudio experimental en conejos&#44; ratas y ratones demostr&#243; que el bloqueo del VEGF&#44; mediante la transferencia del gen de uno de sus receptores solubles&#44; suprimi&#243; el proceso de re-estenosis a trav&#233;s de la inhibici&#243;n del reclutamiento local de monocitos <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">84</span></span>&#44; lo que&#44; a nuestro modo de ver&#44; contradice lo expuesto en el punto 2&#186; en humanos&#46; En relaci&#243;n a este hecho&#44; y dejando aparte la diferente capacidad funcional de cada uno de los genes estudiados en los diferentes trabajos&#44; parece hoy claro que las pretendidas acciones neovascularizadoras del VEGF no son tales&#44; y que son otros efectos los responsables de sus acciones beneficiosas&#46; As&#237;&#44; algunos sugieren que estas actividades son m&#225;s v&#225;sculoprotectoras&#44; y mediadas a trav&#233;s de&#58; a&#41; la inhibici&#243;n de la emigraci&#243;n y proliferaci&#243;n de las CLM&#59; y&#44; b&#41; la inducci&#243;n a la producci&#243;n de NO y prostaciclina por parte de las c&#233;lulas endoteliales <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">81</span></span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara">Otros aspectos de la terapia g&#233;nica contemplan el papel crucial de los fibroblastos de la adventicia en la formaci&#243;n de la hiperplasia de la &#237;ntima&#46; En este sentido&#44; se ha demostrado que la inoculaci&#243;n peri-adventicial de un vector adenoviral conteniendo el gen del p&#233;ptido natriur&#233;tico -un potente inhibidor de la emigraci&#243;n de las c&#233;lulas musculares lisas-&#44; aumenta el espesor de la capa media y el &#225;rea luminal en accesos vasculares en cerdos <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">85</span></span>&#44; por lo que actualmente se est&#225; llevando a cabo un ensayo cl&#237;nico en humanos <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">81</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente&#44; y dado el potencial regenerativo de las c&#233;lulas progenitoras endoteliales <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">86-88</span></span>&#44; dos estudios han demostrado experimentalmente su habilidad para promover la re-endotelizaci&#243;n de injertos prost&#233;ticos en perros <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">89&#44;90</span></span>&#44; as&#237; como su capacidad para reducir la hiperplasia de la &#237;ntima <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">91</span></span>&#46; Curiosamente&#44; esta &#250;ltima experiencia combina &#40;Tabla 2&#41; de manera elegante la terapia g&#233;nica con la metodolog&#237;a de expansi&#243;n celular de las c&#233;lulas progenitoras endoteliales a partir de c&#233;lulas mononucleadas sangu&#237;neas en conejos <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">91</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">De cualquier manera&#44; habr&#225; que esperar -como siempre-&#44; a la obtenci&#243;n de m&#225;s resultados sobre estas nuevas terapias y su acondicionamiento al tratamiento de la TAV en pacientes hemodializados&#46; Mientras tanto&#44; no queremos dejar de recordar que los aspectos higi&#233;nicos y preventivos contin&#250;an teniendo especial importancia en el manejo de la TAV <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">2</span></span>&#44; a los que ahora parecen sumarse ciertos aspectos diet&#233;ticos que podr&#237;an significar un nuevo avance en la prevenci&#243;n de la enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#193;cidos grasos en el tratamiento de la TAV&#46; Racional para el uso el aceite de oliva virgen extra org&#225;nico </p><p class="elsevierStylePara">Se ha sugerido recientemente que una dieta rica en aceite de pescado &#40;omega-3 o n-3&#41; tiene efectos favorables&#44; comparada con una de aceite de ma&#237;z&#44; sobre la incidencia de TAV en pacientes hemodializados con cat&#233;teres de PTFE <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">9</span></span>&#46; El racional para esta demostraci&#243;n est&#225; basado en la capacidad de los &#225;cidos grasos poliinsaturados &#40;PUFA&#41; n-3 para&#44; al igual que la aspirina&#44; inhibir la cicloxigenasa &#40;COX&#41; y prolongar el tiempo de sangr&#237;a&#59; pero&#44; al contrario que &#233;sta&#44; disminuir la incidencia de erosiones y &#250;lceras g&#225;stricas yatrog&#233;nicas <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">92</span></span>&#46; Aun m&#225;s&#44; algunas evidencias sugieren que los &#225;cidos grasos n-3 &#40;fundamentalmente&#44; EPA&#58; &#225;cido eicosapentanoico&#41; inhiben la hiperplasia de la &#237;ntima de injertos aut&#243;logos venosos&#44; sin reducir los niveles de LDL &#40;lipoprote&#237;nas de baja densidad&#41; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">93</span></span>&#46; Igualmente&#44; las dietas ricas en PUFA n-3 mejoran el flujo sangu&#237;neo y la fluidez de la membrana en los hemat&#237;es de voluntarios sanos <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">94</span></span>&#44; mientras reducen la liberaci&#243;n de factores de crecimiento &#40;PDFG&#41; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">95</span></span> y factores como el tromboxano <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">93</span></span>&#44; leucotrienos &#91;ambos PUFA&#44; EPA y decosahexanoico &#40;DHA&#41;&#93; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">96</span></span> y PAF &#40;factor activador de las plaquetas&#41; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">97</span></span>&#44; as&#237; como algunas citocinas proinflamatorias &#40;IL-1 y TNF-a&#41; por parte de c&#233;lulas mononucleadas sangu&#237;neas &#40;CMNs&#41; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">98</span></span>&#46; Finalmente&#44; los PUFA n-3 aumentan la emigraci&#243;n <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">99</span></span> pero inhiben la proliferaci&#243;n de CLM en respuesta a varios mit&#243;genos <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">100</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A pesar del aparentemente correcto racional y del impacto de los resultados obtenidos&#44; dos hechos