El SHUa se considera una enfermedad ultrarrara. Existen muy pocos datos acerca de su incidencia y prevalencia, siendo limitados el conocimiento de la epidemiología real de enfermedad. En Estados Unidos se estima que el SHUa tiene una incidencia anual de ∼1-2casos/millón de habitantes36. En Europa, en un estudio multicéntrico internacional reciente se observó una incidencia de 0,11 casos/millón de habitantes. Con relación a la prevalencia, la European Medicines Agency (EMA) estima que esta puede ser ∼3,3pacientes por millón de habitantes/año en menores de 18años, con cifras inferiores en adultos.

El SHUa afecta mayoritariamente a niños y adultos jóvenes, aunque puede aparecer en cualquier edad de la vida11,12. El inicio de la enfermedad es más frecuente antes de los 18años (60% vs. 40%), siendo la distribución por sexos similar (con cierta preponderancia en mujeres cuando la enfermedad aparece en la edad adulta)11,13.

El inicio de la clínica suele ser abrupto, aunque en un 20% de los pacientes puede ser progresivo (semanas o meses) con anemia subclínica, trombocitopenia fluctuante y función renal conservada11. El cuadro se caracteriza por la tríada de anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia y fracaso renal agudo1. Los niveles altos de lactato deshidrogenasa (LDH), los niveles indetectables de haptoglobina y la observación de esquistocitos confirman la presencia de hemólisis intravascular20 asociada a hematuria, proteinuria y/o fracaso renal agudo (con o sin oligoanuria). La incidencia de hipertensión arterial, por sobrecarga de volumen o por lesión vascular, es frecuente1. En algunos pacientes la única manifestación de MAT puede ser proteinuria con hipertensión arterial y desarrollo de insuficiencia renal progresiva sin alteraciones hematológicas.

Aunque las lesiones en el SHUa afectan predominantemente a los vasos renales, el carácter difuso y sistémico del fenómeno de MAT conduce a la afectación de la microvasculatura de otros órganos (cerebro, corazón, intestino, páncreas y pulmones, entre otros)1, lo que explica la aparición frecuente de síntomas extrarrenales11,12. Los más frecuentes son los de tipo neurológico (48%)37, incluyendo irritabilidad, somnolencia, confusión, convulsiones, encefalopatía, accidente cerebrovascular, hemiparesias, alteraciones visuales, hemiplejías o coma1,12,37,38. El infarto de miocardio se ha descrito hasta en un 3% de los pacientes con SHUa, pudiéndose relacionar con muerte súbita12,39. La miocardiopatía, la insuficiencia cardiaca y la vasculopatía isquémica periférica también han sido descritas19,37,40,41, así como la diarrea (30%) y otros síntomas gastrointestinales (colitis, náuseas, vómitos, dolor abdominal, hepatitis, colestasis y pancreatitis, entre otros)12,19,38,42. Recientemente se han reportado casos de pacientes con SHUa con afectación cutánea en forma de lesiones ulcerosas en las extremidades inferiores43. La variabilidad de la sintomatología dificulta el diagnóstico diferencial con otras causas de MAT.

El sistema del complemento, formado por numerosas proteínas plasmáticas circulantes y asociadas a las membranas celulares, forma parte de la inmunidad innata y es esencial en la defensa contra las infecciones, el procesamiento de complejos inmunes, la respuesta de anticuerpos y la eliminación de restos apoptóticos. Su activación por cualquiera de las vías existentes (clásica, lectina y alternativa) conlleva la formación de complejos multiproteicos con actividad C3-convertasa que escinden la proteína C3, generando C3b (fig. 3). Esta molécula puede unirse covalentemente a las superficies responsables de la activación del complemento, facilitando su fagocitosis por leucocitos polimorfonucleares y macrófagos e iniciando la activación de C5 que lleva al ensamblaje del complejo de ataque a la membrana que conduce a la lisis celular. Además, como el C3b es uno de los componentes de la C3-convertasa de la vía alternativa, su generación amplifica exponencialmente la activación del complemento promoviendo la formación de más C3-convertasas44. Para evitar que la activación del complemento lo consuma totalmente e impedir dañar los tejidos propios (el C3b se une indiscriminadamente tanto a patógenos como a células propias), existen numerosas proteínas reguladoras del proceso, como el FH, la proteína cofactor de membrana (MCP) y el factori del complemento (FI), que disocian las C3-convertasas e inducen la degradación de C3b. En consecuencia, en condiciones normales los niveles de C3b se mantienen bajos y cuando se activa el complemento su depósito se limita a las estructuras responsables de esa activación.

Figura 3.

