La calcificación vascular (CV), proceso inherente al envejecimiento, se ve influida por múltiples factores de riesgo cardiovascular clásicos, como la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, la obesidad o la dislipidemia, entre otros1. En la población general, la CV tiene lugar en la capa íntima arterial2, afectando principalmente a arterias centrales (aorta y sus ramas) y va ligada a la ateroesclerosis sistémica3.

Los eventos cardiovasculares suponen la primera causa de morbimortalidad en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC)4. En estos pacientes, se han descrito 2 patrones de CV: predominantemente intimal y predominantemente medial. Hay sin embargo, mucho debate con respecto a las diferencias entre la calcificación de la íntima y la media. No hay evidencia definitiva para señalar que la calcificación aislada de la media sea distinta de la calcificación que se produce en la historia natural de la aterosclerosis, ni tampoco una prueba definitiva en contra5,6. Lo que sí es cierto es que está estrechamente asociado al entramado de alteraciones metabólicas y biológicas que acompañan a la ERC7,8, entre las que destaca la enfermedad mineral ósea renal. Dicha entidad implica alteraciones en el metabolismo del calcio, el fósforo9, la vitamina D10,11, el FGF23-Klotto y la hormona paratiroidea12 (PTH). A ellos hay que añadir alteraciones biológicas como disfunciones en la producción de inhibidores de la calcificación por las células musculares lisas, inflamación crónica13, etc. En conjunto, estos factores inducen cambios fisicoquímicos en el músculo liso de la pared arterial, promoviendo su transformación en osteoblastos14 y el depósito de hidroxilapatita. Clásicamente se ha empleado el producto [Ca] × [P] para determinar el riesgo de CV en los pacientes renales15. No obstante, algunos estudios in vitro demuestran que para productos [Ca] × [P] estables, son las concentraciones individuales de cada elemento las determinantes en el desarrollo de CV16.

Hasta la fecha, todos los esfuerzos terapéuticos han ido dirigidos al control metabólico de estas alteraciones (captores de fósforo17, derivados de la vitamina D18 y calcimiméticos19, fundamentalmente) y de los factores de riesgo clásicos, con resultados diversos y contradictorios. Aunque algunos de estos tratamientos pueden retrasar la progresión, ninguno ha demostrado ser capaz de revertir la CV20,21.

En comparación con estadios precoces, los pacientes con ERC tratados mediante hemodiálisis (HD) presentan un incremento de la morbimortalidad cardiovascular22, coincidiendo con alteraciones metabólicas óseas más acusadas y mayor grado de CV23,24. Además de todos los mecanismos citados previamente, los cambios bioquímicos que se producen durante la HD podrían jugar un papel importante en el desarrollo tan marcado de CV25. De hecho, estudios in vitro utilizando aorta de rata indican que cambios en las concentraciones de calcio y fósforo junto a la alcalinización son factores precipitantes de la CV16,26. Se conoce, asimismo, que la acidosis protege contra la CV27, por lo que la elevación del pH puede tener un efecto opuesto favorecedor.

El objetivo de este estudio es analizar los cambios bioquímicos en los parámetros del metabolismo mineral y equilibrio ácido-base que tienen lugar durante la HD.

Clasificamos a los 26 pacientes según el calcio basal en hipo- vs. normocalcémicos, tomando como referencia el límite inferior de la normalidad de Ca++ de nuestro laboratorio (rango: 1,16-1,3mM). Los límites de la normalidad de fosfatemia empleados son 2,5-4,5mg/dL. Las características principales de la muestra pueden observarse en la tabla 1, agrupando los pacientes en función del baño de calcio empleado o de la calcemia basal. No se aprecian diferencias significativas en cuanto a sexo, edad, días en HD, ultrafiltración, baño de calcio empleado ni tipo de acceso vascular.

En la tabla 2 se muestran los valores basales y finales de los diferentes parámetros según calcio basal y baño de calcio empleado. En la tabla 3 se muestra el incremento global de cada parámetro evaluado, que corresponde a la diferencia entre las cifras medias finales y basales. Todos los resultados se expresan como media y DE.

