El trasplante renal con donante vivo constituye el tratamiento de elección para la insuficiencia renal crónica y la evaluación exhaustiva del donante garantiza el éxito del procedimiento. La diabetes mellitus (DM), la hipertensión arterial y la obesidad representan contraindicaciones clínicas para la donación de vivo, pero no se sabe con claridad cual es el riesgo individual a largo plazo de un potencial donante que presenta alguna de estas alteraciones de origen metabólico agrupadas en el denominado síndrome metabólico (SM), donde la resistencia a la insulina constituye el nexo común etiopatogénico. El SM es muy prevalente en el mundo occidental (20-30%) y se asocia al desarrollo de enfermedad cardiovascular, DM y alteraciones renales. De ahí, la importancia de su detección antes de la donación en aras de evitar tales complicaciones. Independientemente de la aplicación de los criterios clínicos para el diagnóstico del SM, realizar un test de sobrecarga oral de la glucosa, medir los niveles de HbA1c y evaluar la resistencia a la insulina mediante la determinación del HOMA pudieran ayudarnos a desenmascarar este síndrome antes de las donación. En esta revisión profundizaremos en: 1) la prevalencia del SM en la población general; 2) el impacto del SM sobre la DM, la función renal y otras complicaciones cardiovasculares; 3) la evaluación que debe llevarse a cabo para descartar el SM ante la sospecha clínica del mismo; y 4) el tratamiento de los factores de riesgo del SM para disminuir las consecuencias a largo plazo de esta complicación metabólica tras la donación. En cualquier caso, la detección del SM antes de la donación obliga a tomar las medidas profiláctica y terapéuticas oportunas para evitar su progresión. De no conseguirse este objetivo, el SM pudiera ser considerado una contraindicación para la donación de vivo.
Living donor kidney transplantation (KT) is the treatment of choice for end-stage renal disease patients and exhaustive assessment of the potential live kidney donor leads to successful KT in most occasions. Diabetes mellitus (DM), hypertension and obesity make up contraindications to donation because all of them are associated with postsurgical complications and future development of renal failure and cardiovascular (CV) disorders. However, it is unclear how much risk there is for individuals who donate a kidney and then develop some of these complications, which are grouped under the metabolic syndrome (MS.) Indeed, MS is a cluster of CV risk factors such as obesity, dyslipidemia, hypertension where the insulin resistance is the pathogenic mainstay. MS is an entity very prevalent in the western countries (20-30%) and has been associated with the development of CV disorders, DM and renal disease. Thus, it is crucial to detect MS before living donation in order to avoid these complications in the long-term. Regardless of clinical criteria to diagnosis MS, both oral glucose tolerance test and HbA1c levels may be useful clinical tools for unmasking MS before donation. Moreover, determination of insulin resistance by HOMA could help to achieve this objective. This review will outline the next issues: 1) frequency of MS in the general population (potentially, living kidney donor); 2) the impact of MS on DM, renal function and other CV complications; 3) assessment of living donor to unmask MS before donation; and 4) interventions on risk factors for minimizing MS-related threatening complications in the long-term. In any case, if MS is detected prior to donation, prophylactic and therapeutic measurement should be performed to avoid its progression. By contrast, MS could be considered a contraindication to donation.
INTRODUCCIÓN
Han transcurrido más de 50 años desde que Joseph Murray y su equipo realizaran en Boston el primer trasplante renal (TX) con éxito de donante vivo en gemelos univitelinos. Desde entonces existen múltiples evidencias de que esta modalidad terapéutica constituye el tratamiento sustitutivo de elección para los pacientes con insuficiencia renal terminal con escasas complicaciones a largo plazo derivadas de las nefrectomía unilateral del donante1-3. En efecto, datos de registros internacionales y estudios monocéntricos muestran que la supervivencia de los injertos de donante vivo es significativamente superior a los procedentes de cadáver, independientemente de otros factores clínicos evolutivos, con una expectativa de vida media del injerto que ronda los 20 años4-6. Sin duda, los modernos inmunosupresores y el hecho de que la compatibilidad HLA no es un pre-requisito para prolongar la supervivencia del TX con donante vivo, han contribuido de manera decisiva a los beneficios de esta modalidad terapéutica. Obviamente, estos hechos han condicionado que el TX con donante vivo esté aumentando significativamente en todo el mundo, representando en la actualidad entre el 20-30% de la actividad global de TX.
