Las reacciones adversas a fármacos ocurren hasta en un 6% de los pacientes hospitalizados y son una causa importante de incremento de la morbimortalidad. Los antibióticos beta-lactámicos y las sulfamidas son los más frecuentemente asociados a reacciones adversas y de hipersensibilidad.

La vancomicina es un antibiótico tipo glucopéptido cuyo uso está fundamentalmente dirigido a infecciones  por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) y St. coagulasa negativo. Actualmente su uso está muy extendido, como consecuencia de la resistencia bacteriana a antibióticos clásicos (beta-lactámicos); en las Unidades de Nefrología, la vancomicina es, en muchos protocolos, el antibiótico de primera elección para el tratamiento de infecciones estafilocócicas en  catéteres centrales de hemodiálisis y peritonitis en pacientes en diálisis peritoneal. La toxicidad secundaria a vancomicina incluye ¿síndrome del hombre rojo¿, ototoxicidad y toxicidad hematológica. Dentro de la toxicidad hematológica, la más frecuente es la neutropenia leve; menos frecuentes son la leucocitosis, eosinofilia, agranulocitosis y la trombopenia.

CASO CLÍNICO :

Varón de 47 años de edad, sin alergias a medicamentos conocidas; enfermedad renal crónica (ERC)  5, secundaria a nefropatía diabética, en programa de diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA) desde 6/2/2006.

El 16/01/06, implantación de catéter peritoneal tipo Tenckhoff recto. En el periodo postimplantación, signos compatibles con infección del orificio de salida (IOS), por lo que, siguiendo el protocolo de nuestra Unidad, se administran 400 mg i.m. de Teicoplanina más tres dosis sucesivas de 200 mg. El  6 de Febrero inicia diálisis peritoneal con una pauta de tres recambios(dos  Phisoneal 1,36% y un Extraneal). El día siguiente efluente turbio en el recambio nocturno por lo que acude a la Unidad y se administran 2 g i.p. de Vancomicina; esa misma tarde presenta tos seca y febrícula. Dos días más tarde, como consecuencia de la persistencia de la tos, el paciente presenta fuga de líquido peritoneal pericatéter por lo que se cierra la peritoneal temporalmente.

Acude a urgencias el 11/02/2006 por persistencia de la tos y de la fuga de líquido pericatéter junto con fiebre de hasta 39ºC.

A la exploración física: TA 150/70, eupneico, Sat02 91-92% (FI02 21%) , taquicárdico, consciente, orientado y colaborador. Palpación abdominal  anodina, no evidenciando puntos dolorosos ni hepatoesplenomegalia, y con salida de escasa cantidad de líquido peritoneal transparente tras maniobras de Valsalva ;  orificio de salida del catéter peritoneal sin signos inflamatorios. Auscultación cardiopulmonar  normal. Nuca  libre y signos meníngeos  negativos. Destaca una púrpura petequial no palpable en ambos miembros inferiores hasta rodillas, porción superior de tórax y cara, no pruriginosa. Se extraen muestras microbiológicas de líquido peritoneal, orina y hemocultivos. RX tórax y ecografía abdominal sin hallazgos patológicos. En analítica destaca: plaquetopenia 23000/mcl (confirmada en tres ocasiones), 6900 leucocitos/mcl con 12.6% de eosinófilos, Hb 11 g/dl, Hto 31.5%, LDH 683 mU/ml, enzimas hepáticas, haptoglobina y bilirrubina total normales, IQ 80% y dímero D discretamente elevado. Se inicia tratamiento antitérmico y antibiótico empírico con amoxicilina-clavulánico y levofloxacino.

Ante la persistencia del cuadro pese al tratamiento antibiótico y la negatividad de las pruebas de imagen y microbiológicas, se plantea el diagnóstico de trombopenia secundaria a  vancomicina vs teicoplanina. Se inicia tratamiento con metil-prednisona a dosis de 1 mg/kg, desapareciendo la fiebre y quedando el paciente asintomático ; dos días después de iniciar el tratamiento con corticoides la cifra de plaquetas es de 9000. Pese a que el paciente mantiene una buena función renal residual, se produce un empeoramiento de la misma; se canaliza vía central para hemodiálisis y se inicia transfusión de plaquetas, tras lo cual el paciente sufre un cuadro de escalofríos con aumento de temperatura y disnea. Ante la sospecha de reacción transfusional se remiten muestras para realización de test de Coombs, directo e indirecto, negativos. Se solicitan AC anti plaquetas tipo IgG e IgM: positivos. La cifra de plaquetas al día siguiente es de 4000. Se mantiene la dosis de corticoides (1 mg/kg/día) y asociamos inmunoglobulina intravenosa inespecífica a dosis de 1 g/kg al día durante 2 días. Se produce una mejoría clínica evidente pero no analítica, con cifra de plaquetas que se mantienen por debajo de 30000. En aspirado de médula ósea: elementos megacariocíticos en diferentes estadíos madurativos.