Desregulación del complemento en el síndrome hemolítico urémico atípico. La activación del complemento por cualquiera de las 3 vías (reconocimiento de antígenos extraños, vía alternativa; de anticuerpos, vía clásica; o de polisacáridos de manano, vía de las lectinas) lleva a que se depositen grandes cantidades de C3b sobre la membrana celular del activador, lo que conduce a su opsonización y a la activación del C5 (vía terminal o lítica), que conduce a la formación del complejo de ataque a la membrana y la lisis celular. La activación del complemento produce inflamación y reclutamiento de leucocitos. El proceso central en la activación del complemento es la generación de C3b. Su formación depende de complejos enzimáticos inestables llamados C3-convertasas, que catalizan la rotura de C3 para generar C3b. C3b, a su vez, es capaz de formar más C3-convertasa de la vía alternativa (C3bBb), amplificando así la activación inicial. La generación de C3b está regulada a 2 niveles: disociación de las C3-convertasas e inactivación proteolítica del C3b y C4b. Varias proteínas reguladoras en plasma y en la membrana celular llevan a cabo esta regulación. Entre ellas, factor H, MCP y factor I desempeñan un papel fundamental en la disociación de la C3-convertasa de la vía alternativa (C3bBb) y en la degradación proteolítica de C3b. Las mutaciones en estas proteínas encontradas en pacientes con SHUa interfieren esta función reguladora de la activación de la vía alternativa. Algunos pacientes con SHUa son portadores de mutaciones en las proteínas C3 y factor B que organizan la C3-convertasa. Estas mutaciones son particulares en el sentido de que aumentan la actividad de las proteínas mutadas (son mutaciones ganancia de función), lo que resulta en un aumento en la activación del complemento que excede la capacidad de las proteínas reguladoras.

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Numerosos estudios han establecido que aproximadamente un 60% de los pacientes con SHUa son portadores de mutaciones en los genes reguladores del complemento (CFH, MCP, CFI, trombomodulina [THBD], o en los componentes de la C3-convertasa, factor B [FB] y C3)45-54. Todas estas mutaciones causan desregulación de la vía alternativa (tabla 1). El FH actúa en plasma controlando la homeostasis del complemento y sobre superficies celulares evitando el daño a componentes propios. Las mutaciones en la región C-terminal de FH son características de SHUa. Estas mutaciones, al alterar una región de FH que es necesaria para regular la activación del complemento sobre las superficies celulares, disminuyen la protección de las células al daño accidental producido por la activación del complemento, pero no afectan la regulación del complemento en plasma55. Del mismo modo, el ensayo funcional de las mutaciones asociadas con SHUa encontradas en otros genes del complemento, como MCP, CFI, CFB o C3, ha confirmado que todas ellas causan un defecto en la protección de las superficies celulares y que esta pérdida de regulación del complemento puede deberse a una disminución en la actividad de las proteínas reguladoras o a una actividad anormalmente elevada de las C3-convertasas. Así, mientras que las mutaciones en FH, MCP y FI incapacitan a estas proteínas para realizar su función reguladora, las mutaciones en FB o C3 resultan en una C3-convertasa más activa.

Un 5-10% de los pacientes con SHUa presentan autoanticuerpos anti-FH dirigidos contra la región C-terminal, con consecuencias similares a las de las mutaciones en FH56,57. Su papel en la patogénesis del SHUa no está completamente establecido, pero parecen asociarse con el inicio o las recurrencias de la enfermedad. El título de anticuerpos puede disminuir con el tiempo, debiéndose realizar su búsqueda al inicio del SHUa. La presencia de anticuerpos anti-FH se asocia en los pacientes con SHUa con el déficit completo de la proteína1 relacionada con el FH (FHR1)58.

La penetrancia del SHUa en los portadores de mutaciones en alguno de los genes del complemento es del 50% aproximadamente, siendo habitual que en familias con mutaciones identificadas solo algunos de los portadores desarrollen SHUa y que incluso la presentación clínica en estos individuos sea distinta. Existe también una gran heterogeneidad clínica entre pacientes no emparentados portadores de la misma mutación. Esto es debido a la existencia de factores de riesgo adicionales (genéticos y ambientales) que modulan el desarrollo y la evolución de la enfermedad. La búsqueda de mutaciones del complemento en pacientes con SHUa y la realización de estudios de asociación casos-controles utilizando polimorfismos genéticos en genes candidatos o marcadores genéticos distribuidos a lo largo del genoma humano ha identificado que algunas variantes (polimorfismos) de los genes CFH y MCP modulan la penetrancia y la gravedad de la enfermedad (tabla 1)49,59,60.