Una valoración clínica exhaustiva del donante reduce los riesgos de la donación y garantiza el éxito del procedimiento. En este sentido, el Forum de Amsterdam establece que el propósito de la evaluación es confirmar la salud del donante y descartar todas aquellas situaciones clínicas comorbidas del donante, incluyendo las alteraciones metabólicas y los trastornos cardiovasculares, que incrementen los riesgos tras la donación7. Clásicamente, la diabetes, la hipertensión arterial y la obesidad constituyen potenciales contraindicaciones para la donación de vivo, pero no se sabe con claridad cual es el riesgo individual de un donante que desarrolla tras la donación alguna de estas alteraciones. En otras palabras, se desconoce si la condición de monorreno puede acelerar la progresión de la nefropatía causada por estas alteraciones si son diagnosticadas después de la donación. Estas entidades clínicas están agrupadas en el denominado síndrome metabólico (SM) acorde a los criterios de la ATPIII-NCEP (The Adult Panel of the National Cholesterol Education Program) y la Organización Mundial de la Salud (OMS)8,9 (tabla I). En efecto, el SM es una constelación de factores de riesgo de origen metabólico (dislipemia, hipertensión arterial, hiperglucemia y estado protrombótico e inflamatorio) que pueden conducir al desarrollo de diabetes mellitus (DM) tipo 2 y enfermedad cardiovascular donde la obesidad abdominal y la resistencia a la insulina constituyen los pilares básicos de su patogenia (fig. 1). Desde esta perspectiva, ante una donación de vivo, debemos preguntarnos: 1) ¿El SM debe ser considerado una contraindicación para la donación de vivo dada su asociación con el desarrollo de diabetes y la aparición de ateromatosis y enfermedad cardiovascular?. La respuesta pudiera ser afirmativa. A lo largo de esta revisión profundizaremos en estos aspectos abordando los siguientes apartados: 1) ¿Cuál es la prevalencia real del SM en la población general y, potencialmente en el donante renal de vivo; 2) ¿Cuál es el impacto del SM sobre la DM, la función renal y otras complicaciones cardiovasculares; 3) ¿A quién debemos evaluar y cómo debe ser evaluado el donante de vivo para descartar el SM; y 4) ¿Qué factores de riesgo modificables pueden ser intervenidos para minimizar el impacto clínico del SM tras la donación?.
PREVALENCIA DEL SÍNDROME METABÓLICO EN LA POBLACIÓN GENERAL
La prevalencia del SM es variable y depende de la edad, raza e índice de masa corporal (IMC). En población americana, se estima que la prevalencia de este síndrome oscila entre 20-30% acorde a los criterios establecidos por la ATPIII-NCEP10. Asimismo, en población europea sin DM la prevalencia del SM ronda alrededor del 15% usando la definición de la OMS, como se demostró en un estudio observacional de cohortes de más de 11.000 individuos, donde el SM incrementó 1.4 veces el riesgo de muerte de cualquier causa frente a aquellos que no presentaban esta alteración11.
En población española, la prevalencia del SM, acorde a los criterios de la ATPIII-NCEP, oscila entre 17-23% con un ligero predominio en la población general canaria y madrileña sobre el resto12-18 (tabla II). En cualquier caso, la alta prevalencia del SM en la población general y su importante comorbilidad asociada justifican una evaluación exhaustiva del SM antes de la donación de vivo para evitar sus consecuencias clínicas deletéreas a largo plazo tras la donación.
IMPACTO DEL SINDROME METABOLICO SOBRE LA DIABETES MELLITUS, LA FUNCIÓN RENAL Y OTRAS COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES
El SM representa un agrupamiento de factores de riesgo vascular teniendo como nexo patogénico común la resistencia a la insulina. Estudios epidemiológicos han demostrado una asociación entre el SM y el desarrollo de enfermedad cardiovascular y DM tipo 219. En efecto, en un estudio reciente de cohortes prospectivo, la mortalidad global y cardiovascular fueron significativamente más altas en pacientes con SM tras una mediana de tiempo de seguimiento de 9 años, y este síndrome añadió información pronóstica adicional de manera que el SM constituyó un factor de riesgo independiente de mortalidad después de ajustar para otros factores de clásicos de riesgo cardiovascular20. En esta línea, un meta-análisis de 21 estudios de cohortes prospectivos demostró que el SM, definido por los criterios de la ATPIII-NCEP y la OMS, fue un importante factor de riesgo de muerte y enfermedad cardiovascular. Concretamente, los individuos con SM tuvieron un incremento global del 61% en el riesgo de enfermedad cardiovascular21. Esto fue confirmado en una revisión sistemática con su correspondiente meta-análisis de 38 estudios longitudinales que incluyó 172.573 individuos, de manera que aquellos con SM tenían 1.78 veces más riesgo de algún evento cardiovascular y de muerte que aquellos sin esta alteración22. Por tanto, la detección precoz y el tratamiento de factores de riesgo modificables para el SM debería disminuir la morbilidad cardiovascular asociada a este síndrome, lo cual pude ser de especial importancia en potenciales donantes renales de vivo.
