El impacto del rechazo agudo en la supervivencia del injerto renal es bien conocido; sin embargo, el pronóstico de otras entidades es incierto. Evaluamos la frecuencia y el impacto en la supervivencia del injerto de las diferentes categorías diagnósticas según la clasificación Banff 2013 en una cohorte de trasplantados renales y su impacto en la supervivencia del injerto.
Material y métodosEstudio retrospectivo de 495 biopsias renales por indicación, en 322 pacientes entre 1990 y 2014. Dos observadores independientes revisaron los diagnósticos histológicos y reclasificaron según Banff 2013.
ResultadosDe 495 biopsias, 28 (5,7%) fueron no diagnósticas. De las 467 restantes, 10,3% fueron «normales» (categoría 1), 19,6% fueron cambios mediados por anticuerpos (categoría 2), 5,9% fueron cambios borderline (categoría 3), el 8,7% fueron rechazo mediado por células T (categoría 4), el 23,4% fue fibrosis intersticial/atrofia tubular (FIAT) (categoría 5) y el 26,5% fueron otros diagnósticos (categoría 6). Al aumentar el tiempo postrasplante, disminuyen los diagnósticos de categorías 1, 3 y 4 y aumentan los de la 5 y la 2. Observamos peor supervivencia en injertos con diagnósticos de categoría 2 (45% a 7,5 años; HR pérdida del injerto 4,29 [IC 95%: 2,39-7,73]; p≤0,001, con respecto a categoría 1). Los injertos con «histología desfavorable» (rechazo crónico mediado por anticuerpos, IFTA moderada-severa) presentan peor supervivencia que los injertos con «histología favorable» (normal, necrosis tubular aguda, FIAT leve).
ConclusionesLa clasificación de Banff 2013 permite el diagnóstico histológico en el 95% de las biopsias por indicación. La categoría 6 es la más frecuente, pero se observa una modificación en la histopatología predominante según el tiempo postrasplante. Los cambios mediados por anticuerpos se asocian con peor supervivencia del injerto.
The impact of acute rejection in kidney graft survival is well known, but the prognosis of other diagnoses is uncertain. We evaluated the frequency and impact on graft survival of different diagnostic categories according to the Banff 2013 classification in a cohort of renal transplant recipients.
Material and methodsRetrospective study of 495 renal biopsies by indication in 322 patients from 1990-2014. Two independent observers reviewed the histological reports, reclassifying according to the Banff 2013 classification.
ResultsOf 495 biopsies, 28 (5.7%) were not diagnostic. Of the remaining 467, 10.3% were «normal» (category 1), 19.6% antibody-mediated changes (category 2), 5.9% «borderline» changes (category 3), 8.7% T-cell-mediated rejection (category 4), 23.4% interstitial fibrosis/tubular atrophy (IFTA) (category 5) and 26.5% with other diagnoses (category 6). As time after transplantation increases, diagnoses of categories 1, 3 and 4 decrease, while categories 5 and 2 increase. Worse graft survival with category 2 diagnosis was observed (45% at 7.5 years, HR 4.29 graft loss [95% CI, 2.39-7.73]; P≤.001, compared to category 1). Grafts with «unfavourable histology» (chronic antibody-mediated rejection, moderate-severe IFTA) presented worse survival that grafts with «favourable histology» (normal, acute tubular necrosis, mild IFTA).
ConclusionsThe Banff 2013 classification facilitates a histological diagnosis in 95% of indication biopsies. While diagnostic category 6 is the most common, a change in the predominant histopathology was observed according to time elapsed since transplantation. Antibody-mediated changes are associated with worse graft survival.
Debido al desarrollo de nuevas pautas inmunosupresoras en las últimas décadas, la incidencia de rechazo agudo ha disminuido considerablemente1. La supervivencia del injerto a corto plazo también ha mejorado, pasando de una probabilidad de pérdida del injerto por cualquier causa durante el primer año postrasplante renal del 9,1% en el año 2000 al 7,7% en 20111. Este beneficio, sin embargo, no se refleja en una mejoría significativa de la supervivencia del injerto a largo plazo2–4.