En las figuras 1–5 puede verse gráficamente la evolución temporal del calcio (mM), el fósforo (mg/dL), el producto Ca×P (mg2/dL2), el bicarbonato (mM) y el pH de los pacientes, agrupados por calcio basal (mayor o menor de 1,16mM) y baño de calcio (1,25 o 1,5mM). Describimos a continuación las alteraciones de cada uno de los parámetros analizados por separado.

Figura 1.

Evolución temporal del calcio iónico (mM) plasmático durante la sesión de hemodiálisis. Pacientes agrupados según calcio iónico basal y baño de calcio empleado. El 100% de los pacientes dializados con baño de Ca++ 1,5 mM finaliza la sesión con cifras plasmáticas > 1,3 mM, independientemente de la calcemia basal, mientras que en aquellos con baño de Ca++ 1,25 mM solo lo hace el 15% (p < 0,001).

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Figura 2.

Evolución temporal del fósforo plasmático (mg/dL) durante la sesión de hemodiálisis. Pacientes agrupados según calcio basal y baño de calcio empleado. No se aprecian diferencias significativas independientemente del baño de calcio empleado o la calcemia basal.

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Figura 3.

Evolución temporal del producto Ca++ × P (mg2/dL2) plasmático durante la sesión de hemodiálisis. Pacientes agrupados según calcio basal y baño de calcio empleado. Aquellos dializados con baño Ca++ 1,25 mM presentan productos Ca++ × P finales significativamente más bajos (10,1±3,84 vs. 13,99±4,41; p=0,02). En este grupo, el descenso del producto Ca++ × P es significativamente mayor (−13,79±7,09 vs. −8,74±4,17; p=0,04).

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Figura 4.

Evolución temporal del bicarbonato plasmático (mM) durante la sesión de hemodiálisis. Pacientes agrupados según calcio basal y baño de calcio empleado. Independientemente del calcio basal o del baño de calcio empleado, no se apreciaron diferencias significativas ni en los valores basales ni finales. El 50% de los pacientes finaliza la sesión con cifras de bicarbonato basal > 30 mM.

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Figura 5.

Evolución temporal del pH plasmático durante la sesión de hemodiálisis. Pacientes agrupados según calcio basal y baño de calcio empleado. Independientemente del calcio basal o del baño de calcio empleado, no se apreciaron diferencias significativas ni en los valores basales ni finales. De forma global, el 23% de los pacientes finaliza la sesión con pH > 7,5.

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En el presente trabajo analizamos los cambios producidos durante la HD con relación al calcio, fósforo, magnesio, pH y bicarbonato. La inducción de alcalinización, junto con el ascenso del calcio sérico en presencia de hiperfosfatemia en las fases iniciales de la HD, constituye un ambiente perfecto para el desarrollo de CV.

Los mecanismos fisicoquímicos responsables de la CV han sido estudiados in vitro. Lomashvili16 demostró que la calcificación de aortas de rata in vitro requiere la elevación de calcio y fósforo, pero no está relacionada con el producto fosfocálcico. Asimismo, de Solis et al. observaron que la calcificación también está potenciada por la alcalinización en presencia de suero urémico y aún más con la alcalinización del medio extracelular (pH de 7,42-7,53)26. Además, comprobaron en estudios in vivo que la calcificación aórtica fue significativamente más elevada en los animales alcalinizados. Y esto es precisamente lo que ocurre durante la HD y lo que hemos observado en este estudio. Durante la sesión se producen estos cambios fisicoquímicos que pudieran ser responsables, junto a otros factores, del desarrollo de CV. Se trata de la «tormenta bioquímica perfecta» con elevación del calcio y alcalinización a pesar de una reducción progresiva del producto fosfocálcico. En muchos pacientes la normalización del fósforo no se consigue hasta pasadas 2 h de HD, lo que añade un factor más como es la hiperfosfatemia de las primeras horas. Podríamos también considerar aún más crítico lo que ocurre posdiálisis, ya que a las 2 h hay un rebote del fósforo de hasta un 40%. A ello podríamos añadir, asimismo, que con las concentraciones de magnesio empleadas en el líquido de diálisis (0,5 mM) se produce durante la HD una disminución de los valores séricos de magnesio (tablas 2 y 3), lo que podría acentuar aún más la «tormenta perfecta» de esa calcificación durante la sesión de HD. Varios estudios, tanto in vitro como en animales, han señalado un efecto protector del magnesio en la CV a través de múltiples mecanismos, y los estudios clínicos demuestran la evidencia de este efecto protector del magnesio sobre la CV28,29.