Estudios transversales han mostrado una asociación entre el fenómeno biológico de resistencia a la insulina y la ateromatosis subclínica, evaluada por el grosor íntimo-medio ecográfico de la arteria carótida, hecho éste que ha sido documentado en población general y en pacientes renales, incluidos aquellos con TX23. Es muy probable que la disfunción endotelial asociada a alteraciones del metabolismo de la glucosa pueda contribuir de una manera decisiva al daño vascular, como ha sido observado en pacientes con DM tipo 2 tras el incremento en la excreción urinaria de 8-iso PGF2a, el cual es un buen marcador de stress oxidativo24.
En un estudio observacional llevado a cabo en población portuguesa, el SM ha sido relacionado con alteraciones estructurales y funcionales cardiacas. La masa ventricular izquierda y el riesgo de disfunción ventricular incrementaron progresivamente con el número de componentes del SM (asociados a severidad del SM) independientemente de la puntuación de riesgo vascular del estudio Framingham25. Asimismo, este síndrome ha sido asociado al desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda y alteración precoz de la función diastólica en población europea ajustando para factores clínicos que pueden modificar la masa ventricular como la edad y el sexo26. Es posible que el incremento en las cifras de tensión arterial sistólica y diastólica pudiera contribuir a estas anormalidades cardiacas como ha sido demostrado en un reciente meta-análisis en individuos sanos que fueron sometidos a una nefrectomía unilateral para una donación de vivo27. Estas alteraciones bien podrían justificar un mayor número de eventos cardiovasculares en individuos con SM. Indudablemente, esto exige la valoración minuciosa de la posible existencia del SM en potenciales donantes renales de vivo en aras de evitar futuras complicaciones cardiovasculares tras la donación.
Y, ¿cuál es el impacto clínico del SM sobre la función renal?. Individuos con SM presentan precozmente hiperfiltración e incremento progresivo de la tasa de filtración glomerular (TFG) acorde al número de criterios o severidad del propio SM. Posiblemente este efecto es inducido por la liberación de factores de crecimiento como la insulina, el IGF-1 o la leptina involucrados en la patogénesis del SM que predisponen a la aparición de una situación de hiperfiltración glomerular. Al mismo tiempo, esta hiperfitración pudiera ser, sin duda, un marcador precoz de la aparición de proteinuria y deterioro progresivo de la TFG28. De hecho, estudios epidemiológicos han observado una estrecha relación entre SM y daño renal expresado como proteinuria y disminución de la TFG29,30. En este sentido, se ha observado en estudios longitudinales que individuos no diabéticos, pero con SM, tienen mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal crónica tras varios años de seguimiento independientemente de otros factores de riesgo31.
Por otra parte, individuos que son sometidos a una nefrectomía unilateral presentan mayor riesgo de desarrollar proteinuria y disminución de la TFG frente a los controles como se observó en una revisión sistemática de 48 estudios que incluyó 5.048 donantes renales de vivo32. Pero, ¿cómo estarían conectados estos procesos?. En otras palabras, ¿cuál sería la historia natural de estas alteraciones?. Teóricamente, en individuos con SM que son sometidos a nefrectomía para donación de vivo, la resistencia a la insulina y la reducción de la masa renal pueden predisponer a hiperfiltración en el riñón remanente, situación que se asocia a proteinuria y enfermedad renal progresiva (fig. 2). Por tanto, la combinación de estos dos factores de riesgo para insuficiencia renal (resistencia a la insulina y disminución de la masa nefronal) debería ser evitada en individuos candidatos a donar en vida un riñón en aras de minimizar el riesgo de sufrir complicaciones renales a largo plazo. Remedando esta situación, pacientes obesos sometidos a una nefrectomía muestran mayor riesgo de proteinuria y disfunción renal que los enfermos sin obesidad33. De una manera similar, en pacientes no diabéticos con TX y función renal estable mas allá del primer año post-TX, la aparición de SM se asociación con mayor frecuencia a pérdida de injerto y mortalidad que aquellos sin esta entidad. Adicionalmente, el SM fue un factor de riesgo independiente de pérdida de función renal durante el seguimiento, lo cual apoya los efectos deletéreos de este síndrome sobre la estructura y función renales34.