Los haplotipos CFH-H3 y MCPggaac son los polimorfismos más relevantes asociados con riesgo de SHUa. Ambos haplotipos incluyen polimorfismos de un solo nucleótido (single nucleotyde polymorphysms [SNP]) localizados en la región promotora de los genes CFH y MCP que disminuyen la expresión de FH y MCP. La presencia de ambos polimorfismos en homocigosis podría justificar la predisposición a SHUa en individuos en los que no se han encontrado mutaciones en ninguno de los genes asociados con SHUa. Un estudio colaborativo reciente realizado por el European Working Party on Complement Genetics in Renal Diseases en 795 pacientes con SHUa ha identificado que el 3% de estos pacientes son portadores de mutaciones combinadas en más de un gen. Además, este extenso estudio ha puesto de manifiesto que la presencia concomitante de los haplotipos de riesgo CFH-H3 y MCPggaac también aumenta significativamente la penetrancia de la enfermedad en portadores de mutaciones combinadas, reforzando la conclusión de que el genotipado de estos polimorfismos de riesgo ayuda a predecir el riesgo de desarrollar SHUa en portadores de mutaciones61.

De forma adicional a las mencionadas alteraciones genéticas, en el inicio del SHUa participan también factores ambientales desencadenantes. Las mutaciones comentadas anteriormente predisponen a la enfermedad impidiendo una regulación adecuada del complemento sobre las superficies celulares ante una situación que dispare la activación del sistema en la microvasculatura. Los eventos infecciosos desencadenan el SHUa en el 50-80% de los pacientes11,12,40, especialmente los del tracto respiratorio superior (virus de la influenza H1N1). La diarrea por gastroenteritis puede preceder al SHUa hasta un 30% de los casos12 (incluyendo diarrea por STEC11,12,19). En mujeres, el embarazo, en particular el periodo posparto, es un frecuente factor desencadenante de SHUa12,29, así como el uso de anovulatorios orales.

Mutaciones en el gen que codifica trombomodulina (THBD), una proteína anticoagulante que actúa como cofactor de la trombina y que también regula la inactivación de C3b mediada por FI, se han asociado con SHUa62. Acorde con la desregulación del complemento que caracteriza a los pacientes con SHUa, el análisis funcional de las mutaciones en THBD asociadas con SHUa ha demostrado que las mutaciones en trombomodulina alteran su actividad reguladora del complemento62. Sin embargo, se desconoce si las mutaciones en trombomodulina asociadas con SHUa alteran también la actividad anticoagulante y, por lo tanto, si alteraciones de esta actividad pudieran ser también relevantes en SHUa. En este sentido, un estudio reciente en 36 pacientes con SHUa ha evaluado mediante secuenciación de ADN masiva la presencia de mutaciones en los genes del sistema del complemento y de la coagulación, encontrando mutaciones en genes de ambos sistemas63. El gen del sistema de la coagulación que presentaba mayor número de mutaciones fue el del plasminógeno (PLG), un cimógeno que, convertido en plasmina, juega un importante papel en la fibrinólisis. Aunque estos datos sugieren una contribución de los genes de la coagulación en la predisposición a SHUa (en particular de PLG), son necesarios estudios adicionales que confirmen estas observaciones.

La búsqueda de nuevos genes asociados con SHUa ha sido también abordada por Lemaire et al.21 utilizando la secuenciación de exomas. Estos autores han identificado mutaciones en homocigosis en el gen DGKE que codifica la proteína DGK-¿ en 13 pacientes con SHUa, pertenecientes a 9 familias. Estos pacientes tuvieron un comienzo muy temprano del SHUa, normalmente durante el primer año de vida, seguido de múltiples recurrencias y evolución frecuente a fracaso renal terminal en la segunda década de la vida21. Recientemente se ha establecido que el déficit de DGK-¿ en células endoteliales induce la expresión de ICAM-1 y factor tisular a través de un aumento de la señalización mediada por p36-MAPK, lo que induce apoptosis, altera la respuesta angiogénica y determina un fenotipo proinflamatorio y protrombótico. Sin embargo, la ausencia de DGK-¿ no afecta la activación del complemento en las superficies celulares21,22. Es muy probable que la ausencia de DGK-¿ en podocitos y células endoteliales altere el diafragma de filtración glomerular, lo que explicaría la presencia de proteinuria masiva y la susceptibilidad que manifiestan estos pacientes a desarrollar patología glomerular21,23, aunque se desconoce por qué en estos pacientes se desarrollen con frecuencia diferentes patologías glomerulares. Finalmente, aunque el papel del complemento en el desarrollo de la enfermedad renal en los portadores de mutaciones en DGKE se había descartado inicialmente21, Hace poco se han identificado pacientes con mutaciones en DGKE que además asocian mutaciones en otros genes previamente relacionados con SHUa, como THBD y C364, lo que sugiere que al menos en algunos pacientes la desregulación del complemento podría modular la presentación y la evolución de la enfermedad en portadores de mutaciones en DGKE.

