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diagnosticada de SSp 13 a&#241;os antes&#46; Presentaba s&#237;ndrome seco&#44; astenia y frecuentes episodios de poliartritis&#46; Durante este tiempo&#44; sigui&#243; tratamiento prolongado con antiinflamatorios no esteroideos &#40;AINE&#41; y esteroides&#46; Adem&#225;s&#44; en los &#250;ltimos meses&#44; se hab&#237;a asociado metrotexato con escasa mejor&#237;a de los s&#237;ntomas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tres meses despu&#233;s de haber iniciado tratamiento odontol&#243;gico con implantes dentales&#44; ingresa con edema facial&#44; s&#237;ndrome febril y disminuci&#243;n de diuresis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la exploraci&#243;n f&#237;sica destacaban deterioro del estado general&#44; tensi&#243;n arterial &#40;TA&#41; de 160&#47;90 mmHg&#44; fiebre&#160;y edematizaci&#243;n submandibular con evidencia de infecci&#243;n activa en arcada dentaria inferior&#46; No presentaba edemas distales ni lesiones cut&#225;neas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio anal&#237;tico se detectaron Hb 9&#44;2 g&#47;dl&#44; creatinina 2&#44;9 mg&#47;dl&#44; urea 110 mg&#47;dl&#44; perfil hep&#225;tico&#44; lip&#237;dico&#44; ANCA e inmunoglobulinas normales&#46; ANA positivos&#44; anti-ADN negativos&#46; C3 y C4 bajos&#44; 46 y 1&#44;6 mg&#47;dl&#44; respectivamente&#46; Serolog&#237;a para VHB&#44; VHC y VIH negativa&#46; Hemocultivos negativos&#46; Los ANA&#44; anticuerpos anti-Ro&#44; anti-LA y factor reumatoide &#40;FR&#41; se mantuvieron positivos desde que fuera diagnosticado el SSp&#46; Tambi&#233;n hab&#237;a presentado&#44; ocasionalmente&#44; hipocomplementemia&#46; En orina se observaron proteinuria &#40;2 g&#47;l&#41; y microhematuria&#46; La ecograf&#237;a renal fue normal&#46; Evolucion&#243; con febr&#237;cula vespertina&#44; a pesar de antibioterapia&#44; y oliguria&#44; siendo preciso iniciar tratamiento con di&#225;lisis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Sospechando una glomerulonefritis &#40;GN&#41; aguda&#44;&#160;probablemente postinfecciosa&#44; dado el antecedente del proceso infeccioso mandibular e hipocomplementemia&#44; se realiz&#243; biopsia renal con los siguientes resultados&#58;</p><p class="elsevierStylePara">El cilindro para microscopia &#243;ptica conten&#237;a 8 glom&#233;rulos que presentaban oclusi&#243;n capilar difusa por trombos de material protein&#225;ceo PAS positivo &#40;figura 1&#41;&#46; Se acompa&#241;aban&#44; en algunos glom&#233;rulos&#44; de infiltraci&#243;n segmentaria de c&#233;lulas inflamatorias&#46; El&#160;intersticio mostraba focos aislados de inflamaci&#243;n linfoplasmocitaria y las arterias no presentaban alteraciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio de inmunofluorescencia directa &#40;IFd&#41; se observ&#243; una intensa positividad en los trombos de IgG&#44; IgM&#44; kappa y lambda&#44; siendo m&#225;s d&#233;bil para C3 e IgA &#40;figura 2&#41;&#46; C1q y fibrin&#243;geno fueron negativos&#46; El estudio ultraestructural se realiz&#243; con posterioridad&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Diagn&#243;stico anatomopatol&#243;gico</span></p><p class="elsevierStylePara">Glom&#233;rulos con masivos trombos intracapilares de inmunoglobulinas sospechoso de glomerulopat&#237;a crioglobulin&#233;mica asociada a SS&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Evoluci&#243;n</span></p><p class="elsevierStylePara">La anal&#237;tica confirm&#243; la existencia de crioglobulinemia &#40;criocrito 50&#37;&#41; y banda monoclonal IgM-kappa&#44; por lo que recibi&#243; 3 pulsos de metilprednisolona y un pulso de 750 mg i&#46;v&#46; de ciclofosfamida&#46; Dada la gravedad del cuadro&#44; se decidi&#243; continuar el tratamiento con un curso de seis sesiones de plasmaf&#233;resis y cuatro dosis semanales de 375mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> de rituximab&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como complicaciones&#44; la paciente present&#243; infecci&#243;n del cat&#233;ter de di&#225;lisis por <span class="elsevierStyleItalic">Candida</span>&#44; resuelta con antif&#250;ngicos y retirada del cat&#233;ter&#46; Adem&#225;s&#44; se produjo infecci&#243;n por citomegalovirus &#40;CMV&#41; que curs&#243; de forma asintom&#225;tica y que fue controlada tras un&#160;ciclo de tratamiento con valganciclovir&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Evolucion&#243; con lenta mejor&#237;a de funci&#243;n renal&#46; Despu&#233;s de 9 semanas&#44;&#160;pudo suspenderse el tratamiento dial&#237;tico&#46; A los 5 meses&#44; la creatinina era 1 mg&#47;dl&#44; GFR 42 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; el complemento y el FR eran normales y las crioglobulinas&#44; negativas&#46; Tambi&#233;n se normalizaron la proteinuria y el sedimento&#46; Los linfocitos CD19 en sangre perif&#233;rica pasaron del 21&#37; pretratamiento al 0&#37; tras el mismo&#46; La dosis de esteroides se pudo ir reduciendo progresivamente hasta mantenerse con 5 mg&#47;48 h de prednisona&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Transcurridos 8 meses del episodio&#44; la paciente reingresa con astenia&#44; poliartritis y epigastralgia&#46; Se observaron lesiones purp&#250;ricas en los miembros inferiores&#46; En el estudio anal&#237;tico se detectan hipocomplementemia y FR elevado&#44; con funci&#243;n renal estable y crioglobulinas negativas&#46; Tras una breve mejor&#237;a&#44; sufre una gastroenteritis grave con fiebre&#44; v&#243;mitos y diarrea cuantiosos seguida de ca&#237;da del volumen de diuresis&#46; Contin&#250;a estando olig&#250;rica&#44; a pesar de una adecuada hidrataci&#243;n&#44; de manera que se repiten el estudio anal&#237;tico y la biopsia renal&#46; Se observaron criocrito del 50&#37; y recuperaci&#243;n de linfocitos CD19 en sangre perif&#233;rica &#40;23&#37;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La biopsia renal se inform&#243; de recidiva de glomerulopat&#237;a crioglobulin&#233;mica&#44; conten&#237;a 22 glom&#233;rulos&#44; uno de ellos esclerosado&#44; los restantes presentaban tambi&#233;n abundantes trombos hialinos &#40;PAS&#43;&#41; con oclusi&#243;n capilar y variable infiltraci&#243;n monocitaria&#44; a veces intensa&#44; en los espacios capilares &#40;figura 3 y figura 4&#41;&#46; Hab&#237;a escasos focos de fibrosis intersticial&#46; En IFd la tinci&#243;n era preferentemente intraluminal para los mismos antisueros de la biopsia previa&#46; En microscopia electr&#243;nica los dep&#243;sitos ten&#237;an organizaci&#243;n microtubular &#40;figura 5&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con estos hallazgos y teniendo en cuenta la evoluci&#243;n favorable observada durante el primer episodio&#44; se aplic&#243; el mismo r&#233;gimen terap&#233;utico&#46; Despu&#233;s de precisar hemodi&#225;lisis durante 3 semanas comienza a recuperar funci&#243;n renal&#46; A los 3 meses alcanza una creatinina de 0&#44;9 mg&#47;dl&#44; GRF 52 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; con normalizaci&#243;n de complementos y negativizaci&#243;n de crioglobulinas&#46; En este episodio se observ&#243; tambi&#233;n una reactivaci&#243;n asintom&#225;tica de infecci&#243;n por CMV con buena respuesta a valganciclovir y un episodio de infecci&#243;n urinaria resuelta de forma ambulatoria&#46; Hasta el momento han transcurrido 5 meses sin que hayan surgido nuevas complicaciones&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N </span></p><p class="elsevierStylePara">Aunque las formas de presentaci&#243;n habituales en el SS son la xerostom&#237;a y la queratoconjutivitis seca&#44; son muy frecuentes las manifestaciones extraglandulares&#44; responsables de la gran variabilidad cl&#237;nica de la enfermedad&#44; ya que puede verse afectado pr&#225;cticamente cualquier &#243;rgano&#46; La complicaci&#243;n m&#225;s temida es el desarrollo de linfomas de c&#233;lulas B&#44; observado en el 5-7&#37; de los casos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se estima que el 25&#37; de los pacientes con SSp presenta alteraciones renales&#46; Suelen ser casos de nefritis tubulointersticial &#40;NTI&#41;&#44; manifestada principalmente por proteinuria y disfunci&#243;n tubular con evidencia de infiltrados linfoplasmoc&#237;ticos<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46; Rara vez se asocia insuficiencia renal y&#44; cuando se observa&#44; suele ser leve&#46; La asociaci&#243;n de SS con glomerulopat&#237;as se ha descrito con muy poca frecuencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio de 60 pacientes con SSp y evidencia de disfunci&#243;n tubular y&#47;o glomerular&#44; nueve fueron biopsiados&#44; seis presentaban NTI y tres&#44; enfermedad glomerular&#44; correspondiendo uno de estos casos a una glomerulonefritis membranoproliferativa &#40;GNMP&#41; crioglobulin&#233;mica<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la serie recientemente publicada de Maripuri et al&#46;&#44;&#160;s&#243;lo 24 pacientes con SSp &#40;el 0&#44;3&#37; de 7&#46;276 pacientes&#41; eran evaluados por biopsia renal&#44; 17 ten&#237;an una NTI y siete presentaban lesiones glomerulares que inclu&#237;an dos GNMP con crioglobulinemia<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La crioglobulinemia mixta se asocia con enfermedades linfoproliferativas&#44; autoinmunitarias e infecciones&#46; En nuestro medio&#44; el principal agente causal es el VHC&#44; mientras que el SS es la causa m&#225;s frecuente de crioglobulinemia mixta&#44; en ausencia de infecci&#243;n por VHC<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; En el estudio de Ramos-Casals et al&#46;&#44; hasta en el 16&#37; de los pacientes con SSp se detectaron crioglobulinas&#46; Sin embargo&#44; la mitad de ellos estaban infectados por VHC<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La activaci&#243;n policlonal de linfocitos B &#40;LB&#41; caracter&#237;stica del SSp puede evolucionar&#44; en algunos casos&#44; hacia una expansi&#243;n oligoclonal o monoclonal de LB con producci&#243;n de IgM-kappa&#44; que constituye el componente monoclonal de la crioglobulinemia&#46; Finalmente&#44; esta activaci&#243;n monoclonal puede derivar en una enfermedad linfoproliferativa maligna&#46; En este sentido&#44; la detecci&#243;n de crioglobulinas indica un mayor riesgo de progresi&#243;n a linfoma&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Queda por aclarar si los procesos infecciosos intercurrentes precipitan la estimulaci&#243;n de LB y la s&#237;ntesis de crioglobulinas en pacientes con SS&#46; En el caso que presentamos&#44; el brote inicial y la recidiva de glomerulonefritis crioglobulin&#233;mica se vieron precedidos por una infecci&#243;n submandibular y por una gastroenteritis aguda&#44; respectivamente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La morfopatolog&#237;a renal asociada con crioglobulinemia es heterog&#233;nea&#44; siendo la GNMP tipo I el patr&#243;n histol&#243;gico m&#225;s frecuente &#40;80&#37;&#41;&#46; Otros patrones de lesi&#243;n renal incluyen GN proliferativa difusa o focal y m&#225;s raramente glomerulopat&#237;a membranosa&#46; Es habitual la infiltraci&#243;n por monocitos aunque tambi&#233;n pueden verse polimorfonucleares en &#225;reas segmentarias glomerulares&#46; Se identifican trombos intracapilares en aproximadamente la mitad de los casos y suelen ser&#160;focales&#46; Formas con masivos trombos crioglobul&#237;nicos intracapilares&#44; como los hallados en nuestra paciente&#44; son infrecuentes y suelen cursar con un r&#225;pido deterioro de la funci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En IFd han sido descritos tres patrones distintivos&#44;&#160;uno de ellos consistente en una fuerte tinci&#243;n de los trombos intraluminales y moteado perif&#233;rico&#44; es el patr&#243;n mas caracter&#237;stico y debe indicar el diagn&#243;stico de crioglobulinemia&#59; sin embargo&#44; s&#243;lo una reducida parte de los pacientes con crioglobulinemia exhiben &#233;sta t&#237;pica apariencia<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto al tratamiento&#44; tradicionalmente se han empleado esteroides y distintos inmunosupresores&#44; ciclofosfamida o azatioprina&#44; adem&#225;s de plasmaf&#233;resis en los casos m&#225;s graves&#44; con resultados no muy alentadores&#46; &#218;nicamente&#160;el 14&#37; de los pacientes logra mantener la remisi&#243;n durante per&#237;odos prolongados&#44; asumiendo una elevada incidencia de complicaciones graves<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; &#160;</p><p