¿A QUIÉN DEBEMOS EVALUAR Y CÓMO DEBE SER EVALUADO EL DONANTE DE VIVO PARA DESCARTAR LA PRESENCIA DE SINDROME METABOLICO?
El forum de Amsterdam establece que individuos con fuerte historia familiar de DM tipo 2 o con diagnóstico franco de la misma no deberían donar dado el potencial riesgo de desarrollo y progresión de la nefropatía diabética7. Por tanto, es crucial evaluar el riesgo de desarrollar DM tipo 2 en un potencial donante de vivo, especialmente si el SM puede estar presente. La Asociación Americana de Diabetes (ADA) recomienda sistemáticamente el screening de DM tipo 2 en las siguientes situaciones: 1) Individuos con historia familiar de DM tipo 2; 2) Pacientes obesos con IMC>30 kg/m2); 3) Consumo excesivo de alcohol; 4) Individuos de raza negra (afro-americanos), sujetos de raza andina (hispanos) o indígenas americanos; 5) Y en pacientes con hipertensión arterial, dislipemia y edad superior a los 40 años. Con estas consideraciones se podría descartar razonablemente la DM tipo 2 en un importante número de individuos, pero en muchas ocasiones el comienzo de la DM tipo 2 es incierto y asintomático. De ahí, que sea crucial estimar de una manera más precisa la probabilidad de desarrollar esta enfermedad tras la donación.
Varios índices de riesgo han sido elaborados para estimar la probabilidad de desarrollar DM tipo 2, pero su capacidad predictiva ha sido muy variable debido a la exclusión de importantes factores de riesgo para el desarrollo de DM tipo 235-40. Recientemente, un estudio de cohortes prospectivo europeo con 25.167 individuos determinó de una manera precisa el riesgo de desarrollar DM tipo 2. Este score de riesgo se basó en la suma del peso estadístico (coeficiente b) de aquellos factores de riesgo que en el análisis multivariante se asociaron a la aparición de DM tipo 2 (datos clínicos antropométricos, factores dietéticos y de estilo de vida), clasificando elegantemente a los individuos en diferentes niveles de riesgo para el desarrollo de DM tipo 2 en un periodo de 5 años a partir de una puntación determinada41. A título de ejemplo, para una puntuación de 300 la probabilidad de desarrollar DM tipo 2 es 0.3%, mientras que en el otro extremo para una score de 750 la probabilidad sería de 23%. Sin duda, este índice de riesgo constituye una herramienta clínica muy útil para identificar a individuos en riesgo para DM tipo 2 o para aquellos que presenten esta entidad y que estén aún sin diagnosticar.
Con estas premisas, la detección de la condición de prediabetes es decisiva en el proceso de evaluación médica de un potencial donante de vivo. Existen varias determinaciones bioquímicas y hormonales para el despistaje de la DM tipo 2, pero en la práctica clínica la glucosa basal en ayunas y el test de tolerancia oral a la glucosa (TTOG) son las pruebas standard recomendadas para el diagnóstico de la DM tipo 2, incluidos los enfermos renales42, las cuales han sido adoptadas por la ADA y la OMS para tal fin. En la tabla III se muestran los criterios para el diagnóstico de DM tipo 2, glucemia basal alterada en ayunas (GAA) y test de tolerancia oral a la glucosa alterada (TTOGA) a partir de estas determinaciones establecidas por estas organizaciones internacionales43. Un informe reciente de la UNOS (United Nerwork for Organ Sharing) sobre donación de vivo, mostró que la mayoría de los centros en USA utilizan el TTOG para la detección de DM tipo 2, principalmente en individuos en riesgo para la misma. Este mismo informe documentó también que la práctica de este tipo de screening se ha incrementado con el paso de los años en los diferentes centros censados44. Es importante tener en cuenta que ciertas entidades médicas y algunos fármacos pueden dar GAA o un TTOGA, hecho éste muy importante en la evaluación del donante de vivo (tabla IV). La figura 3 muestra un diagrama de flujo para detectar DM tipo 2 antes de la donación renal de vivo. Una GAA (glucemia basal>126 mg/dL) o una glucemia>200 mg/dL en cualquier momento del día, contraindicarían la donación de vivo. Si la glucemia basal es 27 kg/m2), este fármaco fue capaz de reducir significativamente el peso corporal y el perímetro abdominal, así como optimizar el perfil metabólico y lipídico cuando fue comparado con placebo55.