La disponibilidad de Eculizumab ha modificado significativamente el pronóstico de los pacientes con SHUa, enfermedad muy grave en la mayoría de los casos a pesar del tratamiento intensivo con terapia plasmática (TP; tabla 2). Tras un primer episodio de SHUa la mortalidad global era superior al 10% y más de la mitad de los pacientes requerían diálisis y/o presentaban daño renal permanente durante los 12meses siguientes11,12,20. La evolución clínica varía de forma relevante dependiendo de la mutación presente en el paciente. En este sentido, se observaba que la evolución era especialmente sombría en los pacientes con mutaciones en FH y C3, con tasas de mortalidad o de insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) durante el año siguiente al primer episodio de SHUa superiores al 50%. Adicionalmente, la mitad de estos pacientes presentaban recaídas de la enfermedad. Las mutaciones en FI, FB y THBD se asociaban también con tasas elevadas de mortalidad/IRCT al año (50%), observándose recaídas de la enfermedad en aproximadamente uno de cada 3 pacientes que superaban el primer episodio de SHUa. Por el contrario, menos del 10% de los pacientes con mutaciones en MCP fallecían o progresaban a IRCT, aunque el riesgo de recaída de estos pacientes era el más elevado y hasta un 90% de ellos sufrían nuevos episodios de SHUa. A los 3-5años del episodio inicial de SHUa, entre el 50 y el 75% de los pacientes con mutaciones en FH, CI, C3, FB o THBD fallecían o presentaban IRCT1.

Los resultados del trasplante renal (TR) en los pacientes con IRCT por SHUa se han visto limitados históricamente por el elevado porcentaje de recurrencias de la enfermedad postrasplante (∼50%; tasa de pérdida del injerto: 80-90%65,66), aunque los resultados varían de forma importante en función del tipo de alteración. En una serie de 57 pacientes con SHUa que recibieron un TR se observó que la supervivencia del injerto sin recurrencia a los 5años fue significativamente menor en los pacientes en los que se detectaron mutaciones en los genes que codifican proteínas del complemento vs. los pacientes en los que no se halló alteración genética alguna o solo polimorfismos67. A pesar de ello, es necesario recalcar que el riesgo de recurrencia del SHUa tras el TR en aquellos pacientes en los que no se detectan alteraciones genéticas se considera también elevado68. Las mutaciones en FH son las que asocian con un mayor riesgo de recurrencia o pérdida del injerto tras el TR (75-90%; especialmente las relacionadas con alteraciones del terminal 3′ y la conversión génica entre CFH y CFHR1, resultando en el gen híbrido CFH/CFHR1 [ambas alteraciones afectan la funcionalidad de la región C-terminal de FH]), siendo el riesgo elevado también con las mutaciones en C3 y FI (40-80%; tabla 2)12,42,48,65,67,69-71. Hasta la fecha se han realizado muy pocos trasplantes en pacientes con mutaciones en FB, pero en todos los casos publicados se observó recurrencia del SHUa y pérdida del injerto49,72. En general, los factores plasmáticos del complemento involucrados en el SHUa son de síntesis hepática, por lo que los pacientes con mutaciones en los genes del complemento que codifican estos factores siguen siendo susceptibles al SHUa tras el TR, porque continúan produciendo factores disfuncionales. El MCP por su parte es una proteína transmembrana altamente expresada en el riñón y, consecuentemente, el TR puede corregir este defecto aportando MCP no alterado en el injerto. Más del 80% de los pacientes con mutaciones en MCP no presentan recurrencia del SHUa tras el TR, siendo la tasa de supervivencia a largo plazo similar a la de los pacientes trasplantados por otras causas40,65,66. El riesgo de recurrencia postrasplante en pacientes con mutaciones en THBD62 o con anticuerpos anti-FH no está bien establecido, aunque en estos últimos parece que la recurrencia se relaciona con niveles elevados y persistentes de anticuerpos19,73.

Las 2 modalidades de TP son la infusión de plasma (IP) y el recambio plasmático (RP). La IP consiste en administrar al paciente plasma fresco congelado viro-inactivado ajeno (fresh frozen plasma [FFP]) aportando reguladores del complemento funcionales81. En el RP se reemplaza el plasma del paciente por FFP, por lo cual no solamente se administran dosis elevadas de proteínas reguladoras del complemento, sino que también se eliminan los inhibidores solubles del complemento disfuncionales endógenos, con menor riesgo de sobrecarga de volumen. Además, en el RP se depuran también los anticuerpos anti-FH y los posibles factores inflamatorios/trombogénicos que participan en el daño endotelial y en la hiperagregación plaquetaria. Clásicamente, el tratamiento de elección recomendado en los episodios de SHUa consistía en la instauración precoz e intensiva de RP a volúmenes elevados en frecuencia variable según la actividad de la enfermedad. Las IP suelen ser ineficaces excepto en los escasos pacientes con déficit completo de FH82 (los niveles circulantes de las proteínas del complemento son normales en la mayor parte de los pacientes). En general, la TP no se considera eficaz en pacientes con mutaciones aisladas de MCP, ya que esta es una proteína no circulante anclada a la membrana celular, observándose que prácticamente la totalidad de estos pacientes remiten tras un episodio de SHUa independientemente del uso de TP12.