class="elsevierStylePara">Rituximab es un anticuerpo monoclonal con actividad anti-CD20&#44; capaz de producir una importante depleci&#243;n de linfocitos B&#46; Aunque indicado inicialmente en el tratamiento de linfomas B&#44; en los &#250;ltimos a&#241;os se ha extendido su uso dados los buenos resultados obtenidos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha empleado en crioglobulinemia mixta esencial y asociada con VHC resistente al tratamiento inmunosupresor convencional&#44; observ&#225;ndose una mejor&#237;a cl&#237;nica de las artralgias y de las lesiones cut&#225;neas&#44; as&#237; como un&#160;descenso del criocrito y un&#160;aumento del complemento&#46; Desde el punto de vista renal&#44; se han objetivado una mejor&#237;a de la funci&#243;n renal y un&#160;descenso de la proteinuria&#46; Cacoub et al&#46; han revisado los 57 casos publicados de crioglobulinemia mixta tratados con rituximab&#46; Observaron una respuesta cl&#237;nica favorable en 15 de los 18 pacientes&#160;&#40;83&#37;&#41;&#160;con afectaci&#243;n renal&#46; En el 75&#37; de ellos la respuesta fue completa&#44; aunque con un 39&#37; de recidivas&#44; que suelen responder a nuevos ciclos de tratamiento&#46; En general&#44; el tratamiento fue bien tolerado y con pocos efectos secundarios<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; El empleo de rituximab crea una nueva expectativa para el manejo cl&#237;nico de esta entidad&#46; No obstante&#44; los datos de los que se dispone son muy escasos y se hace necesaria la realizaci&#243;n de estudios que eval&#250;en el riesgo-beneficio de este tratamiento a largo plazo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Preguntas </span></p><p class="elsevierStylePara">Dra&#46; Julia Blanco &#40;Madrid&#41;&#46; &#191;C&#243;mo se explica la presencia de inmunoglobulinas kappa y lambda en la biopsia&#63;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Respuesta</span>&#46; En las crioglobulinemias&#44; los dep&#243;sitos glomerulares detectados por inmunofluorescencia directa en la biopsia renal reflejan la composici&#243;n del precipitado en suero&#46; En la crioglobulinemia mixta tipo II&#44; que ser&#237;a la que corresponder&#237;a a nuestro caso&#44; est&#225;n presentes una inmunglobulina monoclonal &#40;habitualmente IgM kappa&#41; y otra policlonal &#40;IgG&#41;&#46; Los trombos intracapilares en estos casos se ti&#241;en habitualmente con antisueros para ambas inmunoglobulinas IgG e IgM&#44; as&#237; como tambi&#233;n para ambas cadenas ligeras kappa y lambda&#46; El componente monoclonal kappa de la IgM quedar&#237;a enmascarado o solapado por la positividad de ambas cadenas ligeras kappa y lambda correspondientes a la IgG policlonal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dr&#46; Antonio Barat &#40;Madrid&#41;&#46; &#191;Pens&#225;is que en la segunda biopsia podr&#237;a haber asociada una necrosis tubular aguda que hubiera contribuido al r&#225;pido deterioro de la funci&#243;n renal&#63;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">R</span>&#58; En la segunda biopsia se evidencian&#44; efectivamente&#44; alteraciones focales del epitelio tubular indicativas de lesi&#243;n aguda que pueden simular un fallo renal isqu&#233;mico&#46; En nuestra opini&#243;n&#44; al igual que ocurre en otros casos de glomerulonefritis graves&#44; interpretamos que estos cambios podr&#237;an ser secundarios al proceso glomerular florido que presentaba la paciente m&#225;s que a una necrosis tubular aguda&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dr&#46; Miguel &#193;ngel Frutos &#40;M&#225;laga&#41;&#46; El objetivo tras estos dos episodios de r&#225;pido deterioro de funci&#243;n renal es evitar recidivas similares&#46; &#191;Qu&#233; estrategia se va a dise&#241;ar en esta paciente&#63;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">R</span>&#58; En nuestro caso&#44; la paciente present&#243; dos episodios de fracaso renal agudo de gran severidad y r&#225;pida instauraci&#243;n&#46; Tanto en el brote inicial como en la recidiva&#44; la paciente qued&#243; olig&#250;rica en pocas horas y con necesidad de tratamiento prolongado con hemodi&#225;lisis&#46; Por otra parte&#44;&#160;s&#243;lo 2 semanas antes del segundo episodio&#44; la funci&#243;n renal estaba conservada&#44; las crioglobulinas eran negativas y los LB CD19 eran bajos &#40;3&#37;&#41;&#46; Dada la magnitud tan importante de los episodios de fracaso renal y la ausencia de marcadores serol&#243;gicos que nos permitan anticiparnos&#44; con cierto margen&#44; a la recidiva&#44; consideramos necesario aplicar tratamiento inmunosupresor de mantenimiento&#46; En la bibliograf&#237;a se recogen algunos casos&#44; en los que se han empleado con &#233;xito distintos reg&#237;menes de tratamiento de mantenimiento con rituximab<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; aunque queda&#160;por establecer la dosificaci&#243;n m&#225;s adecuada&#44; as&#237; como la duraci&#243;n total del tratamiento&#46; En nuestra paciente el uso de rituximab como mantenimiento podr&#237;a ser &#250;til en la prevenci&#243;n de nuevos brotes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dr&#46; Miguel Perdiguero &#40;Alicante&#41;&#46; &#191;Podr&#237;an tener&#44; en este caso&#44; cierta utilidad las determinaciones seriadas de C3 y C4 para predecir brotes&#63;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">R</span>&#58; Efectivamente&#44; en nuestra paciente cada uno de los episodios de fracaso renal curs&#243; con hipocomplementemia&#46; No obstante&#44; entre la aparici&#243;n de hipocomplementemia y el desarrollo de oliguria transcurrieron &#250;nicamente 14 d&#237;as&#46; Constituye un per&#237;odo de tiempo reducido que no nos permite la planificaci&#243;n del tratamiento a administrar antes de la precipitaci&#243;n del brote&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dra&#46; Simona Alexandrini &#40;Madrid&#41;&#46; &#191;Se ha buscado si existe alg&#250;n clon responsable de la producci&#243;n de crioglobulinas&#63;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">R</span>&#58; El estudio anal&#237;tico realizado demostr&#243; la presencia de un pico monoclonal IgM-kappa&#44; que refleja una expansi&#243;n monoclonal de LB&#46; Hasta el momento no se ha podido identificar&#44; de forma