llaman poderosamente la atenci&#243;n de este ensayo <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">9</span></span>&#46; El primero est&#225; relacionado con la elevada incidencia de TAV en el grupo control&#44; que parece significativamente mayor que la obtenida en los controles hist&#243;ricos llevados a cabo por el mismo grupo investigador&#44; y el segundo tiene que ver con la ausencia de otros ensayos similares en su concepci&#243;n&#44; a pesar del tiempo transcurrido tras la publicaci&#243;n del mismo <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">9</span></span>&#46; En este sentido&#44; una reciente publicaci&#243;n en la revista Nefrolog&#237;a <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">101</span></span> plantea&#44; despu&#233;s de una excelente revisi&#243;n&#44; la necesidad de m&#225;s estudios en humanos&#44; destinados a comprobar los efectos beneficiosos de los w-3 en el enfermo ur&#233;mico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde nuestro punto de vista&#44; y sin cuestionar la validez de esos resultados&#44; existen actualmente otros datos que indican&#58; 1&#186;&#41; que el racional expuesto por los autores<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">9</span></span> no es todo lo correcto que podr&#237;a pensarse&#44; a la vista de otras publicaciones que en ese momento no exist&#237;an o bien los autores omitieron&#44; y que ser&#225;n analizadas aqu&#237;&#59; 2&#186;&#41; que otro aceite&#44; el aceite de oliva &#40;rico en &#225;cidos grasos monoinsaturados&#58; MUFA&#58; oleico&#41;&#44; posee un racional aparentemente m&#225;s correcto &#191;como veremos- para su indicaci&#243;n como agente preventivo en la TAV &#40;Tabla 2&#41;&#46; Este racional ha sido el que hemos utilizado para la realizaci&#243;n de un estudio nutricional con aceite de oliva &#40;AO&#41; en pacientes con IRC en predi&#225;lisis <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">102</span></span> &#40;del que pronto se comunicar&#225;n sus resultados&#41; y el que hemos presentado recientemente para la realizaci&#243;n de un estudio multic&#233;ntrico sobre la incidencia de TAV en pacientes tratados con AO <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">103</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En primer lugar&#44; queremos dejar claro que el AO utilizado en ambos ensayos es una mezcla &#40;&#191;coupage&#191;&#41; de diferentes aceites de oliva v&#237;rgenes extra espa&#241;oles&#44; todos de alta calidad y pureza&#44; tanto qu&#237;mica como organol&#233;ptica <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">104</span></span>&#46; En segundo lugar&#44; el aceite procede de cultivos org&#225;nicos&#47;ecol&#243;gicos&#44; por lo que no se detecta en &#233;l&#44; en la anal&#237;tica posterior&#44; la presencia de pesticidas ni herbicidas en su composici&#243;n <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">104</span></span>&#46; Este hecho reviste especial importancia&#44; dado que algunos de los pesticidas &#91;presentes tanto en aceites vegetales como animales &#40;pescados&#41;&#93; exhiben efectos proinflamatorios&#44; entre otros fen&#243;menos no deseados <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">105</span></span>&#44; que podr&#237;an interferir con los efectos antiinflamatorios descritos tanto para el aceite de oliva como para el aceite de pescado&#44; algunos de los cuales veremos a continuaci&#243;n&#46; En la parte contraria&#44; otros pesticidas se comportan como potentes antiinflamatorios <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">105</span></span>&#44; por lo que se podr&#237;a pensar que los efectos antiflog&#237;sticos de algunos de los aceites experimentados ser&#237;an debidos a los pesticidas&#44; a&#250;n a costa de efectos nada deseables en humanos con alguna forma de inmunocompromiso&#44; cual es el caso de nuestros pacientes con IRC&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dicho esto&#44; hay que destacar primeramente la extraordinaria potencia antiinflamatoria exhibida por el AO&#44; que se manifiesta por su habilidad para reducir significativamente los marcadores de inflamaci&#243;n vascular en pacientes con s&#237;ndrome metab&#243;lico <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">106</span></span>&#44; o aquellos experimentales que demuestran la capacidad de una dieta enriquecida con AO para incrementar la supervivencia en ratones con shock endot&#243;xico inducido por LPS <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">107</span></span>&#46; En este ensayo&#44; la mayor supervivencia animal se asoci&#243; a disminuciones significativas de una parafernalia de par&#225;metros inflamatorios que inclu&#237;a&#58; acumulaci&#243;n de neutr&#243;filos&#44; formaci&#243;n de prostaglandinas E2 &#40;PGE2&#41; y leucotrieno B4 &#40;LTB4&#41; y reducci&#243;n en las cifras de prote&#237;na quimiot&#225;ctica monocitaria &#40;MCP-1&#41; y TNF-a&#44; entre otros <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">107</span></span>&#46; Para finalizar este apartado sobre inflamaci&#243;n&#44; otro estudio describe como&#44; contrariamente a los efectos perniciosos del aceite de pescado sobre un modelo experimental de colitis ulcerosa asociada a cambios premalignos&#44; la dieta con AO inhibe la expresi&#243;n de COX2 y disminuye el riesgo de neoplasia asociada a la colitis&#44; en ratones deficientes en la citocina anti-inflamatoria interleucina 10 &#40;IL-10&#41;<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">108</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En lo que concierne a los mecanismos de coagulaci&#243;n&#44; tan importantes para el estudio de la TAV&#44; los n-3 inhiben la agregaci&#243;n plaquetaria y activan la trombolisis en sujetos sanos&#44; pero son menos efectivos que los MUFA en la prevenci&#243;n de la oxidaci&#243;n del LDL <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">109</span></span>&#46; Otros estudio profundiza m&#225;s en estos hechos&#44; mostrando que en pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo 2 &#40;DM-2&#41;&#44; cual es el caso de muchos pacientes con TAV&#44; los efectos sobre la coagulaci&#243;n no son tan claros&#46; De hecho&#44; solamente el DHA pero no