Es necesaria la búsqueda de estrategias que permitan mejorar la supervivencia a largo plazo de los injertos renales. Resulta esencial el estudio de las causas y de los mecanismos involucrados en la pérdida del injerto y la identificación de mejores marcadores pronósticos de pérdida del injerto que los utilizados clásicamente, como el filtrado glomerular estimado o la proteinuria. De hecho, aunque algunos estudios han relacionado un peor filtrado glomerular estimado al año del trasplante con una mayor tasa de fallo del injerto a largo plazo, su capacidad predictiva de pérdida del injerto resulta limitada5–7. La proteinuria es también un marcador de función renal con valor actual y predictivo, sin embargo, su medición se puede ver afectada por muchos factores como las infecciones, la presencia de enfermedades intercurrentes, etc. y en muchas ocasiones su aparición refleja un daño renal ya establecido8.
La biopsia renal (BR) aporta información muy valiosa en términos de evaluación diagnóstica y pronóstica, tal y como reflejan estudios previos basados en su mayoría en BR de protocolo, que permitieron identificar diferentes lesiones o patrones histológicos que se asocian con peor supervivencia del injerto9–14. En esta línea, la clasificación de Banff y sus actualizaciones a partir de los avances en el conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos involucrados en el daño del injerto renal permiten catalogar con un idioma universal lesiones que previamente no tenían un valor diagnóstico ni pronóstico claro, por lo que se ha convertido en una herramienta fundamental para la evaluación de las biopsias de los injertos renales15–23.
Sin embargo, existen pocos datos extraídos de estudios basados en biopsias por indicación, que se han centrado principalmente en establecer una clara relación entre el diagnóstico de rechazo mediado por células T24,25 o mediado por anticuerpos con una peor evolución del injerto26–28, sin datos, por tanto, del valor pronóstico del resto de los patrones histológicos.
El objetivo de este estudio fue analizar las BR realizadas por indicación en una cohorte de pacientes trasplantados renales, reclasificarlas según la reciente clasificación de Banff 201323 y establecer el valor pronóstico en la supervivencia del injerto según las distintas categorías diagnósticas.
Material y métodosSe realizó un estudio retrospectivo basado en los hallazgos de 495 BR de trasplante, realizadas por indicación clínica (deterioro de función renal, proteinuria o microhematuria) en 322 pacientes, en el Hospital del Mar (Barcelona, España) entre 1990 y 2014.
Los informes histopatológicos de dichas biopsias fueron revisados por 2autores del trabajo (DRP y MJPS), que reclasificaron los hallazgos histológicos de acuerdo con las categorías de la clasificación de Banff 201323: categoría 1: BR normal, categoría 2: cambios mediados por anticuerpos, categoría 3: cambios borderline, categoría 4: rechazo mediado por células T, categoría 5: fibrosis intersticial y atrofia tubular (FIAT) y categoría 6: otros (cambios no considerados como secundarios a rechazo). En los informes histopatológicos que contenían información insuficiente para permitir su reclasificación en alguna de las categorías anteriormente descritas (n=37), 2patólogos(JG e ISG) revaloraron las muestras de tejido disponibles y realizaron las técnicas histológicas necesarias para precisar el diagnóstico (fundamentalmente tinción frente a C4d). En el caso de los informes que contenían datos compatibles con varias categorías, se tuvieron en cuenta los hallazgos histológicos predominantes y con mayor peso pronóstico, con el fin de asignar una única categoría a cada biopsia; por tanto, los diagnósticos fueron excluyentes.