directa&#44; en sangre perif&#233;rica&#44; la presencia de un clon de LB productor de las crioglobulinas&#44; por no disponer del material necesario para su an&#225;lisis en nuestro centro&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dr&#46; Jes&#250;s Egido &#40;Madrid&#41;&#46; Me pregunto si haber mantenido el tratamiento con&#160;dosis tan bajas de prednisona tras la recuperaci&#243;n del primer episodio no ha facilitado la presentaci&#243;n tan brusca del segundo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">R</span>&#58; El protocolo de dosificaci&#243;n y duraci&#243;n del tratamiento de mantenimiento con esteroides en casos de glomerulonefritis crioglobulin&#233;mica no se ha establecido&#46; La mayor&#237;a de los casos publicados no suelen indicar la dosis empleada y&#44; por tanto&#44; es dif&#237;cil valorar la influencia del empleo de dosis bajas o incluso ausencia de esteroides en la aparici&#243;n de recidivas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Dr&#46; Manuel Praga &#40;Madrid&#41;&#46; &#191;Ten&#233;is alguna opini&#243;n sobre el uso de bortezomib en casos similares&#63;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">R</span>&#58; Bortezomib es un inhibidor selectivo del proteasoma que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de gammapat&#237;as malignas &#40;mieloma m&#250;ltiple&#44; plasmocitoma&#44; leucemia&#41;&#46; Recientemente&#44; se han comunicado 3 casos de pacientes con crioglobulinemia tipo I y vasculitis cut&#225;nea resistente a tratamiento inmunosupresor intensivo con esteroides&#44; agentes alquilantes e incluso rituximab&#46; Se observ&#243;&#44; adem&#225;s de la completa resoluci&#243;n de la vasculitis cut&#225;nea&#44; un descenso significativo del criocrito&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ninguno de los pacientes presentaba datos de afectaci&#243;n renal&#44; que adem&#225;s es muy infrecuente en casos de crioglobulinemia tipo I<span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Agradecimientos</span></p><p class="elsevierStylePara">A Novartis Pharma por las facilidades para la presentaci&#243;n y discusi&#243;n de este caso en la Reuni&#243;n del Club de Nefropatolog&#237;a y GLOSEN&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10390&#95;108&#95;3147&#95;es&#95;10390&#95;es&#95;f1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10390_108_3147_es_10390_es_f1.jpg" alt="PAS&#46; Masivos trombos intracapilares glomerulares"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; PAS&#46; Masivos trombos intracapilares glomerulares</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10390&#95;108&#95;3148&#95;es&#95;10390&#95;es&#95;f2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10390_108_3148_es_10390_es_f2.jpg" alt="Intensa positividad en trombos intracapilares para anti IgG&#44; IgM&#44; Kappa y Lambda&#46; &#40;En la imagen IF directa para IgG&#41;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 2&#46; Intensa positividad en trombos intracapilares para anti IgG&#44; IgM&#44; Kappa y Lambda&#46; &#40;En la imagen IF directa para IgG&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10390&#95;108&#95;3149&#95;es&#95;10390&#95;es&#95;f3&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10390_108_3149_es_10390_es_f3.jpg" alt="Recidiva de GN crioglobulin&#233;mica&#46; Trombos intracapilares PAS positivos e hipercelularidad glomerular"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 3&#46; Recidiva de GN crioglobulin&#233;mica&#46; Trombos intracapilares PAS positivos e hipercelularidad glomerular</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10390&#95;108&#95;3150&#95;es&#95;10390&#95;es&#95;f4&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10390_108_3150_es_10390_es_f4.jpg" alt="C&#233;lulas de linea monocito&#47;macrofago con inmunotinci&#243;n para CD68"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 4&#46; C&#233;lulas de linea monocito&#47;macrofago con inmunotinci&#243;n para CD68</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;10390&#95;108&#95;3151&#95;es&#95;10390&#95;es&#95;f5&#95;copy1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="10390_108_3151_es_10390_es_f5_copy1.jpg" alt="GN crioglobulin&#233;mica&#46; Microscop&#237;a electr&#243;nica&#46; Dep&#243;sito intraluminal y subendotelial con subestructura microtubular"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 5&#46; GN crioglobulin&#233;mica&#46; Microscop&#237;a electr&#243;nica&#46; 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Vol. 30. Núm. 4.julio 2010
Contiene los Resúmenes del XXXVIII Congreso de la Sociedad Andaluza de Nefrología que tuvo lugar el 7-9 de abril de 2010 en ALMUÑÉCAR (GRANADA)
Páginas 0-486
Vol. 30. Núm. 4.julio 2010
Contiene los Resúmenes del XXXVIII Congreso de la Sociedad Andaluza de Nefrología que tuvo lugar el 7-9 de abril de 2010 en ALMUÑÉCAR (GRANADA)
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Síndrome de Sjögren y fracaso renal agudo tras cirugía oral
Sjögren's syndrome and acute renal failure after oral surgery
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R.. Toledo Rojasa, I.. Garcíab, A.. Torresa, M.A.. Frutosa, G.. Martín-Reyesa, C.. Jirondaa, R.. Franqueloc, M.. Leónb, D.. Hernándeza
a Servicio de Nefrología, Hospital Regional Universitario Carlos Haya, Málaga,
b Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Regional Universitario Carlos Haya, Málaga,
c Servicio de Nefrología, Hospital Xanit, Málaga,
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El síndrome de Sjögren primario es una enfermedad inflamatoria multisistémica que suele cursar con lesiones de las glándulas exocrinas originando síntomas de sequedad oral y ocular. La expresión clínica también incluye manifestaciones generales, afección extraglandular y desarrollo de linfoma. La asociación de enfermedad renal es frecuente. Habitualmente, la lesión observada corresponde a nefritis túbulo-intersticial. En cambio, es rara la afectación glomerular, así como los casos de fracaso renal agudo severo. Presentamos el caso de una mujer con síndrome de Sjögren primario que desarrolla un cuadro de insuficiencia renal aguda grave por glomerulonefritis crioglobulinémica con respuesta favorable a la terapia con esteroides, ciclofosfamida, plasmaféresis y rituximab.

