Carfilzomib es un fármaco inhibidor del proteosoma, con actividad antiproliferativa y proapoptótica, que se emplea como parte del tratamiento del mieloma múltiple refractario1-4. La aparición de síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) asociado al uso de carfilzomib es una complicación descrita en la literatura5-10. A continuación, describimos un caso de SHUa secundario al uso de carfilzomib eficazmente tratado con eculizumab.
Mujer de 71 años con mieloma múltiple Bence-Jones Kappa refractario, en tratamiento con carfilzomib, daratumumab y dexametasona (KKD). La paciente ingresó en el Servicio de Hematología por presentar, 2 días después de recibir el segundo ciclo de KDD, un cuadro clínico de malestar general y fiebre. Al cuarto día, siendo todo el estudio microbiológico negativo, comenzó con una presión arterial superior a 180/100mmHg. En la analítica se observó una disminución de la hemoglobina hasta 6,8g/dl, de las plaquetas hasta 12.000, con un aumento de LDH hasta 900 UI/l y un deterioro de la función renal hasta una creatinina sérica de 2,6mg/dl. Con la sospecha de microangiopatía trombótica (MAT) se inició tratamiento con prednisona (1mg/kg/día) y plasma fresco, pero sin mejoría, por lo que se solicitó valoración por el Servicio de Nefrología.
Una vez valorada por el Servicio de Nefrología, se realizó una extensión de sangre periférica que mostraba 5-6% esquistocitos por campo, un fondo de ojo sin signos de hipertensión arterial maligna, una determinación de haptoglobina que fue indetectable y una prueba de Coombs directa que resultó negativa. La determinación de ADAMTS13 fue normal (ADAMTS13 > 50%). Se descartaron otras causas de SHUa, causas de síndrome hemolítico urémico típico (STEC-HUS), sin realizar estudio genético por la alta sospecha de una noxa causante del daño. Se suspendió carfilzomib y se inició tratamiento con eculizumab, previa profilaxis meningocócica con peniclina oral, sin realizar plasmaféresis por la mala situación de la enferma y para evitar comorbilidad asociada a la técnica. Una semana después de la tercera dosis de eculizumab se objetivó la normalización de la creatinina sérica (1,1mg/dl) sin haber requerido ninguna sesión de hemodiálisis y la desaparición de la presencia de esquistocitos. Desde un punto de vista hematológico, se observó una mejoría parcial de hemoglobina y plaquetas, probablemente influida por la enfermedad de base, pero con desaparición de los esquistocitos. Recibió 3 dosis semanales de 900mg de eculizumab, que se suspendió tras la mejoría de la función renal y la estabilización de los parámetros de hemólisis.
La cuestión que nos planteamos es la justificación de un tratamiento con eculizumab con base en los últimos avances realizados en el estudio de la patogenia de este cuadro. Desde la aparición de carfilzomib, se han descrito casos que relacionan su uso con la aparición de MAT5-10 (tabla 1). El mecanismo por el cual se produce el daño se cree que puede estar relacionado con la dosis acumulada o con un efecto aloinmune. Por otro lado, algunos autores postulan que los inhibidores del proteosoma disminuyen la producción del factor de crecimiento endotelial (VEGF) como consecuencia de la inhibición de proteínas encargadas de regular su trascripción genética. Este efecto produciría un daño endotelial y podocitario similar al que producen los fármacos anti-VEGF6,8. De los 3 mecanismos propuestos, parece que el último es el más plausible, ya que la aparición de SHUa se ha producido en pacientes que únicamente han recibido 2 dosis, como es nuestro caso, y no en otros pacientes con mayor dosis acumulada. Así mismo, el mecanismo aloinmune resulta poco probable, dado que se trata de pacientes intensamente inmunodeprimidos por quimioterapias previas que reciben un fármaco depletor de células plasmáticas y que, como en nuestro caso, no responden al tratamiento inmunosupresor (prednisona).
Revisión de casos de MAT asociado al uso de carfilzomib
Referencia | Número de casos | Presentación clínica | Fármaco aplica | Tratamiento realizado | Resolución |
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Chen Y et al5 | 4 | SHU | Carfilzomib | Retirada del fármaco | Resolución 1 Hemodiálisis |
Yui JC et al6 | 11 | SHU | 8 Carfilzomib 3 Bortezomib | Retirada del fármaco 4 plasmaféresis 3 Eculizumab | 2 no recuperación |
Qaqish I et al7 | 2 | SHU MAT biopsia renal | Carfilzomib | Retirada del fármaco Plasmaféresis | Resolución |
Lodhi A et al8 | 1 | SHU | Carfilzomib | Retirada del fármaco Plasmaféresis | Resolución |
Sullivan MR et al9 | 1 | SHU | Carfilzomib | Retirada del fármaco | Resolución |
Hobeika L et al10 | 1 | HTA y proteinuria MAT biopsia renal | Carfilzomib | Retirada del fármaco | Resolución |
El tratamiento de un SHUa secundario debe ser la retirada de la noxa que lo produce1,2. En algunas series se ha empleado el uso de plasmaféresis sin un claro beneficio sobre el cuadro6,7. En muchos de los casos, la MAT se resuelve mediante el cese del fármaco, sin embargo, tal y como demuestran Cavero et al. en su revisión, el uso precoz de eculizumab puede ser efectivo en los casos de MAT resistentes, en los que persiste o empeora la función renal o en los que puede llegar a comprometer la vida del paciente2. Recientemente, se ha comprobado que la vía alternativa del complemento se encontraría activada de manera temporal en los casos de SHUa secundarios. Debido a este hallazgo, la nueva clasificación de las microangiopatías trombóticas propuesta en las KDIGO1 incluye a todas las MAT secundarias con una actividad de ADAMTS13 > 10% dentro del SHUa. Por ello, en los casos de SHUa secundario que no mejoran a pesar de la retirada de la noxa, abogamos por realizar un tratamiento con eculizumab precoz y limitado en el tiempo.