Por otro lado, con el fin de categorizar aquellos diagnósticos potencialmente asociados con mejor o peor pronóstico renal, se dividieron los diagnósticos histológicos en 2 grupos: 1) histología favorable: que incluía muestras con diagnósticos de normal o con mínimos cambios, necrosis tubular aguda (NTA) o FIAT leve; 2) histología desfavorable: que incluía casos con diagnósticos compatibles con rechazo crónico mediado por anticuerpos (muestras con glomerulopatía del trasplante (cg >0) ± tinción positiva (focal o difusa) de C4d en capilares peritubulares ± multilaminación de la membrana basal de los capilares peritubulares ± fibrosis intimal de nueva aparición sin otra causa atribuible) o FIAT moderada-severa. Esta división se realizó con base en estudios previos que han relacionado dichos patrones histológicos con peor evolución de los injertos14,29.
Se realizó seguimiento de los pacientes desde el momento de la BR hasta la pérdida del injerto (definida como vuelta a diálisis o retrasplante) o muerte del paciente. El estudio estadístico incluyó análisis de supervivencia mediante curvas de Kaplan-Meier, aplicando el test de log-rank. Para el cálculo de riesgo de pérdida se aplicó el análisis de regresión de Cox. Se consideró la obtención de una p < 0,05 como nivel de significación y el 95% como intervalo de confianza. Para los cálculos estadísticos, se utilizó el paquete informático SPSS versión 20.0.
ResultadosSe incluyeron en el análisis 495 BR provenientes de 322 pacientes, el 62,7% de ellos varones, con una edad media en el momento del trasplante renal (TR) de 47,2±13,8 años. La mediana de tiempo desde el TR hasta la BR fue de 12 meses [RIQ 1-51,5]. La mediana de seguimiento desde el momento de la BR fue de 21 meses [RIQ 7-65]. Reclasificamos los diagnósticos histológicos de acuerdo con las categorías de la clasificación de Banff 2013. En 28 BR (5,7%) los resultados no permitían un diagnóstico concluyente. De las 467 restantes, 51 (10,9%) se clasificaron como normales (categoría 1), 97 (20,8%) como cambios mediados por anticuerpos (categoría 2), 29 (6,2%) como cambios (categoría 3), 43 (9,2%) como rechazo mediado por células T (categoría 4), 116 (24,8%) como FIAT (categoría 5) y 131 (28,1%) con otros diagnósticos (categoría 6) (tabla 1).
Resultados globales de los receptores de trasplante renal a los que se les realizó biopsia renal por indicación
| Número de biopsias renales | 495 (322 pacientes) |
|---|---|
| Diagnóstico según Banff 2013 (n, %) | 467 (94,3) |
| Sexo varón (n, %) | 300 (60,6) |
| Edad en años (media, desviación estándar) | 47,2±13,8 |
| Tiempo en meses TR-BR (mediana, RIQ) | 12 [1-51,5] |
| Seguimiento en meses post-BR (mediana, RIQ) | 21 [7-65] |
BR: biopsia renal; RIQ: rango intercuartílico; TR: trasplante renal.
Entre las biopsias incluidas en la categoría 5 (FIAT), 63 (54,4%) fueron gradadas como FIAT leve, 30 (25,8%) FIAT moderada y 23 (19,8%) como FIAT severa. Dentro de la categoría 6 u otros diagnósticos, los diagnósticos histológicos más frecuentes fueron NTA en 53 casos (40,5%), seguida de la recidiva de enfermedad glomerular de base en 24 (18,3%) (tabla 2).
Distribución global de las biopsias según categorías de Banff 2013
| Categoría Banff 2013 | N (%) |
|---|---|
| Normal (categoría 1) | 51 (10,9) |
| Cambios mediados por anticuerpos (categoría 2) | 97 (20,8) |
| Cambios borderline (categoría 3) | 29 (6,2) |
| Rechazo mediado por células T (categoría 4) | 43 (9,2) |
| FIAT (categoría 5) | 116 (24,8) |
| Leve | 63 (54,4) |
| Moderada | 30 (25,8) |
| Severa | 23 (19,8) |
| Otros diagnósticos (categoría 6) | 131 (28,1) |
| NTA | 53 (40,5) |
| Recidiva de enfermedad glomerular | 24 (18,3) |
FIAT: fibrosis intersticial/atrofia tubular; NTA: necrosis tubular aguda.