Palabras clave:
Rituximab
Palabras clave:
Fracaso renal agudo
Palabras clave:
Síndrome de Sjögren
Palabras clave:
Crioglobulinemia

Primary Sjögren´s syndrome is a multisystemic inflammatory disorder that mainly affects the exocrine glands and usually presents as dryness of the mouth and eyes. The wide clinical spectrum of the disease also includes general symptoms, extraglandular manifestations and lymphoma. It is frequently associated with renal diseases. Interstitial nephritis is the most common renal manifestation, but glomerular involvement and acute renal failure may also (rarely) occur. We describe a case of a female patient with primary Sjögren´s syndrome complicated by severe acute renal failure due to cryoglobulinemic glomerulonephritis. Treatment with steroids, cyclophosphamide, plasma exchange and rituximab successfully led to recovery from acute renal failure.

Keywords:
Rituximab
Keywords:
Acute renal failure
Keywords:
Sjögren´s syndrome
Keywords:
Cryoglobulinaemia
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INTRODUCCIÓN

El síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad crónica autoinmunitaria, caracterizada por infiltración linfoplasmocitaria de glándulas exocrinas. Afecta principalmente a las glándulas lagrimales y salivales, lo que da lugar al denominado síndrome seco. En ausencia de otra enfermedad autoinmunitaria asociada se denomina síndrome de Sjogren primario (SSp).

La mitad de los pacientes presentan manifestaciones extraglandulares, con más frecuencia artritis y enfermedad pulmonar. Asimismo, la afectación renal por nefritis túbulo-intersticial es una reconocida complicación del SSp. En cambio, las glomerulopatías y los episodios de fracaso renal agudo grave son excepcionales.

Describimos el caso de una paciente afectada de SS que desarrolla una glomerulopatía crioglobulinémica con fracaso renal agudo grave con necesidad de diálisis y buena respuesta al tratamiento inmunosupresor aplicado.