En nuestro estudio hemos utilizado concentraciones en el líquido de diálisis de 35 mM de bicarbonato, con elevación del bicarbonato plasmático desde 25,35±3,4 hasta 29,91±2,16 mM y del pH desde 7,38±0,06 basal hasta 7,47±0,05 final, con elevación por encima de 7,50 en el 23% de los pacientes (independientemente del baño de calcio empleado). Son valores similares o incluso más elevados que el grado de alcalinización que aumenta la calcificación en aortas de rata in vitro16,26. Uno de los aspectos más discutibles de este estudio es por qué si durante la diálisis se reduce el producto fosfocálcico se puede sostener la idea de que la diálisis induce CV. En los estudios de Lomashvili se variaron las concentraciones de Ca++ y P inversamente para mantener un producto [Ca++] × [P] constante y se observó que la CV aumentaba directamente con la elevación del calcio a pesar de un descenso del fósforo. Es decir, que la calcificación no está en función del producto fosfocálcico, sino que depende más de las concentraciones individuales de calcio y fósforo.

Si la hipótesis de la CV durante la HD es razonable, deberíamos avanzar en cómo controlar los factores fisicoquímicos responsables. O dicho de otra forma: cómo evitar que los factores precipitantes coincidan al mismo tiempo. El primer cambio tendría que ver con la concentración de calcio en el baño de diálisis. Los cambios que ocurren durante la diálisis en el calcio sérico dependen de la concentración sérica inicial, del volumen de utrafiltración y de la concentración de calcio en el líquido de diálisis. La cinética del calcio durante la sesión de HD ha sido ya estudiada por diversos autores, tanto con diferentes concentraciones de calcio en el baño como con diferentes técnicas de HD30,31. El calcio sérico aumenta a 1,32 y 1,45 mM durante las sesiones de HD con concentraciones de calcio en el líquido de diálisis de 1,25 y 1,5 mM, respectivamente. Por el contrario, en pacientes con calcemias en el rango normal, el balance de calcio es neutral o negativo con concentraciones en el líquido de diálisis de 1,25 mM32, aunque, como en nuestro estudio, en pacientes con calcio basal bajo puede aumentar el calcio iónico durante la diálisis con esta concentración de 1,25 mM. En realidad, las guías KDIGO proponen concentraciones de calcio en el líquido de diálisis entre 1,25 y 1,50 mM33 con la base teórica de que una concentración de 1,25 mM supone un balance de calcio neutral. Sin embargo, Gotch et al. demostraron con 2 modelos cinéticos resultados muy diferentes. Analizando el transporte de calcio a través del dializador durante la diálisis, observaron que cada sesión induce un transporte de calcio superior a 500mg. En el análisis cinético de la absorción intestinal de calcio en 320 pacientes en HD, concluye el estudio de Gotch una fuerte dependencia de la absorción de calcio de las dosis de análogos de vitamina D y mucho menos del calcio ingerido. La conclusión más trascendente para nuestro estudio sobre la eventual CV durante la HD es que un 70% de los pacientes que reciben quelantes cálcicos y entre un 20-50% de los que ingieren quelantes no cálcicos requieren una concentración de calcio en el líquido de diálisis inferior a 1,25 mM para prevenir el acúmulo de calcio a largo plazo34,35. Hay que considerar, no obstante, que el concepto ganancia de calcio pudiera ser no acertado, debido a que el calcio plasmático es la consecuencia de factores involucrados en el «balance» y en la «homeostasis» del calcio. Los cambios en el pH modifican el Ca++ iónico y la alcalosis disminuye el Ca++ libre, aumentando la unión del Ca++ a la albúmina. Además, hay que tener encuenta que la PTH libera calcio del hueso. En nuestro estudio analizamos calcio iónico y, por consiguiente, la elevación no depende del calcio ligado a la albúmina. Por otra parte, ya que la PTH desciende, no sería responsable de un aumento de la liberación del calcio óseo de manera que, de acuerdo con las observaciones de Gotch34,35, hay un transporte de calcio durante la diálisis que puede favorecer el proceso de calcificación, si bien el descenso del fósforo pudiera tener cierto efecto protector. Todo ello significa que la concentración de calcio en el líquido de diálisis debería individualizarse36 y, si queremos evitar la ganancia de calcio en la sesión de diálisis, deberíamos considerar asimismo las medidas que aumenten la absorción intestinal de calcio (vitamina D o Ca++ oral) para mantener un balance neutro.