Aunque no se dispone de ensayos clínicos prospectivos, la TP ha sido empíricamente el tratamiento de elección para el SHUa durante años tras observarse hace más de 3 décadas que disminuía la mortalidad en pacientes con PTT-SHU. La tabla 5 presenta los resultados del mayor registro internacional de TP en pacientes con SHUa (International Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP), que incluye a 273 pacientes diagnosticados entre 1996 y 200712. En dicho registro se observa que con la TP las tasas de recuperación completa hematológica y renal son en general inferiores al 50% (con la excepción de los pacientes con mutaciones en THBD y MCP), siendo dichas tasas especialmente bajas en los pacientes con mutaciones en FH y FI (5 y 12,5%)12. La mortalidad y/o la evolución a IRCT son globalmente elevadas, observándose en 3 de cada 4 pacientes con mutaciones en FI. Algunas publicaciones indican que el RP intensivo precoz es crucial para el rescate del SHUa, y que su mantenimiento puede prevenir la recurrencia de la enfermedad y la IRCT11,81, pero se desconoce el esquema de manejo más eficaz y su impacto a largo plazo sobre la función renal.

En los pacientes con anticuerpos anti-FH se ha observado que el tratamiento inmunosupresor concomitante a la TP puede mejorar los resultados19,83,84. En estos casos, un título elevado de anticuerpos se correlaciona con un mayor riesgo de recaída y de secuelas renales19. Aunque hacen falta más estudios para establecer de manera conclusiva cómo se generan los anticuerpos anti-FH en los pacientes con SHUa, el hecho de que la inmensa mayoría de estos pacientes presenten una deficiencia completa de FHR1 hace pensar que estos anticuerpos vayan realmente dirigidos contra la proteína FHR1, y que su actividad anti-FH sea una reacción cruzada resultado de la gran homología que existe entre estas 2 proteínas. Esta posibilidad alerta de una posible sensibilización anti-FHR1/anti-FH en individuos homocigotos para la deleción CFHR3-CFHR1 por la exposición a FHR1 exógeno, lo que desaconsejaría la IP en estos individuos.

La aparición de reacciones anafilácticas al FFP, la hipervolemia, la hipertensión arterial, la insuficiencia cardiaca o la hiperproteinemia son complicaciones potenciales de la IP. Las principales complicaciones del RP son la obstrucción de la vía venosa (6%), la hipotensión arterial (5%) y la alergia (4%)85, cuya frecuencia es más elevada en los pacientes pediátricos85. Un estudio realizado en 71 pacientes pediátricos con SHUa (59 tratados con RP) mostró que el 80% de los niños presentaban alguna secuela renal al mes de seguimiento, el 17% mantenían dependencia de diálisis y el 31% presentaron complicaciones relacionadas con el catéter86.

Eculizumab es un anticuerpo IgG2/4 kappa monoclonal humanizado que se une a la proteína del complemento C5 con gran afinidad, bloqueando su escisión a C5a y C5b e impidiendo la generación del complejo C5b-9 del complemento terminal (complejo de ataque de membrana) (fig. 3)4. En el SHUa, la desregulación de la vía alternativa del complemento conlleva una activación incontrolada de C5 que provoca daño en estructuras propias mediante la formación del complejo de ataque de membrana. El bloqueo de la vía terminal del complemento con Eculizumab reduce rápida y sostenidamente este proceso. En la mayoría de los casos publicados de pacientes con SHUa se ha observado una buena respuesta clínica al fármaco (tabla 6).