 

EXPOSICIÓN DEL CASO

Mujer de 56 años, diagnosticada de SSp 13 años antes. Presentaba síndrome seco, astenia y frecuentes episodios de poliartritis. Durante este tiempo, siguió tratamiento prolongado con antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y esteroides. Además, en los últimos meses, se había asociado metrotexato con escasa mejoría de los síntomas.

Tres meses después de haber iniciado tratamiento odontológico con implantes dentales, ingresa con edema facial, síndrome febril y disminución de diuresis.

En la exploración física destacaban deterioro del estado general, tensión arterial (TA) de 160/90 mmHg, fiebre y edematización submandibular con evidencia de infección activa en arcada dentaria inferior. No presentaba edemas distales ni lesiones cutáneas.

En el estudio analítico se detectaron Hb 9,2 g/dl, creatinina 2,9 mg/dl, urea 110 mg/dl, perfil hepático, lipídico, ANCA e inmunoglobulinas normales. ANA positivos, anti-ADN negativos. C3 y C4 bajos, 46 y 1,6 mg/dl, respectivamente. Serología para VHB, VHC y VIH negativa. Hemocultivos negativos. Los ANA, anticuerpos anti-Ro, anti-LA y factor reumatoide (FR) se mantuvieron positivos desde que fuera diagnosticado el SSp. También había presentado, ocasionalmente, hipocomplementemia. En orina se observaron proteinuria (2 g/l) y microhematuria. La ecografía renal fue normal. Evolucionó con febrícula vespertina, a pesar de antibioterapia, y oliguria, siendo preciso iniciar tratamiento con diálisis.

Sospechando una glomerulonefritis (GN) aguda, probablemente postinfecciosa, dado el antecedente del proceso infeccioso mandibular e hipocomplementemia, se realizó biopsia renal con los siguientes resultados:

El cilindro para microscopia óptica contenía 8 glomérulos que presentaban oclusión capilar difusa por trombos de material proteináceo PAS positivo (figura 1). Se acompañaban, en algunos glomérulos, de infiltración segmentaria de células inflamatorias. El intersticio mostraba focos aislados de inflamación linfoplasmocitaria y las arterias no presentaban alteraciones.

En el estudio de inmunofluorescencia directa (IFd) se observó una intensa positividad en los trombos de IgG, IgM, kappa y lambda, siendo más débil para C3 e IgA (figura 2). C1q y fibrinógeno fueron negativos. El estudio ultraestructural se realizó con posterioridad.

Diagnóstico anatomopatológico

Glomérulos con masivos trombos intracapilares de inmunoglobulinas sospechoso de glomerulopatía crioglobulinémica asociada a SS.

Evolución

La analítica confirmó la existencia de crioglobulinemia (criocrito 50%) y banda monoclonal IgM-kappa, por lo que recibió 3 pulsos de metilprednisolona y un pulso de 750 mg i.v. de ciclofosfamida. Dada la gravedad del cuadro, se decidió continuar el tratamiento con un curso de seis sesiones de plasmaféresis y cuatro dosis semanales de 375mg/m2 de rituximab.

Como complicaciones, la paciente presentó infección del catéter de diálisis por Candida, resuelta con antifúngicos y retirada del catéter. Además, se produjo infección por citomegalovirus (CMV) que cursó de forma asintomática y que fue controlada tras un ciclo de tratamiento con valganciclovir.

Evolucionó con lenta mejoría de función renal. Después de 9 semanas, pudo suspenderse el tratamiento dialítico. A los 5 meses, la creatinina era 1 mg/dl, GFR 42 ml/min/1,73 m2, el complemento y el FR eran normales y las crioglobulinas, negativas. También se normalizaron la proteinuria y el sedimento. Los linfocitos CD19 en sangre periférica pasaron del 21% pretratamiento al 0% tras el mismo. La dosis de esteroides se pudo ir reduciendo progresivamente hasta mantenerse con 5 mg/48 h de prednisona.

Transcurridos 8 meses del episodio, la paciente reingresa con astenia, poliartritis y epigastralgia. Se observaron lesiones purpúricas en los miembros inferiores. En el estudio analítico se detectan hipocomplementemia y FR elevado, con función renal estable y crioglobulinas negativas. Tras una breve mejoría, sufre una gastroenteritis grave con fiebre, vómitos y diarrea cuantiosos seguida de caída del volumen de diuresis. Continúa estando oligúrica, a pesar de una adecuada hidratación, de manera que se repiten el estudio analítico y la biopsia renal. Se observaron criocrito del 50% y recuperación de linfocitos CD19 en sangre periférica (23%).

La biopsia renal se informó de recidiva de glomerulopatía crioglobulinémica, contenía 22 glomérulos, uno de ellos esclerosado, los restantes presentaban también abundantes trombos hialinos (PAS+) con oclusión capilar y variable infiltración monocitaria, a veces intensa, en los espacios capilares (figura 3 y figura 4). Había escasos focos de fibrosis intersticial. En IFd la tinción era preferentemente intraluminal para los mismos antisueros de la biopsia previa. En microscopia electrónica los depósitos tenían organización microtubular (figura 5).

Con estos hallazgos y teniendo en cuenta la evolución favorable observada durante el primer episodio, se aplicó el mismo régimen terapéutico. Después de precisar hemodiálisis durante 3 semanas comienza a recuperar función renal. A los 3 meses alcanza una creatinina de 0,9 mg/dl, GRF 52 ml/min/1,73 m2, con normalización de complementos y negativización de crioglobulinas. En este episodio se observó también una reactivación asintomática de infección por CMV con buena respuesta a valganciclovir y un episodio de infección urinaria resuelta de forma ambulatoria. Hasta el momento han transcurrido 5 meses sin que hayan surgido nuevas complicaciones.