Durante la HD hay un descenso del fósforo plasmático a medida que difunde a través del dializador. Este descenso en plasma, en HD convencional, llega a un nadir aproximadamente en la primera hora y luego es más estable como vemos en nuestro estudio37,38. Ello parece ser debido a la cinética del fosfato en respuesta al descenso extracelular dependiente de su concentración prediálisis39. Por tanto, durante la primera hora y media podríamos programar individualizadamente la diálisis, de suerte que evitáramos la ganancia cálcica mientras el fósforo sérico aún no haya alcanzado el nadir. Si a ello unimos la ausencia de alcalinización con concentraciones en el baño de diálisis de bicarbonato similares a las concentraciones prediálisis o ligeramente superiores, evitaríamos la coincidencia de «alcalinización + ganancia de calcio + hiperfosfatemia», lo que unido a un descenso del magnesio es una «tormenta perfecta» para la CV.

La hipótesis de que la práctica de sesiones de HD puede inducir CV se apoya también en que los pacientes que se encuentran en diálisis tienen de 2 a 5 veces más calcificación arterial coronaria que aquellos correspondientes a su edad. Asimismo, es cierto también que el hecho de que la calcificación coronaria se correlacione muy estrechamente con el número de años en HD también pudiera ser debido a la duración de la ERC o a tratamientos largos con inductores de calcificación, como quelantes cálcicos o compuestos de vitamina D40,41.

El presente estudio tiene algunas debilidades. La más importante es que se asume que los cambios bioquímicos realizados in vitro e in vivo son aplicables a pacientes durante la sesión de HD. Hay factores biológicos que lógicamente intervienen en la prevención de la CV que no hemos analizado42–47. Serían necesarios, no obstante, estudios dirigidos al estudio de la calcificación durante el proceso de HD, además de los que ya existen durante la evolución de la ERC. Otra de las debilidades del estudio es la ausencia de gasometría. Existe un descenso del pH a los 15 min de iniciada la sesión que teóricamente podría tener un efecto «protector» de la calcificación27. Se trata de un efecto transitorio que, al coincidir con la elevación del bicarbonato, lógicamente se relaciona con la pCO2. En estudios sobre la función ventilatoria durante la HD con bicarbonato encontraron cambios similares que se explican por una mayor elevación de la pCO2 que del bicarbonato48. Sin embargo, como en nuestro trabajo, estos autores también observan una progresiva alcalinización durante la sesión de HD.

En conclusión, en todos los estudios sobre la CV en pacientes con ERC, incluidas guías internacionales33, se analizan factores tradicionales y no tradicionales, con especial énfasis en el proceso celular activo que se produce con transformación osteogénica y formación de hidroxiapatita en relación con alteración en factores inhibidores de la calcificación. La hiperfosfatemia y especialmente la responsabilidad de los captores cálcicos en el desarrollo de la CV ocupan multitud de artículos que defienden el uso de captores no cálcicos. Sin embargo, hay una escasa profundización en los fenómenos bioquímicos que experimentan los pacientes 156 veces al año durante las sesiones de HD y que claramente son inductores de calcificación: ganancia de calcio en presencia de hiperfosfatemia al mismo tiempo que progresiva alcalinización. Por consiguiente, son necesarios estudios que individualicen la HD según las características de cada paciente y especialmente de su calcio y fósforo basal. Un retraso en la ganancia de calcio y alcalinización hasta que el fósforo sérico haya descendido a valores normales durante la sesión de HD podría ser un primer paso para modificar esta «tormenta perfecta».

Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.