La eficacia y la seguridad de Eculizumab frente al SHUa fueron evaluadas inicialmente en 2 estudios prospectivos multicéntricos de fase 2, en los que 37 pacientes con edad superior a 12años y con enfermedad primaria o recurrente tras el TR recibieron Eculizumab durante 26 semanas, seguidas de periodos de extensión a largo plazo5. En el primer estudio se incluyeron 17 pacientes con SHUa (tiempo medio desde el diagnóstico: 9,7meses) con evidencia de MAT progresiva tras ≥4 sesiones de TP la semana previa a su inclusión (C08-002). En el segundo se incluyeron 20 pacientes (tiempo medio desde el diagnóstico: 48,3meses) en tratamiento con TP (entre una sesión cada 2semanas y 3sesiones por semana) en los que no se observó un descenso >25% en el número de plaquetas durante al menos las 8semanas previas a la primera administración de Eculizumab (C08-003). Se hallaron mutaciones genéticas y/o anticuerpos anti-FH en el 76 y el 70% de los pacientes del primer y segundo estudio, respectivamente. Los objetivos principales en ambos estudios fueron: a)la inhibición de la MAT mediada por el complemento (estudio1: aumento del número de plaquetas; estudio2: paciente libre de eventos de MAT durante ≥12semanas [no disminución de plaquetas >25%, no TP y no inicio de diálisis]), y b)la normalización hematológica (≥2 mediciones consecutivas normales de plaquetas y LDH, separadas un mínimo de 4semanas). Los objetivos secundarios incluyeron los cambios en la tasa de intervenciones diarias para MAT (sesiones de IP o RP, diálisis, o ambas, por paciente/día), la función renal, la calidad de vida, la seguridad y la tolerabilidad. La tabla 7 presenta los principales resultados observados a 26semanas y en los estudios de extensión. Con relación a los objetivos principales, tras 26semanas de tratamiento, en el estudio1 el tratamiento con Eculizumab se asoció con un incremento significativo del número de plaquetas desde el nivel basal (p<0,001) y con una tasa de normalización hematológica del 76%. En el estudio2, el 80% de los pacientes se encontraban libres de episodios de MAT tras 26semanas con Eculizumab y el 90% presentaban normalización hematológica. En cuanto a los objetivos secundarios, el tratamiento con Eculizumab se asoció a las 26semanas con una reducción significativa de la tasa de intervenciones diarias para MAT vs. el nivel basal (p<0,001), así como con una mejoría continuada del FG estimado (+32ml/min/1,73m2 [p=0,001 vs. basal] y +6ml/min/1,73m2 [p<0,001 vs. basal] en los estudios1 y 2, respectivamente), una reducción de la proteinuria (p<0,05) y una reducción de la necesidad de diálisis. Además, cuanto más temprana fue la intervención con Eculizumab en los estudios (menor tiempo de evolución entre la manifestación clínica actual del SHUa y la administración del fármaco), más pronunciada fue la mejoría del FG estimado (p<0,05). Los resultados de los estudios de extensión a uno y 3años demuestran que el tratamiento a largo plazo con Eculizumab se asocia con el mantenimiento o la mejoría progresiva de la respuesta hematológica y de la función renal87,88. Todos estos resultados positivos con Eculizumab se observaron indistintamente en pacientes con o sin alteraciones genéticas y/o anticuerpos anti-FH.

En general, la tolerabilidad de Eculizumab fue satisfactoria, y únicamente se han reportado 4 casos de efectos adversos graves relacionados con el tratamiento en cada estudio y probablemente en el contexto de la patología de base SHUa (estudio1: hipertensión maligna2, hipertensión severa y bacteriuria asintomática; estudio2: infección por influenza, peritonitis, esclerosis venosa en el punto de infusión y fiebreQ). Debido a su mecanismo de acción Eculizumab incrementa el riesgo de infección por gérmenes encapsulados, especialmente Neisseria meningitidis, por lo que todos los pacientes fueron vacunados contra Neisseria (vacuna tetravalente) 14días antes de iniciar el tratamiento y/o recibieron profilaxis antibiótica, sin observarse ningún caso de meningitis. Tras 3años, solo un paciente ha fallecido por hemorragia digestiva (no relacionada con Eculizumab).

La seguridad y eficacia del uso de Eculizumab durante el embarazo ha sido recientemente evaluada en pacientes con hemaglobinuria paroxística nocturna. Los datos publicados de 61 mujeres con 75 embarazos en tratamiento con Eculizumab sugieren la buena tolerancia de Eculizumab durante el embarazo, con elevadas tasas de supervivencia fetal y materna (96% y 100%, respectivamente). Se detectó la presencia de Eculizumab en 7 de 20 muestras de sangre de cordón umbilical y en ninguna de las 10 muestras de leche materna analizadas89.

Actualmente se encuentran en marcha 2 estudios de fase3, multicéntricos, prospectivos y abiertos, con Eculizumab en pacientes con SHUa. Uno de ellos incluye pacientes adultos (n=41; C10-004)90 y el otro, pacientes pediátricos (n=22; C10-00322)91. A diferencia de los estudios anteriores, los nuevos estudios incluyen mayoritariamente pacientes de diagnóstico reciente de SHUa (73%). En el estudio de adultos, el tiempo medio desde el diagnóstico hasta la inclusión fue de ∼3semanas y el tiempo medio desde el inicio del cuadro clínico hasta la administración de Eculizumab fue de 2semanas (el 15% de los pacientes no recibieron TP de forma previa a Eculizumab)90. Por su parte, el estudio en pacientes pediátricos incluye pacientes con SHUa ≤18años con un tiempo medio desde el diagnóstico hasta la inclusión de ∼2semanas y un tiempo medio desde el inicio del cuadro clínico hasta la administración de Eculizumab de ∼1semana (el 55% no recibió TP)91. Los resultados de estos estudios a 26 semanas confirman las significativas mejorías hematológicas y de función renal observadas en los estudios iniciales, así como los beneficios del uso temprano de Eculizumab (tabla 7)90,91. El perfil de seguridad fue similar, aunque en el estudio de adultos se han observado 2 casos de meningitis meningocócica (5%). Ambas infecciones pudieron ser manejadas correctamente, y uno de los pacientes continuó con Eculizumab. La supervivencia fue del 100% de los pacientes en ambos estudios.