 

DISCUSIÓN

Aunque las formas de presentación habituales en el SS son la xerostomía y la queratoconjutivitis seca, son muy frecuentes las manifestaciones extraglandulares, responsables de la gran variabilidad clínica de la enfermedad, ya que puede verse afectado prácticamente cualquier órgano. La complicación más temida es el desarrollo de linfomas de células B, observado en el 5-7% de los casos.

Se estima que el 25% de los pacientes con SSp presenta alteraciones renales. Suelen ser casos de nefritis tubulointersticial (NTI), manifestada principalmente por proteinuria y disfunción tubular con evidencia de infiltrados linfoplasmocíticos1. Rara vez se asocia insuficiencia renal y, cuando se observa, suele ser leve. La asociación de SS con glomerulopatías se ha descrito con muy poca frecuencia.

En un estudio de 60 pacientes con SSp y evidencia de disfunción tubular y/o glomerular, nueve fueron biopsiados, seis presentaban NTI y tres, enfermedad glomerular, correspondiendo uno de estos casos a una glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) crioglobulinémica2.

En la serie recientemente publicada de Maripuri et al., sólo 24 pacientes con SSp (el 0,3% de 7.276 pacientes) eran evaluados por biopsia renal, 17 tenían una NTI y siete presentaban lesiones glomerulares que incluían dos GNMP con crioglobulinemia1.

La crioglobulinemia mixta se asocia con enfermedades linfoproliferativas, autoinmunitarias e infecciones. En nuestro medio, el principal agente causal es el VHC, mientras que el SS es la causa más frecuente de crioglobulinemia mixta, en ausencia de infección por VHC3. En el estudio de Ramos-Casals et al., hasta en el 16% de los pacientes con SSp se detectaron crioglobulinas. Sin embargo, la mitad de ellos estaban infectados por VHC4.

La activación policlonal de linfocitos B (LB) característica del SSp puede evolucionar, en algunos casos, hacia una expansión oligoclonal o monoclonal de LB con producción de IgM-kappa, que constituye el componente monoclonal de la crioglobulinemia. Finalmente, esta activación monoclonal puede derivar en una enfermedad linfoproliferativa maligna. En este sentido, la detección de crioglobulinas indica un mayor riesgo de progresión a linfoma.

Queda por aclarar si los procesos infecciosos intercurrentes precipitan la estimulación de LB y la síntesis de crioglobulinas en pacientes con SS. En el caso que presentamos, el brote inicial y la recidiva de glomerulonefritis crioglobulinémica se vieron precedidos por una infección submandibular y por una gastroenteritis aguda, respectivamente.

La morfopatología renal asociada con crioglobulinemia es heterogénea, siendo la GNMP tipo I el patrón histológico más frecuente (80%). Otros patrones de lesión renal incluyen GN proliferativa difusa o focal y más raramente glomerulopatía membranosa. Es habitual la infiltración por monocitos aunque también pueden verse polimorfonucleares en áreas segmentarias glomerulares. Se identifican trombos intracapilares en aproximadamente la mitad de los casos y suelen ser focales. Formas con masivos trombos crioglobulínicos intracapilares, como los hallados en nuestra paciente, son infrecuentes y suelen cursar con un rápido deterioro de la función renal5.

En IFd han sido descritos tres patrones distintivos, uno de ellos consistente en una fuerte tinción de los trombos intraluminales y moteado periférico, es el patrón mas característico y debe indicar el diagnóstico de crioglobulinemia; sin embargo, sólo una reducida parte de los pacientes con crioglobulinemia exhiben ésta típica apariencia6.

En cuanto al tratamiento, tradicionalmente se han empleado esteroides y distintos inmunosupresores, ciclofosfamida o azatioprina, además de plasmaféresis en los casos más graves, con resultados no muy alentadores. Únicamente el 14% de los pacientes logra mantener la remisión durante períodos prolongados, asumiendo una elevada incidencia de complicaciones graves7.  

Rituximab es un anticuerpo monoclonal con actividad anti-CD20, capaz de producir una importante depleción de linfocitos B. Aunque indicado inicialmente en el tratamiento de linfomas B, en los últimos años se ha extendido su uso dados los buenos resultados obtenidos.

Se ha empleado en crioglobulinemia mixta esencial y asociada con VHC resistente al tratamiento inmunosupresor convencional, observándose una mejoría clínica de las artralgias y de las lesiones cutáneas, así como un descenso del criocrito y un aumento del complemento. Desde el punto de vista renal, se han objetivado una mejoría de la función renal y un descenso de la proteinuria. Cacoub et al. han revisado los 57 casos publicados de crioglobulinemia mixta tratados con rituximab. Observaron una respuesta clínica favorable en 15 de los 18 pacientes (83%) con afectación renal. En el 75% de ellos la respuesta fue completa, aunque con un 39% de recidivas, que suelen responder a nuevos ciclos de tratamiento. En general, el tratamiento fue bien tolerado y con pocos efectos secundarios8. El empleo de rituximab crea una nueva expectativa para el manejo clínico de esta entidad. No obstante, los datos de los que se dispone son muy escasos y se hace necesaria la realización de estudios que evalúen el riesgo-beneficio de este tratamiento a largo plazo.

Preguntas

Dra. Julia Blanco (Madrid). ¿Cómo se explica la presencia de inmunoglobulinas kappa y lambda en la biopsia?

