Sr Director
Comunicamos este caso por qué algunas características de su evolución clínica, respuesta terapéutica y posible confusión para los médicos tratantes, pueden ser de clara ayuda práctica para los profesionales que tratan enfermos similares.
Caso clínico: Mujer de 24 años, que a los 20 debutó con crisis ténico-clínicas generalizadas. A la exploración, se encontraron desorientación postictal, Raynaud leve y eritema malar. Destacaba una grave anemia hemolítica autoinmune por anticuerpos calientes IgG fijadores de complemento y trombopenia; insuficiencia renal con Crs 2,2 mg/dL y hematíes dismórficos; hipocomplementemia (C3 80 mg/dl, C4 8 mg/dl), ANAs 1/640, anti-cardiolipina IgG 57,7 UGP/ml (negativo <10), anti-cardiolipina IgM 58,2 UGP/ml, anticoagulante lípico DVV test 131 (negativo < 45). RMN Cerebral con lesiones de tipo vasculítico-isquémico córtico-subcorticales. Como único antecedente, era fumadora de 20 cigarrillos diarios.
Con el diagnóstico de síndrome antifosfolípido primario (SAFLP), y ante la persistencia de intensa hemolisis y empeoramiento de la función renal, se inició plasmafóresis (4 sesiones, días alternos), sin obtenerse mejoría de la trombopenia, Crs o niveles de anticardiolipina. Se comenzá micofenolato mofetilo 500 mg/12 h y metilprednisolona 120 mg/d. Ante la falta de respuesta a este segundo tratamiento, se sustituyó el micofenolato por ciclofosfamida en bolos iv (750 mg/d, 4 dosis), y Ácido acetilsalicílico 100 mg/d. Asimismo, se añadieron IECAs. Por persistencia de intensa anemia hemolítica y mala función renal tras primer ciclo de ciclofosfamida, se decidió emplear como coadyuvante el anticuerpo quimérico anti-CD20, rituximab (Mabthera, Roche, 2 dosis de 1 gramo). Al completar esta terapéutica, se constató desaparición de la anemia hemolítica, pudiéndose realizar biopsia renal, que mostró un patrón de arteriolopatía oclusiva, compatible con su diagnóstico clínico.
El complemento y los anticuerpos anti-cardiolipina se normalizaron, con mejoría de la función renal, con Crs 1 mg/dl y CCr entre 80 y 100 ml/min tras 3 años y medio de seguimiento. La TA se mantuvo entre 80 y 100 ml/min, con IECA-ARA2. En una nueva RMN cerebral, las lesiones detectadas en 2003 habían desaparecido. Como tratamiento de mantenimiento, solo se administró anticoagulación con Sintrom, manteniendo INR entre 2 y 2.5. En mediciones sucesivas y frecuentes, los parámetros inmunológicos se mantuvieron negativos. Tras completar 4 años de anticoagulación, y ante la ausencia completa de actividad inmunológica, consideramos la posibilidad de suspensión de la anticoagulación, por considerar que el SAFLP se hallaba en remisión completa. La necesidad de antihipertensivos era independiente de esta remisión, teniendo en cuenta el tipo de lesiones arteriolares encontrado en la biopsia.
En diciembre 2007, se detectó una infección por virus de papiloma humano tipo 1, con lesiones compatibles con lesión escamosa intraepitelial de alto grado (HSIL). El anticoagulante lúpico era negativo y C3 y C4 eran normales, detectándose únicamente anticuerpos antinucleares positivos a título de 1/320. Decidida una intervención ginecológica para toma de muestras histológicas profundas, se sustituyó el Sintrom por enoxaparina a dosis profilácticas (40 mg/díaa). Al 4º día de este tratamiento, refirió visión borrosa en ojo derecho, que fue en aumento progresivo en los 3 días siguientes. Realizado fondo de ojo, se constató amaurosis del OD, debida a trombosis completa de vena central de la retina, con hemorragias retinianas abundantes.
Los criterios diagnósticos del SAFLP se sentaron en la Conferencia de Sapporo de 1999, y se revisaron en Sydney en 2005, clasificándose como grupo aparte el SAFLP catastrófico (1).