Con el objetivo de valorar el impacto de Eculizumab sobre los biomarcadores relacionados con MAT y daño endotelial en pacientes con SHUa se obtuvieron muestras de sangre de los pacientes adultos incluidos en el estudio C10-004, a nivel basal (antes de iniciar tratamiento con Eculizumab) y en las visitas siguientes, hasta la semana 49-54 de tratamiento92. Se observó que, antes del tratamiento, los pacientes con SHUa (independientemente de la presencia o no de mutaciones relacionadas, de la administración de TP o de los valores hematológicos) presentaban activación del sistema del complemento, junto con parámetros de inflamación, coagulación, activación y daño endotelial y lesión renal. El uso de Eculizumab normalizó los niveles de los biomarcadores relacionados con la activación del complemento y redujo significativamente todos los biomarcadores de inflamación, riesgo trombótico, daño endotelial y orgánico. Eculizumab redujo también los biomarcadores relacionados con la activación de la vía alternativa del complemento y la activación endotelial, si bien los valores de dichos biomarcadores no se normalizaron por completo. Estos hallazgos ponen de manifiesto la persistencia de una desregulación crónica de la activación del complemento en los pacientes con SHUa y de un riesgo continuado de MAT y posible daño orgánico92.

Existe también un estudio retrospectivo de 19 pacientes pediátricos con SHUa tratados con Eculizumab en condiciones de práctica clínica durante 28semanas de media (C09-001)3. En dicho estudio, el 89% de los pacientes normalizaron la cifra de plaquetas y el 68% se mantuvieron libres de episodios de MAT, si bien es necesario tener en cuenta que muchos pacientes se encontraban en remisión hematológica con el tratamiento previo con RP. La tasa de intervenciones para MAT se redujo desde 0,3 por paciente/semana a 0 (p<0,0001). El FG aumentó ≥15ml/min/1,73m2 en el 47% de los pacientes, y en el 50% se eliminó la necesidad de diálisis. Los efectos adversos más frecuentes fueron pirexia (47%), diarrea (32%) e infecciones del tracto respiratorio superior (32%).

Considerando las dificultades técnicas de la realización de TP en pacientes pediátricos (por el tamaño corporal) y sus potenciales complicaciones, así como por la superioridad de Eculizumab en la recuperación de la función renal (y el consecuente mejor pronóstico), el uso precoz en primera línea de Eculizumab en esta población está especialmente indicado, evitando la realización de RP. En consecuencia, ante la sospecha fundada de SHUa en un paciente pediátrico se recomienda iniciar precozmente la administración de Eculizumab como tratamiento de elección en primera línea (fig. 5)91. En los pacientes adultos con sospecha de SHUa se recomienda iniciar precozmente Eculizumab, previo inicio de RP90. Los RP solo se recomiendan en adultos cuando el diagnóstico no está claro. Únicamente se podría valorar no utilizar Eculizumab en aquellos casos en los que se observe una recuperación completa hematológica y de la función renal tras el inicio de los RP. En este sentido, el Grupo Francés de Estudio del SHUa recomienda transferir al paciente a Eculizumab cuando tras el quinto RP no se logra normalizar las plaquetas o los niveles de LDH, o reducir la creatinina plasmática ≥25%93. Cuando el diagnóstico de SHUa es inequívoco (historia personal o familiar positiva o recurrencia de la enfermedad tras el TR), el tratamiento de elección es Eculizumab. La precocidad en su administración garantiza la reversibilidad del cuadro hematológico y evita la lesión renal.

Figura 5.

Tratamiento del síndrome hemolítico urémico atípico.

RP: recambio plasmático; SHUa: síndrome hemolítico urémico atípico.

* Cuando el diagnóstico de SHUa es inequívoco (historia personal o familiar positiva o recurrencia de la enfermedad tras el trasplante renal), debería iniciarse precozmente Eculizumab como tratamiento de elección.