Respuesta. En las crioglobulinemias, los depósitos glomerulares detectados por inmunofluorescencia directa en la biopsia renal reflejan la composición del precipitado en suero. En la crioglobulinemia mixta tipo II, que sería la que correspondería a nuestro caso, están presentes una inmunglobulina monoclonal (habitualmente IgM kappa) y otra policlonal (IgG). Los trombos intracapilares en estos casos se tiñen habitualmente con antisueros para ambas inmunoglobulinas IgG e IgM, así como también para ambas cadenas ligeras kappa y lambda. El componente monoclonal kappa de la IgM quedaría enmascarado o solapado por la positividad de ambas cadenas ligeras kappa y lambda correspondientes a la IgG policlonal.

Dr. Antonio Barat (Madrid). ¿Pensáis que en la segunda biopsia podría haber asociada una necrosis tubular aguda que hubiera contribuido al rápido deterioro de la función renal?

R: En la segunda biopsia se evidencian, efectivamente, alteraciones focales del epitelio tubular indicativas de lesión aguda que pueden simular un fallo renal isquémico. En nuestra opinión, al igual que ocurre en otros casos de glomerulonefritis graves, interpretamos que estos cambios podrían ser secundarios al proceso glomerular florido que presentaba la paciente más que a una necrosis tubular aguda.

Dr. Miguel Ángel Frutos (Málaga). El objetivo tras estos dos episodios de rápido deterioro de función renal es evitar recidivas similares. ¿Qué estrategia se va a diseñar en esta paciente?

R: En nuestro caso, la paciente presentó dos episodios de fracaso renal agudo de gran severidad y rápida instauración. Tanto en el brote inicial como en la recidiva, la paciente quedó oligúrica en pocas horas y con necesidad de tratamiento prolongado con hemodiálisis. Por otra parte, sólo 2 semanas antes del segundo episodio, la función renal estaba conservada, las crioglobulinas eran negativas y los LB CD19 eran bajos (3%). Dada la magnitud tan importante de los episodios de fracaso renal y la ausencia de marcadores serológicos que nos permitan anticiparnos, con cierto margen, a la recidiva, consideramos necesario aplicar tratamiento inmunosupresor de mantenimiento. En la bibliografía se recogen algunos casos, en los que se han empleado con éxito distintos regímenes de tratamiento de mantenimiento con rituximab9, aunque queda por establecer la dosificación más adecuada, así como la duración total del tratamiento. En nuestra paciente el uso de rituximab como mantenimiento podría ser útil en la prevención de nuevos brotes.

Dr. Miguel Perdiguero (Alicante). ¿Podrían tener, en este caso, cierta utilidad las determinaciones seriadas de C3 y C4 para predecir brotes?

R: Efectivamente, en nuestra paciente cada uno de los episodios de fracaso renal cursó con hipocomplementemia. No obstante, entre la aparición de hipocomplementemia y el desarrollo de oliguria transcurrieron únicamente 14 días. Constituye un período de tiempo reducido que no nos permite la planificación del tratamiento a administrar antes de la precipitación del brote.

Dra. Simona Alexandrini (Madrid). ¿Se ha buscado si existe algún clon responsable de la producción de crioglobulinas?

R: El estudio analítico realizado demostró la presencia de un pico monoclonal IgM-kappa, que refleja una expansión monoclonal de LB. Hasta el momento no se ha podido identificar, de forma directa, en sangre periférica, la presencia de un clon de LB productor de las crioglobulinas, por no disponer del material necesario para su análisis en nuestro centro.

Dr. Jesús Egido (Madrid). Me pregunto si haber mantenido el tratamiento con dosis tan bajas de prednisona tras la recuperación del primer episodio no ha facilitado la presentación tan brusca del segundo.

R: El protocolo de dosificación y duración del tratamiento de mantenimiento con esteroides en casos de glomerulonefritis crioglobulinémica no se ha establecido. La mayoría de los casos publicados no suelen indicar la dosis empleada y, por tanto, es difícil valorar la influencia del empleo de dosis bajas o incluso ausencia de esteroides en la aparición de recidivas.

Dr. Manuel Praga (Madrid). ¿Tenéis alguna opinión sobre el uso de bortezomib en casos similares?

R: Bortezomib es un inhibidor selectivo del proteasoma que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de gammapatías malignas (mieloma múltiple, plasmocitoma, leucemia). Recientemente, se han comunicado 3 casos de pacientes con crioglobulinemia tipo I y vasculitis cutánea resistente a tratamiento inmunosupresor intensivo con esteroides, agentes alquilantes e incluso rituximab. Se observó, además de la completa resolución de la vasculitis cutánea, un descenso significativo del criocrito.

Ninguno de los pacientes presentaba datos de afectación renal, que además es muy infrecuente en casos de crioglobulinemia tipo I10,11.

 

Agradecimientos

A Novartis Pharma por las facilidades para la presentación y discusión de este caso en la Reunión del Club de Nefropatología y GLOSEN.

Figura 1. PAS. Masivos trombos intracapilares glomerulares

Figura 2. Intensa positividad en trombos intracapilares para anti IgG, IgM, Kappa y Lambda. (En la imagen IF directa para IgG)

Figura 3. Recidiva de GN crioglobulinémica. Trombos intracapilares PAS positivos e hipercelularidad glomerular

Figura 4. Células de linea monocito/macrofago con inmunotinción para CD68

Figura 5. GN crioglobulinémica. Microscopía electrónica. Depósito intraluminal y subendotelial con subestructura microtubular

Bibliografía
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Spizzo G, Mitterer M, Gunsilius E. Bortezomib for the treatment for refractory tipe-1 cryoglobulinaemia. Br J Haematolol 2010. In press.
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Talamo G, Claxton D, Tricot G, Fink L, Zangari M. Response to bortezomib in refractory type I cryoglobulinaemia. Am J Hematol 2008;83:883-4.  [Pubmed]
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