el EPA disminuy&#243; la agregaci&#243;n del col&#225;geno y la producci&#243;n de tromboxano A2&#44; aunque no hubo cambios en la agregaci&#243;n plaquetaria inducida por PAF&#44; ni en la funci&#243;n fibrinol&#237;tica ni vascular&#44; en comparaci&#243;n con AO &#40;usado como placebo&#41; <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">110</span></span>&#46; Igualmente&#44; un estudio en pacientes hemodializados&#44; tratados con bajas dosis de n-3 durante 3 meses&#44; no mostr&#243; ning&#250;n beneficio sobre par&#225;metros inflamatorios ni circulatorios y aument&#243; la homociste&#237;na&#44; aunque bajo el VLDL y los triglic&#233;ridos <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">111</span></span>&#46; En otro ensayo que comparaba n-3 con AO &#40;usado como placebo&#41; en pacientes con DM-2&#44; los n-3 disminuyeron los triglic&#233;ridos y el VLDL&#44; pero aumentaron el LDL y la actividad el factor inhibidor-1 del plasmin&#243;geno &#40;PAI-1&#41;&#44; reduciendo as&#237; la capacidad fibrinol&#237;tica de los pacientes <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">112</span></span>&#46; Como muy bien se&#241;alan los autores&#44; esta situaci&#243;n es contraria a la observada en otras ocasiones en las que el descenso de los triglic&#233;ridos se acompa&#241;&#243; de descensos en la actividad del PAI-1 <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">112</span></span>&#46; Un estudio con dosis similares de n-3 y durante el mismo tiempo de administraci&#243;n que el descrito en la Ref&#46; 9 &#40;1 a&#241;o&#41;&#44; no demostr&#243; que los n-3 fueran capaces de modificar la actividad procoagulante ni las tasas de escape transcapilar de la alb&#250;mina en diab&#233;ticos insulino-dependientes <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">113</span></span>&#46; De igual manera&#44; aunque se hab&#237;a pensado que el AO&#44; rico MUFA&#44; incrementaba la activaci&#243;n postpandrial del factor VII de coagulaci&#243;n&#44; un estudio controlado de intervenci&#243;n en la dieta demostr&#243; lo contrario&#44; describiendo adem&#225;s reducciones significativas en la activaci&#243;n de las plaquetas <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">114</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">M&#225;s interesante fue que el tratamiento preventivo con AO&#44; en un modelo experimental de trombosis a&#243;rtica &#40;por pr&#243;tesis&#41; y venosa &#40;por ligadura de la cava inferior&#41;&#44; demostr&#243; un retraso en la oclusi&#243;n tromb&#243;tica de la aorta y menor incidencia de trombosis venosa&#44; as&#237; como una prolongaci&#243;n en el tiempo de sangr&#237;a&#44; menores concentraciones de fibrin&#243;geno plasm&#225;tico y sin cambios en el factor VII<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">115</span></span>&#44; siendo estos fen&#243;menos posiblemente mediados por la disminuci&#243;n del fibrin&#243;geno y la normalizaci&#243;n de las interacciones entre plaquetas y las paredes vasculares&#46; En este sentido&#44; un estudio de alimentaci&#243;n comparativa &#40;pescado vs oliva&#41; en mujeres sanas con niveles elevados de fibrin&#243;geno&#44; demostr&#243; que el aceite de pescado baj&#243; los niveles de triglic&#233;ridos y factores Vc y VIIc&#44; mientras que los dos &#40;pescado y oliva&#41; aumentaron el PAI-1 y disminuyeron el factor Xc de la coagulaci&#243;n y los niveles de fibrin&#243;geno<span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">116</span></span>&#46; Finalmente hay que destacar&#44; que aunque se hab&#237;a pensado que el AO&#44; por su riqueza en MUFA&#44; incrementaba la activaci&#243;n postpandrial del factor VII&#44; un estudio controlado de intervenci&#243;n en la dieta demostr&#243; el efecto contrario&#44; mostrando adem&#225;s reducciones significativas en la activaci&#243;n de las plaquetas <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleSup">117</span></span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por todo lo expuesto&#44; parece claro que el AO aventaja a los n-3 en ciertos aspectos relacionados con la posibilidad de un tratamiento basado en los hechos patog&#233;nicos descritos aqu&#237; en los pacientes con TAV &#40;Tabla 2&#41;&#46; Por este motivo&#44; m&#225;s los referidos sobre pesticidas&#44; y todo ello unido a la riqueza en polifenoles y otros elementos funcionales contenidos en el aceite virgen extra&#44; creemos atractiva la idea de comprobar fehacientemente sus efectos en pacientes afectos de TAV&#46; Finalmente&#44; no queremos dejar de se&#241;alar que uno de los aspectos m&#225;s comprometidos y controvertidos del paciente con IRC es el de la nutrici&#243;n&#46; Es por ello que no queremos que la frase del Prof&#46; Kalantar-Zadeh&#44; dirigida a glosar estos aspectos de la IRC&#44; pase desapercibida a los ojos de los interesados en una Buena Pr&#225;ctica M&#233;dica <span class="elsevierStyleSup">118</span>&#46; &#191;<span class="elsevierStyleItalic">The ongoing obsession with conventional cardiovascular risk factors largely reflecting overnutrition in a population that suffers from the short-term consequences of undernutrition and excessive inflammation may well be fruitless</span>&#191;&#46; <span class="elsevierStyleBold"></span></p><br></br><p class="elsevierStylePara">BIBLIOGRAF&#205;A </p><li>P&#233;rez-Ba&#241;asco V&#44; Borrego FJ&#46; De la excelencia al caos&#46; Nefrolog&#237;a 1995&#59; 15&#58;6&#46; </li><li>Rodr&#237;guez Hern&#225;ndez JA&#44; Gonz&#225;lez Parra E&#44; Juli&#225;n Guti&#233;rrez JM&#44; Segarra Medrano A&#44; Almirante B&#44; Mart&#237;nez MT&#44; et al&#46; Sociedad Espa&#241;ola de Nefrolog&#237;a&#46; Gu&#237;as sobre acceso vascular en hemodi&#225;lisis&#46; Nefrolog&#237;a 2005&#59; 25 &#40;Supl 1&#41;&#58; S3-S97&#46; </li><li>Borrego Utiel FJ&#44; P&#233;rez del Barrio P&#44; P&#233;rez Ba&#241;asco V&#44; Garc&#237;a Cort&#233;s MJ&#44; S&#225;nchez Perales MC&#44; Serrano P&#44; et al&#46; Repercusi&#243;n econ&#243;mica de los cat&#233;teres venosos centrales como acceso vascular en hemodi&#225;lisis cr&#243;nica&#46; Nefrolog&#237;a 1995&#59; 15&#58;6&#46; </li><li>Feldman HI&#44; Kobrin S&#44; Wasserstein A&#46; Hemodialysis vascular access morbidity&#46; 