Otros fármacos tales con la sibutramina (anorexígeno), la acarbosa (inhibidor de la absorción intestinal de hidratos de carbono) o el orlistat (inhibidor de la absorción de grasas) entre otros, pueden prevenir o retrasar el desarrollo de DM en individuos con SM. En este sentido, un meta-análisis que incluyó 17 ensayos clínicos randomizados y 8.084 sujetos con TTOGA, demostró que la mayoría de los fármacos empleados en el contexto del SM, así como los cambios en el estilo de vida podían lograr de una manera similar estos objetivos (reducción del riesgo 56% y 49%, respectivamente)56.
Recientemente se ha observado que la administración conjunta de metformina e inhibidores la 4-dipeptidil peptidasa (sitagliptina), los cuales previenen la degradación enzimática e inactivación de las incretinas (GLP-1 y péptidos insulinotrópicos que intervienen en la homeostasis de la glucosa), pueden optimizar los niveles de glucemia y HbA1c en individuos con alteraciones de los hidratos de carbono. Esta conducta pudiera ser también una alternativa terapéutica para mejorar transitoriamente la resistencia a la insulina en individuos con SM antes de la donación57.
Adicionalmente, otras medidas como el control de la tensión arterial, la administración de estatinas, evitar el abuso de alcohol y el hábito tabáquico, así como el bloqueo el SRA pueden contribuir a reducir los riesgos de la progresión del SM. En efecto, los fármacos que bloquean el SRA (IECAs y ARAII) incrementan la producción hepática de glucosa y mejoran la sensibilidad a la insulina, reduciendo el riesgo de DM tipo 2 en individuos con SM. Un meta-análisis de 11 ensayos clínicos que incluyó 66.608 pacientes demostró que el uso de IECAS/ARAII previno la aparición de DM independientemente de su indicación para hipertensión arterial, enfermedad isquémica cardiaca o disfunción ventricular58. Por tanto, estos fármacos pudieran estar indicados en donantes de vivo en riesgo para el desarrollo de DM tras la donación. Si a esto se le añade la actividad moduladora selectiva (agonista parcial) del PPAR-g (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) mejorando la sensibilidad a la insulina de algunos ARAII como el telmisartan, se pudiera obtener un beneficio clínico adicional para prevenir la DM59.
En resumen, el SM es muy prevalente en la población general y, presumiblemente, en donantes renales de vivo (nivel de evidencia B). Este síndrome predispone al desarrollo de DM tipo 2, enfermedad cardiovascular y alteraciones renales (nivel de evidencia A). Estos hechos junto con una reducida masa renal tras la donación, pudiera acelerar el desarrollo de proteinuria e insuficiencia renal progresiva a largo plazo (nivel de evidencia B). Por tanto, una exhaustiva evaluación del donante para detectar precozmente este síndrome y el manejo terapéutico adecuado de esta alteración con fármacos y cambios en el estilo de vida redundarán en aceptar con garantías a estos individuos para la donación de vivo (nivel de evidencia B).
CONCEPTOS CLAVE
1. El trasplante renal con donante vivo constituye el tratamiento sustitutivo de elección para los pacientes con insuficiencia renal crónica avanzada.
2. Una exhaustiva evaluación del donante renal de vivo garantiza el éxito de esta modalidad terapéutica.
3. El síndrome metabólico es muy prevalente en la población general (20-30%) y se asocia al desarrollo de diabetes, alteraciones renales y complicaciones cardiovasculares a largo plazo. Sin embargo, no se sabe con claridad si la presencia de este síndrome contraindica la donación.
4. Por tanto, descartar el síndrome metabólico antes de la donación renal de vivo o, en su defecto, llevar a cabo las medidas profilácticas y/o terapéuticas adecuadas para su manejo clínico redundará en unos mejores resultados tras las donación.
5. En los individuos de riesgo (con criterios clínicos de síndrome metabólico ó con alteraciones de los hidratos de carbono) sería recomendable realizar anualmente un test de tolerancia oral a la glucosa y vigilar estrechamente las potenciales complicaciones médicas derivadas del síndrome metabólico durante el seguimiento.
AGRADECIMIENTOS
Este trabajo ha sido financiado en parte por el Ministerio de Educación y Ciencia de España (SAF2007-60314), el Instituto de Salud Carlos III (FIS 04/0988 y FIS 07/0732) y las Redes Temáticas de Trasplantes (RETIC, C03/03).