Aunque los mecanismos patogénicos de la enfermedad son ahora más conocidos (2), su terapia se basa únicamente en la prevención y tratamiento de las trombosis arterio-venosas, no existiendo apenas datos sobre medidas dirigidas a factores patogénicos (3). La trombosis es la manifestación más fácilmente reconocible del SAFLP, y puede depender de activación endotelial. Esta conllevaría estimulación local de moléculas de adhesión y proteínas procoagulantes, que a su vez inducirían formación de trombos. Sin embargo, otras manifestaciones de la enfermedad, como livedo reticularis, enfermedad valvular cardíaca, microangiopatía trombótica, lesiones hiperintensas en RMN o pérdidas fetales repetidas, no pueden explicarse por este mecanismo.
El riesgo de trombosis recurrentes en estos pacientes es alto, hasta más del 50%/año según series (4). En los tratamientos a largo plazo, no está completamente claro que la anticoagulación oral a dosis para mantener un INR > 3 sea más efectiva que la anticoagulación con INR 2-3. En la actualidad, se aboga por mantener la anticoagulación de por vida en pacientes que han tenido algún episodio trombótico (5). Ante la evolución tan favorable, y la completa negativización de los marcadores inmunológicos, esta paciente nos llevó a plantearnos la posibilidad de suspender o reducir la anticoagulación permanente.
Al haber recibido un tratamiento con posibilidades reales de aniquilación del clon productor de anticuerpos nocivos, era coherente considerar una posible curación. En este sentido, no hay criterios ni datos epidemiológicos que permitan establecer si es posible curar un SAFLP.
Sin embargo, la enfermedad se encargó de resolver por si misma esta duda: la aparición de una trombosis venosa retiniana al relajarse la anticoagulación demostró la existencia de actividad clínica.
La utilización de una quimioterapia combinada puede ofrecer una solución a largo plazo de una enfermedad de extraordinaria gravedad, como es el SAFLP. En este caso, se utilizó como tratamiento de fondo una inmunosupresión completa, asociada a rituximab. Son muy escasas las citas en la literatura acerca del uso de estos fármacos en el SAFLP. Micofenolato (6) y rituximab (7) se han usado solamente en el caso de SAFLP con anemia hemolítica refractaria al tratamiento habitual con corticoides a altas dosis. No existen referencias acerca del uso de ciclofosfamida.
De interés, los artículos publicados comunican la mejora de la anemia hemolítica, sin proporcionar información acerca de lo que ocurrió con otros componentes del SAFLP, como la afectación renal y las lesiones cerebrales. Nuevamente, este caso ilustra la posibilidad de inducir una inactividad prolongada de la enfermedad mediante el uso de una terapia inmunosupresora de primera línea. Por añadidura, es importante resaltar que, tal como ocurrió en este caso, la mayor utilidad del rituximab es conseguir un descenso rápido de anticuerpos con alta capacidad patogénica, como por ejemplo los inductores de anemia hemolítica, que presentaba esta enferma en niveles clínica y analíticamente altos.
Como regla general, en las series de mayor número de individuos, más del 80% de los SAFLP no desarrollan lupus eritematoso sistémico (LES). No obstante, hay que destacar que el inicio del cuadro clínico con anemia hemolítica autoinmune e hipocomplementemia, definiría un subgrupo de individuos con riesgo significativo de aparición de LES en un segundo tiempo (8). Otros factores asociados a la aparición tardía de LES son la presencia de fenómeno de Raynaud, migrañas, alteraciones psiquiátricas, y síndromes del tipo de esclerosis múltiple (9,10). A pesar de que esta paciente presentaba varias de estas manifestaciones, la negatividad persistente de las pruebas inmunológicas para LES apoyaba la posibilidad de una remisión completa/curación. Sin embargo, los hechos clínicos demostraron lo contrario. Los antecedentes de trombosis venosa retiniana en el SAFLP son escasos, y en general se trata de pacientes con actividad de anticuerpo antifosfolípido (11,12). La presente enferma no los tenía, pero el hecho de presentar cierta positividad inmunológica: por ejemplo anticuerpos antinucleares-, permite especular acerca de la existencia de algún mecanismo pro-coagulante activo.
De lo reseñado, si bien no existe una base casuística suficiente que avale el uso de una terapia inmunosupresora mayor en estos pacientes, es posible que la misma pueda aportar períodos largos o definitivos libres de enfermedad en estos pacientes. Sin embargo, a pesar del riesgo que representa una anticoagulación permanente, el presente caso es un ejemplo particularmente claro de la persistencia del riesgo a pesar de una inactividad inmunológica prolongada.