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Semin Dial 1996&#59; 9&#58;39-5&#46; </li><li>Suhocki PV&#44; Conlon PJ&#44; Knelson MH&#44; Harland R&#44; Schwab SJ&#46; Silastic cuffed catheters for hemodialysis vascular access&#58; trombolytic and mechanical correction of malfunction&#46; Am J Kidney Dis 1996&#59; 28&#58;379-86&#46; </li><li>Lund GB&#44; Trerotola SO&#44; Schell PF&#44; Savader SJ&#44; Mitchell SE&#44; Venbrux AC&#44; Osterman FA&#46; Outcome of tunnelled hemodialysis catheters placed by radiologists&#46; Radiology 1996&#59; 198&#58;467-72&#46; </li><li>Beathard GA&#46; The use and complications of catheters for hemodialysis vascular access&#46; Catheter trombosis&#46; Semin Dial 2001&#59; 14&#58;441-5&#46; </li><li>Schwab SJ&#44; Beathard G&#46; The hemodialysis catheter conundrum&#58; hate living with them&#44; but can&#180;t live without them&#46; Kidney Int 1999&#59; 56&#58;1-17&#46; </li><li>Schwab SJ&#46; Hemodialysis vascular access&#58; An ounce of prevention&#46; Kidney Int 1997&#59; 52&#58;1704-5&#46; </li><li>Schwab SJ&#44; Oliver MJ&#44; Suhocki P&#44; Mcann R&#46; Hemodialysis arteriovenous access&#58; Detection of stenosis and response to treatment by vascular access blood flow&#46; Kidney Int 2001&#59; 59&#58;358-62&#46; </li><li>Moist LM&#44; Churchill DN&#44; House AA&#44; Millward SF&#44; Elliot JE&#44; Kribs SW&#44; et al&#46; Regular monitoring of access flow compared with monitoring of venous pressure fails to improve graft survival&#46; J Am Soc Nephrol 2003&#59; 14&#58;2645-53&#46; </li><li>Tessitore N&#44; Mansueto G&#44; Bedogna V&#44; Lipari G&#44; Poli A&#44; Gammaro L&#44; et al&#46; A prospective controlled trial on effect of percutaneous transluminal angioplasty on functioning arteriovenous fistulae survival&#46; J Am Soc Nephrol 2003&#59; 1623-7&#46; </li><li>Rekhter M&#44; Nicholls S&#44; Ferguson M&#44; Gordon D&#46; Cell-proliferation in human arteriovenous fistulas used in hemodialysis&#46; Arterioscler Thromb 1993&#59; 13&#58;609-17&#46; </li><li>Roy-Chaudhury P&#44; Kelly BS&#44; Miller MA&#44; Reaves A&#44; Armstrong J&#44; Nanayakkara N&#44; Heffelfinger SC&#46; Venous neointimal hyperplasia in polytetrafluoroethylene dialysis grafts&#46; Kidney Int 2001&#59; 59&#58;2325-34&#46; </li><li>Swedberg SH&#44; Brown BG&#44; Sigley R&#44; Wight TN&#44; Gordon D&#44; Nicholls SC&#46; Intimal fibromuscular hyperplasia at the venous anastomosis of PTFE grafts in hemodialysis patients&#46; Clinical&#44; immunocytochemical&#44; light and electron microscopic assessement&#46; Circulation 1989&#59; 80&#58;1726-36&#46; </li><li>Weiss MF&#44; Scivittaro V&#44; Anderson JM&#46; Oxidative stress and increased expression of growth factors in lesions of failed hemodialysis access&#46; Am J Kidney Dis 2001&#59; 37&#58;970-80&#46; </li><li>Rotmans JI&#44; Pasterkamp G&#44; Verhagen HJM&#44; Pattynama PMT&#44; Blankestijn PJ&#44; Stroes ESG&#46; Hemodialysis access graft failure&#58; Time to revisit an unmet clinical need&#63; J Nephrol 2005&#59; 18&#58;9-20&#46; </li><li>Bosman PJ&#44; Boereboom FT&#44; Eikelboom BC&#44; Koomans HA&#44; Blankestijn PJ&#46; Graft flow as a predictor of thrombosis in hemodialysis grafts&#46; Kidney Int 1998&#59; 54&#58;1726-30&#46; </li><li>Neyra NR&#44; Ikizler TA&#44; May RE&#44; Himmelfarb J&#44; Schulman G&#44; Shyr Y&#44; Hakim RM&#46; Changes in access blood flow over time predicts vascular access thrombosis&#46; Kidney Int 1998&#59; 54&#58;1714-9&#46; </li><li>Faries PL&#44; Mar&#237;n ML&#44; Veith FJ&#44; Ram&#237;rez JA&#44; Suggs WD&#44; Parsons RE&#44; et al&#46; Immunolocalization and temporal distribution of cytokine expression during the development of vein graft intimal hyperplasia in an experimental model&#46; J Vasc Surg 1996&#59; 24&#58;463-71&#46; </li><li>Mattana J&#44; Effiong C&#44; Kapasi A&#44; Singhal PC&#46; Leukocyte polytetrafluoroethylene interaction enhances proliferation of vascular smooth muscle cells via tumor necrosis factor-alpha secretion&#46; Kidney Int 1997&#59; 52&#58;1478-85&#46; </li><li>Pertosa G&#44; Grandaliano G&#44; Gesualdo L&#44; Schena FP&#46; Clinical relevance of cytokine production in hemodialysis&#46; Kidney Int 2000&#59; 76 &#40;suppl&#41;&#58; S104-S111&#46; </li><li>Pakala R&#44; Willerson JT&#44; Benedict CR&#46; Effect of serotonin&#44; thromboxane A2&#44; and specific receptor antagonists on vascular smooth muscle cell proliferation&#46; Circulation 1997&#59; 96&#58;2280-6&#46; </li><li>Ross R&#44; Glomset J&#44; Kariya B&#44; Harker L&#46; A platelet-dependent serum factor that stimulates the proliferation of arterial smooth muscle cells in vitro&#46; Proc Natl Acad Sci USA 1974&#59; 71&#58;1207-10&#46; </li><li>Ferns GA&#44; Raines EW&#44; Sprugel KH&#44; Motani AS&#44; Reidy MA&#44; Ross R&#46; Inhibition of neointimal smooth muscle accumulation after angioplasty by an antibody to PDGF&#46; Science 1991&#59; 253&#58;1129-32&#46; </li><li>Jawien A&#44; Bowen-Pope DF&#44; Lidner V&#44; Schwartz SM&#44; Clowes AW&#46; Platelet-derived growth factor promotes smooth muscle migration and intimal thickening in a rat model of balloon angioplasty&#46; J Clin Invest 1992&#59; 89&#58;507-11&#46; </li><li>Chuang YC&#44; Chen JB&#44; Yang LC&#44; Kuo CY&#46; Significance of platelet activation in vascular access survival of haemodialysis patients&#46; Nephrol Dial Transplant 2003&#59; 18&#58;947-54&#46; </li><li>Majewki MW&#44; Lidner V&#44; Twardzik DR&#44; Scwartz SM&#44; Reidy MA&#46; Production of transforming growth factor beta 1 during repair of arterial injury&#46; J Clin Invest 1991&#59; 88&#58;904-10&#46; </li><li>Heine GH&#44; Ulrich C&#44; Sester U&#44; Sester M&#44; Kohler H&#44; Girndt M&#46; Transforming growth facto beta 1 genotype polymorphisms determine AV fistula patency in hemodialysis patients&#46; Kidney Int 2003&#59; 64&#58;1101-7&#46; </li><li>Daemen MJ&#44; Lombardi DM&#44; Bosman FT&#44; Schwartz SM&#46; Angiotensin II induces smooth muscle cell proliferation in the normal and injured rat arterial wall&#46; Cir Res 1991&#59; 68&#58;450-6&#46; </li><li>Eto H&#44; Biro S&#44; Miyata M&#44; Kaieda H&#44; Obata H&#44; Kihara T&#44; et al&#46; Angiotensin II type 1 receptor participates in extracellular matrix production in the late stage of remodelling after vascular injury&#46; Cardiovasc