Treinta días después del inicio del cuadro y ante la persistencia de la trombopenia se inicia tratamiento con Rituximab a dosis de 375 mg/m2 e.v.; se administra una dosis semanal durante cuatro semanas.

DISCUSIÓN :

La trombopenia es una complicación muy poco frecuente tras la admistración de vancomicina, siendo ocho los casos descritos en la literatura, sólo uno de ellos tras administración intraperitoneal en un paciente en DPCA.

Existen fundamentalmente dos mecanismos descritos: por  hipersensibilidad ó mediada por un mecanismo inmunológico. En ambos casos la trombopenia se resuelve en pocos días tras la retirada del fármaco. Sin embargo, cuando media un fenómeno de tipo inmunológico, puede ser necesaria la administración de corticoides e incluso de inmunoglobulinas intravenosas. Se ha descrito la presencia de anticuerpos tipo IgG dependientes de vancomicina, dirigidos contra la GP IIb/IIIa de la superficie plaquetaria; la trombopenia es refractaria a la transfusión de plaquetas e incluso empeora si ésta se produce, siendo necesaria la administración de corticoides e inmunoglobulinas e.v.. Un tercer mecanismo implicado en la trombopenia por vancomicina es un efecto tóxico directo del fármaco sobre la médula ósea, particularmente en pacientes sépticos que han recibido el antibiótico de forma prolongada.

La relación temporal entre la administración de vancomicina y  la trombopenia, así como el empeoramiento de la misma tras la transfusión de plaquetas y la presencia de anticuerpos antiplaquetarios  tipo IgG nos hace pensar que en este paciente la vancomicina es la responsable del cuadro.  En el diagnóstico diferencial incluimos: a) trombopenia de origen infeccioso: dada la presencia de fiebre, tos y disnea . Sin embargo, el recuento y fórmula leucocitarios fueron normales salvo por la eosinofilia. No se evidenció, ni en los estudios microbiológicos ni en las pruebas de imagen, foco infeccioso alguno. La visión directa y el cultivo de líquido peritoneal fueron reiteradamente negativos.  El paciente no respondió al tratamiento antibiótico de amplio espectro, mejorando claramente una vez se iniciaron los corticoides por vía intravenosa; b) púrpura trombótica trombocitopénica: no existió en ningún momento deterioro neurológico, ni datos analíticos de anemia hemolítica. En el frotis de sangre periférica no se observaron esquistocitos ni hematíes rotos; c) trombopenia  farmacológica: entre los fármacos que el paciente había recibido en los últimos días se encontraban la vancomicina y la teicoplanina i.p..La teicoplanina, antibiótico del mismo grupo que la vancomicina y utilizado días antes pudiera haber sido también la responsable del cuadro, dada la reactividad cruzada existente entre ambos. Sin embargo, llegar a este diagnóstico de forma definitiva es muy complejo y la aparición de la clínica es más cercana en el tiempo a la vancomicina que a la teicoplanina. Sería recomendable no utilizar en el futuro ninguno ambos antibióticos en este paciente.  No existió toma de opiáceos, sí de analgésicos y antiinflamatorios (paracetamol y AAS). La medicación habitual del paciente: antihipertensivos del tipo alfa-bloqueantes, IECA y ARAII, alopurinol, atorvastatina, bicarbonato sódico y pentoxifilina, ninguno de los cuales está relacionado con la aparición de trombopenia. A favor de un origen medicamentoso del cuadro se encuentra la mejoría inmediata de estos síntomas tras la instauración de tratamiento con corticoides. La eosinofilia es un dato más a favor. En ocasiones se produce activación y consumo de complemento, cosa que no ha ocurrido en nuestro caso. En el caso concreto de la vancomicina, es frecuente la aparición de anticuerpos antiplaquetarios de tipo IgG.

El tratamiento con corticoides mejora la trombopenia cuando en ésta media un mecanismo inmunológico; aunque en ocasiones es necesaria la utilización de fármacos de segunda línea como inmunoglobulina intravenosa y antiCD20 (Rituximab). Éste último no está incluido en los protocolos de tratamiento de la trombopenia farmacológica, pero sí como fármaco de segunda ó tercera línea para el tratamiento de la púrpura trombocitopénica idiopática refractaria al tratamiento con corticoides y la trombopenia secundaria a leucemias ó linfomas. El mecanismo de acción del Rituximab en este caso no está del todo aclarado; se piensa que su acción antiCD20 bloquea en parte el mecanismo inmunológico humoral mediado por linfocitos B que tiene que ver en la producción de anticuerpos anti plaquetarios. La dosis recomendada es de 375 mg/m2 de superficie corporal en cuatro bolus (una dosis semanal durante cuatro semanas). Este caso sería de algún modo ¿pionero¿ en la utilización de Rituximab para el tratamiento de la trombopenia de origen farmacológico.