Analizamos los diagnósticos más frecuentes con respecto al tiempo postrasplante, con una mayor proporción de biopsias clasificadas dentro de las categorías 1, 3, 4 y 6 en los primeros años tras el trasplante, y con un descenso posterior y un aumento del porcentaje de las clasificadas dentro de las categorías 2 y 5 (fig. 1, tabla 3) a medida que avanza el tiempo postrasplante.
Distribución de las biopsias renales según el tiempo postrasplante renal
| Categorías diagnósticas | <6 meses n=197 (42,2%) | 6-12 meses n=44 (9,4%) | 1-3 años n=107 (22,9%) | 3-5 años n=41 (8,7%) | > 5 años n=78 (16,7%) |
|---|---|---|---|---|---|
| Biopsia normal | 27 (13,7) | 8 (18,2) | 12 (11,2) | 1 (2,4) | 3 (3,8) |
| Cambios mediados por anticuerpos | 34 (17,2) | 6 (13,6) | 19 (17,7) | 8 (19,5) | 30 (38,4) |
| Cambios borderline | 21 (10,6) | 3 (6,8) | 4 (3,7) | 0 | 1 (1,2) |
| Rechazo mediado por células T | 30 (15,2) | 3 (6,8) | 5 (4,6) | 3 (7,3) | 2 (2,5) |
| FIAT | 13 (6,6) | 13 (29,5) | 42 (39,2) | (48,8) | (35,8) |
| Otros | 72 (36,5) | 11 (25,0) | 36 (23,3) | 9 (21,9) | 14 (17,9) |
FIAT: fibrosis intersticial/atrofia tubular.
La supervivencia del injerto (muerte censurada) a 21 meses tras la BR, según la categoría Banff 2013 en la que fue clasificada esta BR, resultó: 70% para la categoría 1; 45% para la categoría 2; 69% para la categoría 3; 56% para la categoría 4, 51% para la categoría 5 y 50% para la categoría 6 (fig. 2).
El riesgo de pérdida del injerto según categorías (considerando la categoría 1 como referencia) fue mayor en la categoría 2 (HR 4,29; IC 95%: 2,39-7,73; p<0,001) y en la categoría 5 (HR 2,4; IC 95%: 1,36-4,27; p=0,003), sin que fuera significativo el impacto del rechazo mediado por células T en la supervivencia del injerto (HR 0,98: IC 95%: 0,90-3,19; p=0,98) (tabla 4).
Riesgo de pérdida del injerto al comparar con categoría 1 de Banff 2013 (biopsia normal o con mínimos cambios)
| Categorías | HR | IC (95%) | p |
|---|---|---|---|
| 1: Normal | 1 | ||
| 2: Cambios mediados por anticuerpos | 4,29 | 2,39-7,73 | <0,001 |
| 3: Cambios borderline | 1,22 | 0,53-2,79 | 0,638 |
| 4: Rechazo mediado por células T | 0,98 | 0,90-3,49 | 0,98 |
| 5: FIAT | 2,41 | 1,36-4,27 | 0,003 |
| 6: Otros | 2,04 | 1,16-3,59 | 0,013 |
FIAT: fibrosis intersticial/atrofia tubular.
De acuerdo a lo previamente descrito como diagnósticos histológicos con mayor validez pronóstica26, 276 BR se subclasificaron como con histología favorable (n=152) o desfavorable (n=124). Se objetivó una mejor supervivencia de los injertos con biopsia en la categoría con histología favorable al compararlos con aquellos con histología desfavorable (35 vs. 20%; p<0,001), y se observó que el riesgo de pérdida del injerto se duplica en el caso de histología desfavorable (HR 2,2; IC 95%: 1,51-3,14; p<0,001) (fig. 3).