Res 2003&#59; 59&#58;200-11&#46; </li><li>Satoh C&#44; Fukuda N&#44; Hu WY&#44; Nakayama M&#44; Kishioka H&#44; Kanmatsuse K&#46; Role of endogenous angiotensin II in the increased expression of growth factors in vascular smooth muscle cells from spontaneously hypertensive rats&#46; J Cardiovasc Pharmacol 2001&#59; 37&#58;108-18&#46; </li><li>Castellot JJ Jr&#44; Addonizio ML&#44; Rosenberg R&#44; Karnovski MJ&#46; Cultured endothelial cells produce a heparin like inhibitor of smooth muscle cell growth&#46; J Cell Biol 1981&#59; 90&#58;372-9&#46; </li><li>Garg UC&#44; Hassid A&#46; Nitric-oxide generating vasodilators and 8-bromo-cyclic guanosine monophosphate inhibit mitogene-sis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells&#46; J Clin Invest 1989&#59; 83&#58;1774-7&#46; </li><li>Ikeda M&#44; Kohno M&#44; Yasunari K&#44; Yokokawa K&#44; Horio T&#44; Ueda M&#44; et al&#46; Natriuretic peptide family as a novel antimigration factor of vascular smooth muscle cells&#46; Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997&#59; 17&#58;71-6&#46; </li><li>Sapienza P&#44; di Marzo L&#44; Cucina A&#44; Corvino V&#44; Mingoli A&#44; Giustiniani Q&#44; et al&#46; Release of PDGF-BB and bFGF by human endothelial cells seeded on expanded plytetrafluoroethylene vascular grafts&#46; J Surg Res 1998&#59; 75&#58;24-9&#46; </li><li>Ehsan A&#44; Mann MJ&#44; Dell&#180;Acqua G&#44; Tamura K&#44; Braun-Dullaeus R&#44; Dzau VJ&#46; Endothelial healing in vein grafts&#58; proliferative burst unimpaired by genetic therapy of neointimal disease&#46; Circulation 2002&#59; 105&#58;1686-92&#46; </li><li>Bassiouny HS&#44; Song RH&#44; Hong XF&#44; Singh A&#44; Kocharyan H&#44; Glagov S&#46; Flow regulation of 72-kD collagenase IV &#40;MMP-2&#41; after experimental arterial injury&#46; Circulation 1998&#59; 98&#58;157-63&#46; </li><li>de Kleijn DP&#44; Sluijter JP&#44; Smit J&#44; Velema E&#44; Richard W&#44; Schoneveld AH&#44; et al&#46; Furin and membrane type-1 metalloproteinase mRNA levels and activation of metalloproteinase-2 are associated with arterial remodelling&#46; FEBS Lett 2001&#59; 501&#58;37-41&#46; </li><li>George SJ&#44; Zaltsman AB&#44; Newby AC&#46; Surgical preparative injury and neointima formation increase MMP-9 expression and MMP-2 activation in human saphenous vein&#46; Cardiovasc Res 1997&#59; 33&#58;447-59&#46; </li><li>Roy-Chaudhury P&#44; Miller M&#44; Reaves A&#46; Adventitial fibroblasts contribute to venous neointimal hyperplasia in PTFE dialysis grafts&#46; J Am Soc Nephrol 2001&#59; 12&#58;301A&#46; </li><li>Cai W&#44; Zhu L&#44; Chen X&#44; Uribarri J&#44; Peppa M&#46; Association of advanced glycoxidation end products and inflammation markers with thrombosis of arteriovenous grafts in hemodialysis patients&#46; Am J Nephrol 2006&#59; 26&#58;181-5&#46; </li><li>Wautier JL&#44; Guillausseau OJ&#46; Advanced glycation end products&#44; their receptors and diabetic angiopathy&#46; Diabetes Metab 2001&#59; 27&#58;535-42&#46; </li><li>Mallamaci F&#44; Bonnano G&#44; Seminara G&#44; Rapisarda F&#44; Fatuzzo P&#44; Candela V&#44; et al&#46; Hyperhomocysteinemia and arteriovenous fistula trombosis in hemodi&#225;lisis patients&#46; Am J Kidney Dis 2005&#59; 45&#58;702-7&#46; </li><li>Chen TC&#44; Wang IK&#44; Lee CH&#44; Chang HW&#44; Chiou TT&#44; Lee CT&#44; et al&#46; Hyperhomocysteinaemia and vascular access thrombosis among chronic hemodialysis patients in Taiwan&#58; a retrospective study&#46; Int J Clin Pract 2006 60&#58;1596-9&#46; </li><li>Crowther MA&#44; Kelton JG&#46; Congenital thrombophilic states associated with venous trombosis&#58; A qualitative overview and proposed classification system&#46; Ann Intern Med 2003&#59; 138&#58;128-34&#46; </li><li>May RE&#44; Himmelfarb J&#44; Yenicesu M&#44; Knights S&#44; Ikizler TA&#44; Schulman G&#44; et al&#46; Predictive measures of vascular access trombosis&#58; A propective study&#46; Kidney Int 1997&#59; 1656-62&#46; </li><li>Knoll GA&#44; Wells PS&#44; Young D&#44; Perkins SL&#44; Pilkey RM&#44; Clinch JJ&#44; Rodger MA&#46; Thrombophilia and the risk for hemodialysis vascular access thrombosis&#46; J Am Soc Nephrol 2005&#59; 16&#58;1108-14&#46; </li><li>Sands JJ&#46; Vascular access monitoring improves outcomes&#46; Blood Purif 2005&#59; 23&#58;45-9&#46; </li><li>Paulson WD&#46; Access monitoring does not really improve outcomes&#46; Blood Purif 2005&#59; 23&#58;50-6&#46; </li><li>Sukhatme VP&#46; Vascular access stenosis&#58; Prospects for prevention and therapy&#46; Kidney Int 1996&#59; 49&#58;1161-74&#46; </li><li>Diskin CJ&#44; Stokes TJ&#44; Pennell AT&#46; Pharmacologic intervention to prevent hemodialysis vascular access thrombosis&#46; Nephron 1993&#59; 64&#58;1-16&#46; </li><li>Crowther MA&#44; Clase CM&#44; Margetts PJ&#44; Julian J&#44; Lambert K&#44; Sneath D&#44; et al&#46; Low-intensity warfarin is ineffective for the prevention of PTFE graft failure in patients on hemodialysis&#58; A randomized controlled trial&#46; J Am Soc Nephrol 2002&#59; 13&#58;2331-7&#46; </li><li>Trimarchi H&#44; Young P&#44; Forrester M&#44; Schropp J&#44; Pereyra H&#44; Freixas E&#46; Clopidrogel diminishes hemodialysis access graft thrombosis&#46; J Vasc Access 2005&#59; 6&#58;29-33&#46; </li><li>Trimarchi H&#44; Young P&#44; Forrester M&#44; Schropp J&#44; Pereyra H&#44; Freixas E&#46; Clopidrogel diminishes hemodialysis access graft thrombosis&#46; Nephron Clin Pract 2006&#59; 102&#58;128-32&#46; </li><li>Kaufman JS&#44; O&#180;Connor TZ&#44; Zhang JH&#44; Cronin RE&#44; Fiore LD&#44; Ganz MB&#44; Goldfarb DS&#44; Peduzzi PN&#44; Veterans Affairs Cooperative Study Group on Hemodialysis Access Graft Thrombosis&#46; Randomized controlled trial of clopidogrel plus aspirin to prevent hemodialysis access graft thrombosis&#46; J Am Soc Nephrol 2003&#59; 14&#58;2313-21&#46; </li><li>Rodr&#237;guez VM&#44; Grove J&#44; Yelich S&#44; Pearson D&#44; Stein M&#44; Pevec WC&#46; Effects of brachytherapy on intimal hyperplasia in artero-venous fistulas in a porcine model&#46; J Vasc Interv Radiol 2002&#59; 13&#58;1239-46&#46; </li><li>Sun S&#44; Beitler JJ&#44; Ohki T&#44; Calder&#243;n TM&#44; Schechner R&#44; Yaparpalvi R&#44; et al&#46; Inhibitory effect of brachytherapy on intimal hyperplasia in arterio-venous fistula&#46; J Surg Res 2003&#59; 