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Previamente a la administración de Eculizumab, es necesario vacunar a todos los pacientes frente a N.meningitidis (preferentemente con vacunas tetravalentes conjugadas frente a los serotiposA, C, Y y W135, y serotipoB). En el supuesto de que la administración de Eculizumab no pueda ser diferida hasta obtener la respuesta a la vacunación, podrá iniciarse el tratamiento asociado con cobertura antibiótica contra N.meningitidis e instaurar profilaxis antibiótica3 según el protocolo del hospital. Considerando la frecuencia más elevada de infección invasiva por meningococo en pacientes pediátricos, y la ausencia de protección contra el serotipoB (que es el más prevalente actualmente tras la vacunación sistemática de la población contra otros serotipos), se recomienda mantener a este grupo de edad con profilaxis antibiótica con penicilina o amoxicilina asociada al tratamiento con Eculizumab2, aunque la reciente disponibilidad de la nueva vacuna contra el serotipoB podría modificar estos protocolos de profilaxis. En pacientes adultos se recomienda mantener profilaxis antibiótica mientras se administre Eculizumab según criterio médico y valoración individualizada del paciente. En el caso de pacientes inmunodeprimidos se recomienda valorar el mantenimiento de la profilaxis antibiótica mientras dure el tratamiento con Eculizumab, debido a la menor respuesta a la vacuna que se observa en estos pacientes (especialmente aplicable a la población trasplantada renal). En pacientes pediátricos, la vacunación frente a Haemophilus influenzae y neumococo es también necesaria, así como seguir estrictamente las recomendaciones locales vigentes sobre vacunaciones obligatorias para cada grupo de edad.

En caso de respuesta correcta al Eculizumab, se recomienda continuar el tratamiento de forma indefinida, tal y como recomienda la ficha técnica del fármaco3. Actualmente no es posible realizar recomendaciones sobre la duración más adecuada del tratamiento, aunque a medida que se vayan recogiendo experiencias en el uso del fármaco es posible que en el futuro se pueda definir mejor dicha duración y la estrategia terapéutica.

En algún caso específico se podría valorar la retirada-suspensión y/o la individualización de las dosis de Eculizumab, pero solamente en pacientes de bajo riesgo (con mutación aislada en MCP e historia familiar negativa), siempre de forma individualizada y con un mínimo de 12meses de tratamiento94,95. En los pacientes en los que se retire el fármaco por indicación clínica deberá realizarse una estrecha monitorización durante un mínimo de 12semanas para detectar posibles alteraciones sugestivas de MAT y/o la recidiva del proceso3,96. En estos casos deberá valorarse la reintroducción inmediata de Eculizumab3,96.

En los pacientes con SHUa y fracaso renal agudo severo con necesidad de diálisis se recomienda mantener el tratamiento con Eculizumab un mínimo de 3meses, para valorar la mejoría de la función renal. El incremento progresivo de la diuresis con un buen control tensional son parámetros positivos que orientan hacia un control del proceso de MAT y una mejoría de la lesión renal. La biopsia renal en paciente en diálisis puede ayudar a la toma de decisiones respecto a la continuidad del tratamiento. En caso de fracaso del tratamiento y persistencia de la insuficiencia renal con necesidad de diálisis, se aconseja la suspensión del Eculizumab, excepto en pacientes con manifestaciones sistémicas de la enfermedad, donde debería valorase de manera individual la continuidad del tratamiento.

Cuando se considere la realización de TP en un paciente con SHUa deberá aconsejarse preferiblemente el RP con reposición de FFP (1,5 por volumen de plasma [60-75ml/kg] por sesión para aportar factores de complemento). Deberían realizarse sesiones hasta la normalización de las plaquetas, cese de la hemólisis y mejoría sostenida de la función renal durante varios días. Posteriormente, se aconseja realizar 5 sesiones semanales durante las 2 primeras semanas y 3 sesiones semanales durante las 2semanas siguientes, debiéndose valorar individualmente la continuación del tratamiento con RP2,82.

En los pacientes con SHUa con anticuerpos anti-FH en tratamiento con TP se recomienda el uso concomitante de inmunosupresión para frenar la producción de anticuerpos19,73,83,84. La respuesta al tratamiento en estos casos debería monitorizarse en función de la evolución del título de anticuerpos73.

Las medidas de soporte general son imprescindibles para mantener unas condiciones aceptables del paciente en espera de controlar en proceso de MAT. La hipertensión arterial es frecuente en el contexto de SHUa, recomendándose para su tratamiento el uso de fármacos que bloquean la angiotensinaii (IECA o ARAII). El control de la volemia también resulta esencial por la presencia frecuente de hipervolemia y el riesgo de edema agudo de pulmón. Para el tratamiento de la anemia se valorarán trasfusiones de concentrados de hematíes y/o el uso de factores estimulantes de la eritropoyesis. Las trasfusiones de plaquetas deberán limitarse a plaquetopenias severas (<30.000/mm3) o excepcionalmente en el supuesto de hemorragia grave y/o previo a procedimientos invasivos con riesgo de sangrado, ya que pueden empeorar el fenómeno de MAT. Se deberá además intentar identificar y tratar los posibles agentes desencadenantes del SHUa. Se recomienda que los pacientes pediátricos con SHUa sean transferidos a centros especializados de nefrología pediátrica, con personal experimentado y unidad de cuidados intensivos pediátricos, para garantizar su tratamiento adecuado.