Discusión
En este estudio, analizamos los resultados de una serie amplia de BR realizadas por indicación, las reclasificamos según los criterios de la clasificación de Banff 2013 y establecimos el pronóstico en cuanto a supervivencia renal según cada categoría diagnóstica. Los hallazgos compatibles con rechazo mediado por anticuerpos o FIAT moderada-severa confieren el mayor riesgo de pérdida del injerto.
El objetivo de la primera reunión de patólogos y nefrólogos celebrada en Banff en 1991 fue definir y clasificar los hallazgos histopatológicos encontrados en las BR de trasplante. Hasta ese momento, el único diagnóstico que tenía relevancia y tratamiento era el de rechazo agudo. En las sucesivas reuniones posteriores, se han actualizado las categorías diagnósticas, adaptándolas al avance en el conocimiento de la fisiopatología de la pérdida del injerto y definiendo mejor el daño mediado por anticuerpos. La correcta clasificación de diagnósticos histopatológicos podría poner de manifiesto entidades clínicas previamente infradiagnosticadas o no bien definidas. En el presente estudio, la reclasificación según Banff 201323 permitió obtener un diagnóstico histológico específico en el 95% de las biopsias, lo que traduce el alto rendimiento diagnóstico que tienen las BR realizadas por indicación. La categoría más frecuente encontrada fue la correspondiente a «otros diagnósticos» (28%) y dentro de esta, los diagnósticos de NTA y la recidiva de la enfermedad glomerular de base. La siguiente categoría en frecuencia fue FIAT (24,8%), catalogada como leve en el 50% de los nuestros casos. Estudios previos realizados en biopsias por indicación muestran resultados heterogéneos con respecto a los diagnósticos más frecuentes. Sellares et al.26, en un estudio multicéntrico donde evaluaron de forma prospectiva una cohorte de 315 receptores de TR a los que se les había realizado BR por disfunción del injerto (412 biopsias) con el fin de identificar las pérdidas e intentar adjudicar una causa a cada una de ellas, describen que la categoría más frecuente encontrada fue la de BR normal o sin grandes anormalidades con un 29%, seguida de los cambios mediados por anticuerpos con un 18%.
La categoría más frecuente encontrada fue la de BR normal o sin grandes anormalidades con un 29%, seguida de los cambios mediados por anticuerpos con un 18%. Sis et al.30 evaluaron 234 biopsias de 173 pacientes TR realizadas tras una media de 16 meses postrasplante, utilizando los criterios de la clasificación de Banff de 2007, y encontraron como diagnóstico más frecuente el de rechazo mediado por células T (19%), seguido de «otros diagnósticos» (17%). En este estudio, los diagnósticos de FIAT y rechazo mediado por anticuerpos C4d positivo representaron solo un 5 y 7%, respectivamente.
Por tanto, atendiendo a nuestros datos, el análisis global de las frecuencias de los diferentes diagnósticos no aportaría información de valor pronóstico, ya que, como podemos observar tanto en este estudio como en otros, los diagnósticos más frecuentes varían sustancialmente dependiendo del tiempo postrasplante. En nuestra cohorte, observamos que categorías como biopsia «normal», NTA y cambios mediados por células T se detectaron con mayor frecuencia en las BR realizadas durante el primer año postrasplante. Se encontraron cambios mediados por células T en un 15% de las biopsias realizadas durante los primeros 6 meses, mientras que, en biopsias realizadas después de 5 años del trasplante, este diagnóstico solo representó un 2,5%. Por otro lado, los diagnósticos como daño mediado por anticuerpos y daño crónico por diferentes causas31 (representado por la FIAT), se encontraron con mayor frecuencia en biopsias más tardías. En el caso del daño mediado por anticuerpos, pasaron de un 17,2% en BR realizadas antes del 6.° mes a un 46% en biopsias realizadas entre el 3.er y 5.° año postrasplante. En el caso de FIAT se pasa de un 6,6% en biopsias tempranas a un 36% en biopsias con más de 5 años. Sellares et al. describieron resultados similares, y reportaron un claro aumento en la frecuencia de diagnóstico histológico de rechazo mediado por anticuerpos en relación con el tiempo postrasplante y un descenso en la frecuencia de rechazo mediado por células T26.