115&#58;200-8&#46; </li><li>Trerotola SO&#44; Carmody TJ&#44; Timmerman RD&#44; Bergan KA&#44; Dreesen RG&#44; Frost SV&#44; Forney M&#46; Brachytherapy for the prevention of stenosis in a canine hemodialysis graft model&#58; Preliminary observations&#46; Radiology 1999&#59; 212&#58;748-54&#46; </li><li>Roy-Chaudhury P&#44; Duncan H&#44; Barrett W&#44; Elson H&#44; Narayana A&#44; Foley J&#44; et al&#46; vascular brachytherapy for hemodialysis vascular access dysfunction&#58; exploring an unmet clinical need&#46; J Invasive Cardiol 2003&#59; 15 &#40;Suppl A&#41;&#58; 25A-30A&#46; </li><li>Henderson BW&#44; Dougherty TJ&#46; How does photodynamic therapy work&#63; Photochem Photobiol 1992&#59; 55&#58;145-57&#46; </li><li>Barton J&#44; Nielsen H&#44; Richnovsky S&#44; Farooq M&#44; Freischlag J&#44; Grove R&#46; PhotoPoint photodynamic therapy inhibits intimal hyperplasia in arteriovenous access grafts&#46; Cardiovasc Radiat Med 2002&#59; 3&#58;147-51&#46; </li><li>Dagtekin G&#44; Schiffer R&#44; Klein B&#44; Jahnen-Dechent W&#44; Zwadlo-Klarwasser G&#46; Modulation of angiogenic functions in human macrophages by biomaterials&#46; Biomaterials 2003&#59; 24&#58;3395-401&#46; </li><li>Kidd KR&#44; Williams SK&#46; Laminin-5-enriched extracellular matrix accelerates angiogenesis and neovascularization in association with ePTFE&#46; J Biomed Mater Res 2004&#59; 69&#58;294-304&#46; </li><li>Williams SK&#44; Kleinert LB&#44; Hagen KM&#44; Clapper DL&#46; Covalent modification of porous implants using extracellular matrix proteins to accelerate neovascularization&#46; J Biol Mater Res 2006&#59; 78&#58;59-65&#46; </li><li>Kellar RS&#44; Kleinert LB&#44; Williams SK&#46; Characterization of angiogenesis and inflammation surrounding ePTFE implanted on the epicardium&#46; J Biomed Mater Res 2002&#59; 61&#58;226-33&#46; </li><li>Rotmans JI&#44; Velema E&#44; Verhagen HJ&#44; Blankensteijn JD&#44; de Kleijn DP&#44; Stroes ES&#44; Pasterkamp G&#46; Matriz metalloproteinase inhibition reduces intimal hyperplasia in a porcine arterio-venous-graft-model&#46; J Vasc Surg 2004&#59; 39&#58;432-9&#46; </li><li>Forough R&#44; Koyama N&#44; Hasenstab D&#44; Lea H&#44; Clowes M&#44; Nikari ST&#44; Clowes AW&#46; Overexpression of tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 inhibits vascular smooth muscle cell functions in vitro and in vivo&#46; Circ Res 1996&#59; 79&#58;812-20&#46; </li><li>Porter KE&#44; Thompson MM&#44; Loftus IM&#44; McDermott E&#44; Jones L&#44; Crowther M&#44; et al&#46; Production and inhibition of the gelatinolytic matrix metalloproteinases in a human model of vein graft stenosis&#46; Eur J Vasc Endovasc Surg 1999&#59; 17&#58;404-12&#46; </li><li>Englesbe MJ&#44; Hawkins SM&#44; Hsieh PC&#44; Daum G&#44; Kenagy RD&#44; Clowes AW&#46; Concomitant blockade of platelet-derived growth factor receptors alpha and beta induces intimal atrophy in baboon PTFE grafts&#46; J Vasc Surg 2004&#59; 39&#58;440-6&#46; </li><li>Fuster V&#44; Charlton P&#44; Boyd A&#46; Clinical protocol&#46; A phase IIb&#44; randomised&#44; multicenter&#44; double-blind study of the efficacy and safety of Trinam &#40;EG004&#41; in stenosis prevention at the graft-vein anastomosis site in dialysis patients&#46; Hum Gene Ther 2001&#59; 12&#58;2025-7&#46; </li><li>Liu Q&#44; Lu Z&#44; Yue Y&#44; Lin L&#44; Zhang W&#44; Yan J&#46; Experimental study of adenovirus vector mediated-hVEGF165 gene on prevention of restenosis after angioplasty&#46; J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci 2004&#59; 24&#58;132-7&#46; </li><li>Hedman M&#44; Hartikainen J&#44; Syvanne M&#44; Stjernvall J&#44; Hedman A&#44; Kivela A&#44; et al&#58; phase II results of the Kuopio Angiogenesis Trial &#40;KAT&#41;&#46; Circulation 2003&#59; 107&#58;2677-83&#46; </li><li>Ohtani K&#44; Egashira K&#44; Hiasa K&#44; Zhao Q&#44; Kitamoto S&#44; Ishibashi M&#44; et al&#46; Blockade of vascular endothelial growth factor suppresses experimental restenosis after intraluminal injury by inhibiting recruitment of monocyte lineage cells&#46; Circulation 2004&#59; 110&#58;2444-52&#46; </li><li>Rotmans JI&#44; Verhagen HJ&#44; Velema E&#44; de Kleijn DP&#44; van den Heuvel M&#44; Kastelein JJ&#44; et al&#46; Local overexpression of C-type natriuretic peptide ameliorates vascular adaptation of porcine hemodi&#225;lisis grafts&#46; Kidney Int 2004&#59; 65&#58;1897-905&#46; </li><li>Asahara T&#44; Murohara T&#44; Sullivan A&#44; Silver M&#44; van der Zee R&#44; Li T&#44; et al&#46; Isolation of putative progenitor endotelial cells for angiogenesis&#46; Science 1997&#59; 275&#58;964-7&#46; </li><li>Werner N&#44; Priller J&#44; Laufs U&#44; Endres M&#44; Bohm M&#44; Dirnagl U&#44; Nickenig G&#46; Bone marrow-derived progenitor cells modulate vascular reendothelialization and neointimal formation&#58; effect of 3-hydroxy-3-methylglutharyl coenzyme A reductase inhibition&#46; Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002&#59; 22&#58;1567-72&#46; </li><li>Walter DH&#44; Rittig K&#44; Bahlmann FH&#44; Kirchmair R&#44; Silver M&#44; Murayama T&#44; et al&#46; Statin therapy accelerates reendothelialization&#58; a novel effect involving mobilization and incorporation of bone marrow-derived endothelial progenitor cells&#46; Circulation 2002&#59; 105&#58;3017-24&#46; </li><li>Bhattacharya V&#44; McSweeney PA&#44; Shi Q&#44; Bruno B&#44; Ishida A&#44; Nash R&#44; et al&#46; Enhanced endothelialization and microvessel fomation in polyester grafts seeded with CD34&#40;&#43;&#41; bone marrow cells&#46; Blood 2000&#59; 95&#58;581-5&#46; </li><li>Shi Q&#44; Bhattacharya V&#44; Hong-De Wu M&#44; Sauvage LR&#46; Utilizing granulocyte colony-stimlating factor to enhance vascular graft endothelialization from circulating blood cells&#46; Ann Vasc Surg 2002&#59; 16&#58;314-20&#46; </li><li>Griese DP&#44; Ehsan A&#44; Melo LG&#44; Kong D&#44; Zhang L&#44; Mann MJ&#44; et al&#46; Isolation and transplantation of autologous circulating endothelial cells into denuded vessels and prosthetic grafts&#58; implications for cell-based vascular therapy&#46; 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Ravalese J III&#44; Spur BW&#44; et al&#46; Effect of dietary enrichment with eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids on in vitro neutrophil and monocyte leukotriene generation and neutrophil function&#46; N Engl J Med 1985&#59; 312&#58;1217-24&#46; </li><li>Sperling RI&#44; Weinblatt M&#44; Robin JL&#44; Ravalese J 3<span class="elsevierStyleSup">rd</span>&#44; Hoover RL&#44; House F&#44; et al&#46; Effects of dietary supplementation with marine fish oil on leukocyte lipid mediator generation and function in rheumatoid arthritis&#46; Arthritis Rheum 1987&#59; 30&#58;988-97&#46; </li><li>Endres S&#44; Cahorbani R&#44; Kelley V&#46; The effect of dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids on the synthesis of interleukin-1 and tumor necrosis factor by mononuclear cells&#46; N Engl J Med 1989&#59; 320&#58;265-71&#46; </li><li>Kanayasu T&#44; Morita I&#44; Nakao-Hayashi J&#44; Ito H&#44; Murota S&#46; Enhancement of migration of bovine endotelial cells by eicosapentaenoic acid pretreatment&#46; 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Espa&#241;a&#41;&#46; &#91;Sometido a publicaci&#243;n&#93;&#46; </li><li>Villarrubia VG&#46; Aceites de oliva&#46; Informaci&#243;n t&#233;cnica sobre &#191;coupage&#191; &#191;oHo&#191; de aceite de oliva virgen extra&#46; 2006 &#91;Disponible en <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;bioaveda&#46;com&#47;index1&#46;html" class="elsevierStyleCrossRefs">http&#58;&#47;&#47;www&#46;bioaveda&#46;com&#47;index1&#46;html</a> &#93;&#46; </li><li>Villarrubia VG&#44; Gonz&#225;lez &#193;lvarez P&#44; Torres Morales J&#46; Aceite de Oliva y Salud&#46; Aceite de oliva y pesticidas&#46; 2006&#46; &#91;Disponible en <a href="http&#58;&#47;&#47;www&#46;bioaveda&#46;com&#47;index1&#46;html" class="elsevierStyleCrossRefs">http&#58;&#47;&#47;www&#46;bioaveda&#46;com&#47;index1&#46;html</a> &#93;&#46; </li><li>Esposito K&#44; Marfella R&#44; Ciotola M&#44; Di Palo C&#44; Gigliano F&#44; Giugliano G&#44; et al&#46; Effect of a mediterranean-style diet on endohelial disfunction and markers of vascular inflammation in the metabolic s&#237;ndrome&#58; a randomized trial&#46; JAMA 2004&#59; 292&#58;1490-2&#46; </li><li>Leite MS&#44; Pacheco P&#44; Gomes RN&#44; Guedes AT&#44; Castro-Faria-Neto HC&#44; Bozza PT&#44; Koatz VL&#46; Mechanisms of increased survival after lipolysacchride-induced endotoxic shock in mice consuming olive oil-enriched diet&#46; Shock 2005&#59; 23&#58;173-8&#46; </li><li>Hegazi RA&#44; Saad RS&#44; Mady H&#44; Matarese LE&#44; O&#180;Keefe S&#44; Kandil HM&#46; Dietary fatty acids modulate chronic colitis&#44; colitis-associated colon neoplasia and Cox-2 expression in IL-10 knockout mice&#46; Nutrition 2006&#59; 22&#58;275-82&#46; </li><li>Aguilera CM&#44; Ram&#237;rez-Tortosa MC&#44; Mesa MD&#44; Gil A&#46; Efectos protectores de los &#225;cidos grasos monoinsaturados y poliinsaturados en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular&#46; Nutr Hosp&#46; 2001&#59; 16&#58;78-91&#46; </li><li>Woodman RJ&#44; Mori TA&#44; Burke V&#44; Puddey IB&#44; Barden A&#44; Watts GF&#44; Beilin LJ&#46; Effects of purified eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on platelet&#44; 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Proc Nutr Soc 2001&#59; 60&#58;161-70&#46; </li><li>Brzosko S&#44; De Curtis A&#44; Murzilli S&#44; de Gaetano G&#44; Donati MB&#44; Iacoviello L&#46; Effect of extra virgin olive oil on experimental trombosis and primary hemostasis in rats&#46; Nutr Metab Cardiovasc Dis 2002&#59; 12&#58;337-42&#46; </li><li>Oosthuizen W&#44; Vorster HH&#44; Jerling JC&#44; Barnard HC&#44; Smuts CM&#44; Silvis N&#44; et al&#46; Both fish oil and olive oil lowered plasma fibrinogen in women with high baseline fibrinogen levels&#46; Thromb Haemost 1994&#59; 72&#58;557-62&#46; </li><li>  Larsen LF&#44; Jespersen J&#44; Marckmann P&#46; Are olive oil diets antithromboic&#63; Diets enriched with olive&#44; rapeseed&#44; or sunflower oil affect postpandrial factor VII differently&#46; Am J Clin Nutr 1999&#59; 70&#58;976-82&#46; </li><li>  Kalantar-Zadeh K&#46; Recent advances in understanding the malnutrition-inflammation-cachexia s&#237;ndrome in chronic kidney disease patients&#58; What is the next&#63; Semin Dial 2005&#59; 18&#58;365-9&#46; </li>   &#160;   <p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tabla 1&#46; Epidemiolog&#237;a de la trombosis del acceso vascular &#40;TAV&#41; en hemodializados</span></p><table><tbody><tr><td width="141"><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">PAR&#193;METROS</span></p></td><td width="138"><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ESPA&#209;A</span></p></td><td width="138"><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">EUROPA</span></p></td><td width="136"><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">USA</span></p></td></tr><tr><td width="141"><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#37; Cat&#233;teres en HD</span></p></td><td width="138"><p class="elsevierStylePara">60</p></td><td width="138"><p class="elsevierStylePara">15-50</p></td><td width="136"><p class="elsevierStylePara">60</p></td></tr><tr><td width="141"><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Incidencia de TAV</span></p></td><td width="138"><p class="elsevierStylePara">&#62;50</p></td><td width="138"><p class="elsevierStylePara">&#62; 50</p></td><td width="136"><p class="elsevierStylePara">&#62;50</p></td></tr><tr><td width="141"><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tiempo medio de aparici&#243;n de la TAV</span></p></td><td width="417" colspan="3"><p class="elsevierStylePara">73-84 d&#237;as</p></td></tr><tr><td width="141"><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Coste anual del mantenimiento del AV</span></p></td><td width="138"><p class="elsevierStylePara">-</p></td><td width="138"><p class="elsevierStylePara">-</p></td><td width="136"><p class="elsevierStylePara">&#62; 1 bill&#243;n de d&#243;lares</p></td></tr><tr><td width="141"><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento efectivo de la TAV</span></p></td><td width="138"><p class="elsevierStylePara">No</p></td><td width="138"><p class="elsevierStylePara">No</p></td><td width="136"><p class="elsevierStylePara">No</p></td></tr><tr><td width="141"><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Diabetes mellitus&#58;</span></p><p class="elsevierStylePara">El futuro inmediato</p></td><td