Al analizar el pronóstico del injerto según la categoría diagnóstica asignada de Banff 13, observamos que el riesgo de pérdida del injerto se multiplica por 4en los trasplantes con BR compatibles con rechazo mediado por anticuerpos, tal y como ya se ha descrito previamente14,26–28,32. El otro patrón histológico que se relacionó con una peor supervivencia fue el de FIAT moderada-severa, que no corresponde a un diagnóstico específico sino a una descripción histológica sin peso de especificidad, por lo que caracterizar adecuadamente al paciente con FIAT es necesario para obtener mejor información desde el punto de vista diagnóstico y pronóstico. De acuerdo con esto, El- Zhogbi et al. encontraron que un 30,7% de las biopsias de riñones con pérdida del injerto tenían un diagnóstico de FIAT32. Un 80,9% de estos diagnósticos genéricos de FIAT pudieron ser atribuidos a una causa específica al revaluar las BR, como nefropatía por poliomavirus BK, rechazo mediados por anticuerpos o episodios múltiples de rechazo celular agudo.
A pesar de que el rechazo agudo ha sido clásicamente relacionado con una peor supervivencia del injerto24,25, en nuestra cohorte de trasplantados renales el rechazo mediado por células T y el diagnóstico de cambios borderline no tiene impacto significativo en el pronóstico del injerto renal, lo que indica que el peso atribuido clásicamente a esta entidad con respecto a su impacto en la supervivencia del injerto podría recaer en el rechazo mediado por anticuerpos. Si excluimos el rechazo agudo celular y el mediado por anticuerpos del análisis de supervivencia y agrupamos el rechazo crónico mediado por anticuerpos así como la presencia de FIAT moderada-severa (histología desfavorable) y lo enfrentamos al de una histología favorable, el riesgo de pérdida del injerto es el doble, por lo que estas 2entidades se postulan como las de mayor peso específico a la hora de pronosticar la supervivencia a largo plazo del injerto.
La principal limitación de nuestro estudio es el carácter retrospectivo del análisis de las biopsias, que dificulta tener la información completa para determinar si los hallazgos obtenidos en la BR fueron la causa directa de la pérdida del injerto, por lo que no podemos establecer una relación causal.
Sin embargo, la BR por indicación sigue siendo la herramienta diagnóstica fundamental para el estudio de la disfunción del injerto. No hemos encontrado estudios publicados que analicen el valor pronóstico según las distintas categorías de Banff 2013. Nuestro estudio aporta información relevante sobre el peso específico en la supervivencia del injerto de estas categorías, en una cohorte amplia de trasplantados renales con un tiempo de seguimiento adecuado.
En resumen, la clasificación de Banff de 2013 permite reasignar diagnósticos específicos a biopsias previamente no catalogables, estableciendo en nuestra serie el mayor porcentaje en la categoría «otros diagnósticos», seguido de la categoría FIAT y de la categoría daño mediado por anticuerpos. Estas 2últimas emergen como los diagnósticos con mayor impacto negativo en la supervivencia del injerto. Además, detectamos un número muy significativo de biopsias con daño crónico avanzado, representado en forma de FIAT sin poder atribuir una causa etiológica. Esto probablemente traduzca las deficiencias de utilizar solo la histología en el análisis de las causas de daño del injerto, así como la limitación de las biopsias por indicación para detectar de forma más precoz fenómenos que conducen a daño crónico y a menor supervivencia del injerto. Las estrategias utilizadas para el estudio del daño renal y la vigilancia del injerto deben combinar variables clínicas, analíticas, histológicas y nuevas técnicas que permitan detectar las causas lesivas para el trasplante de forma más específica y precoz.
Autoría/colaboradoresLos tres primeros autores han contribuido igualmente en el desarrollo del estudio y en la redacción del manuscrito.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