width="417" colspan="3"><p class="elsevierStylePara">Aumentando de manera alarmante</p><p class="elsevierStylePara">Aumento de Resistencia a la Insulina</p><p class="elsevierStylePara">Aumento de casos de Insuficiencia Renal Cr&#243;nica</p><p class="elsevierStylePara">Dificultad para f&#237;stula arterio-venosa&#44; por da&#241;o vascular</p></td></tr></tbody></table><p class="elsevierStylePara">HD&#58; hemodializados&#59; AV&#58; acceso vascular</p><br></br><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tabla 2&#46; Opciones terap&#233;uticas en la TAV</span></p><table><tbody><tr><td width="289"><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ESTRATEGIAS</span></p></td><td width="257">RESULTADOS&#47;COMENTARIOS</td></tr><tr><td width="289"><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Preventiva&#58;</span></p><ul><li>Monitorizaci&#243;n exhaustiva</li></ul></td><td width="257"><p class="elsevierStylePara">Escasos&#42;</p></td></tr><tr><td width="289"><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Agentes qu&#237;micos&#58;</span></p><ul><li>Anticoagulantes </li><li>Anti-agregantes plaquetarios</li></ul></td><td width="257"><p class="elsevierStylePara">Parciales&#44; a costa de efectos secundarios&#46; Hemorragias gastrointestinales</p></td></tr><tr><td width="289"><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Agentes f&#237;sicos&#58;</span></p><ul><li>Braquiterapia </li><li>Terapia fotodin&#225;mica</li></ul></td><td width="257"><p class="elsevierStylePara">Buenos resultados experimentales</p><p class="elsevierStylePara">Buenos resultados experimentales</p></td></tr><tr><td width="289"><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Manipulaciones del cat&#233;ter&#58;</span></p><ul><li>Nuevos materiales de construcci&#243;n </li><li>Cat&#233;teres recubiertos de laminina-5</li></ul></td><td width="257"><p class="elsevierStylePara">A la espera de resultados cl&#237;nicos</p><p class="elsevierStylePara">Racional cient&#237;fico dudoso &#40;ver texto&#41;</p></td></tr><tr><td width="289"><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Modificadores de la Respuesta Biol&#243;gica&#58;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">1&#46; Agentes qu&#237;micos&#58;</span></p><ul><li>Inhibidores de MMPs </li><li>Inhibidores de PDGF</li></ul><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">2&#46; Terapia g&#233;nica</span></p><ul><li>gen del VEGF en vector adenoviral </li><li>gen del p&#233;ptido natriur&#233;tico en vector adenoviral</li></ul><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">3&#46; Terapias con progenitores celulares&#58;</span></p><ul><li>Progenitores endoteliales</li></ul><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">4&#46; Terapias mixtas&#58;</span></p><ul><li>Genes &#43; progenitores </li><li>Otras</li></ul></td><td width="257"><p class="elsevierStylePara">Buenos resultados experimentales</p><p class="elsevierStylePara">Buenos resultados experimentales</p><p class="elsevierStylePara">Ensayo cl&#237;nico en marcha</p><p class="elsevierStylePara">Ensayo cl&#237;nico en marcha</p><p class="elsevierStylePara">Dudoso racional cient&#237;fico</p><p class="elsevierStylePara">Buenos resultados experimentales</p><p class="elsevierStylePara">Buenos resultados experimentales</p></td></tr><tr><td width="289"><p class="elsevierStylePara"></p></td></tr></tbody></table>"
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Información del artículo

ISSN: 02116995
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	20	5	25
2024 Octubre	273	58	331
2024 Septiembre	337	44	381
2024 Agosto	301	79	380
2024 Julio	293	48	341
2024 Junio	263	52	315
2024 Mayo	357	44	401
2024 Abril	278	37	315
2024 Marzo	240	34	274
2024 Febrero	207	44	251
2024 Enero	211	25	236
2023 Diciembre	187	36	223
2023 Noviembre	232	32	264
2023 Octubre	292	42	334
2023 Septiembre	348	31	379
2023 Agosto	260	41	301
2023 Julio	232	32	264
2023 Junio	280	27	307
2023 Mayo	230	53	283
2023 Abril	166	21	187
2023 Marzo	182	39	221
2023 Febrero	206	28	234
2023 Enero	151	19	170
2022 Diciembre	112	25	137
2022 Noviembre	200	38	238
2022 Octubre	174	53	227
2022 Septiembre	120	47	167
2022 Agosto	117	43	160
2022 Julio	103	45	148
2022 Junio	95	33	128
2022 Mayo	107	38	145
2022 Abril	92	43	135
2022 Marzo	80	54	134
2022 Febrero	116	39	155
2022 Enero	94	33	127
2021 Diciembre	80	48	128
2021 Noviembre	98	41	139
2021 Octubre	90	50	140
2021 Septiembre	100	34	134
2021 Agosto	109	37	146
2021 Julio	62	38	100
2021 Junio	85	23	108
2021 Mayo	84	22	106
2021 Abril	271	53	324
2021 Marzo	130	14	144
2021 Febrero	120	20	140
2021 Enero	102	23	125
2020 Diciembre	82	14	96
2020 Noviembre	100	15	115
2020 Octubre	85	13	98
2020 Septiembre	96	7	103
2020 Agosto	79	12	91
2020 Julio	92	12	104
2020 Junio	109	12	121
2020 Mayo	126	30	156
2020 Abril	121	26	147
2020 Marzo	93	11	104
2020 Febrero	159	36	195
2020 Enero	122	36	158
2019 Diciembre	103	25	128
2019 Noviembre	121	16	137
2019 Octubre	132	11	143
2019 Septiembre	131	25	156
2019 Agosto	119	29	148
2019 Julio	112	27	139
2019 Junio	92	28	120
2019 Mayo	141	37	178
2019 Abril	258	39	297
2019 Marzo	105	28	133
2019 Febrero	60	20	80
2019 Enero	62	7	69
2018 Diciembre	130	32	162
2018 Noviembre	101	10	111
2018 Octubre	139	13	152
2018 Septiembre	115	19	134
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2018 Julio	73	13	86
2018 Junio	83	15	98
2018 Mayo	60	10	70
2018 Abril	70	8	78
2018 Marzo	49	6	55
2018 Febrero	39	11	50
2018 Enero	49	5	54
2017 Diciembre	43	9	52
2017 Noviembre	45	7	52
2017 Octubre	36	15	51
2017 Septiembre	39	4	43
2017 Agosto	36	10	46
2017 Julio	36	10	46
2017 Junio	35	19	54
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2017 Abril	57	3	60
2017 Marzo	44	11	55
2017 Febrero	69	2	71
2017 Enero	41	9	50
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2016 Noviembre	106	11	117
2016 Octubre	120	9	129
2016 Septiembre	150	5	155
2016 Agosto	246	5	251
2016 Julio	190	4	194
2016 Junio	117	0	117
2016 Mayo	136	0	136
2016 Abril	89	0	89
2016 Marzo	106	0	106
2016 Febrero	111	0	111
2016 Enero	131	0	131
2015 Diciembre	137	0	137
2015 Noviembre	129	0	129
2015 Octubre	118	0	118
2015 Septiembre	96	0	96
2015 Agosto	86	0	86
2015 Julio	84	0	84
2015 Junio	73	0	73
2015 Mayo	101	0	101
2015 Abril	34	0	34
2015 Febrero	1984	0	1984

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