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las prote&#237;nas de membrana probablemente juegan un papel primordial en determinar la permeabilidad paracelular&#44; ya que sus dominios extracelulares protruyen dentro del espacio paracelular&#44; con una posici&#243;n ideal para influir el movimiento paracelular de solutos&#46; Las prote&#237;nas integrales de membrana de las uniones estrechas incluyen a las ocludinas&#44; las mol&#233;culas de adhesi&#243;n de uniones &#40;junctional adhesion molecules o JAM&#41; y las claudinas&#46; Las claudinas forman una gran familia con por lo menos 26 miembros&#44; identificadas por primera vez en 1998<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Posteriormente se encontr&#243; que la claudina 16 o paracelina 1 estaba mutada en la hipomagnesemia hipercalci&#250;rica familiar &#40;FHHNC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#58; ya que la FHHNC parec&#237;a deberse a un defecto en la reabsorci&#243;n paracelular de calcio y magnesio en la rama gruesa ascendente de Henle &#40;RGAH&#41;&#44; esta fue la primera indicaci&#243;n de que quiz&#225;s la claudina 16&#44; y por extensi&#243;n las claudinas en general&#44; pod&#237;an jugar un rol importante en la permeabilidad i&#243;nica paracelular del ri&#241;&#243;n&#46; En un estudio reciente de asociaci&#243;n gen&#243;mica se identific&#243; a la claudina 14 como un gen de riesgo mayor para desarrollar nefrolitiasis hipercalci&#250;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; haciendo de esta prote&#237;na otro candidato comprometido en la reabsorci&#243;n de cationes bivalentes&#46; Toda esta informaci&#243;n ha hecho que revis&#225;ramos la importancia de las claudinas presentes en el ri&#241;&#243;n y su regulaci&#243;n en la reabsorci&#243;n tubular de calcio&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Estructura de las claudinas</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las claudinas son prote&#237;nas de 21 a 28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD con 4 dominios transmembrana&#44; 2 asas extracelulares&#44; 2 dominios citoplasm&#225;ticos &#8212;uno amino y el otro carboxilo terminal&#8212; y una corta vuelta citoplasm&#225;tica&#46; El primera asa extracelular &#40;ECL1&#41; de las claudinas consiste en aproximadamente 50 amino&#225;cidos con un motivo com&#250;n &#40;GLWCC&#41;&#46; Contiene amino&#225;cidos cargados positiva y negativamente&#46; Las cargas en el ECL1 regulan la selectividad i&#243;nica a trav&#233;s de efectos electrost&#225;ticos&#46; La segunda asa extracelular &#40;ECL2&#41; consiste en aproximadamente 25 amino&#225;cidos con un motivo predicho de h&#233;lice-vuelta&#8211;h&#233;lice que media las interacciones intracelulares de las claudinas&#46; El dominio C terminal contiene el dominio de uni&#243;n PDZ que es cr&#237;tico para la interacci&#243;n con la prote&#237;na submembrana ZO-1 y su correcta localizaci&#243;n en la uni&#243;n estrecha&#46; En el epitelio renal&#44; las claudinas han mostrado conferir selectividad i&#243;nica a la uni&#243;n estrecha&#44; resultando en diferencias en la resistencia transepitelial y en las permeabilidades paracelulares&#46; Por ejemplo&#58; las claudinas 4&#44; 5&#44; 8&#44; 11 y 14 selectivamente disminuyen la permeabilidad a cationes a trav&#233;s de las uniones estrechas&#44; especialmente al sodio&#44; potasio hidrogeni&#243;n y amonio&#59; las claudinas 2&#44; 15 y 16 incrementan la permeabilidad a cationes&#44; espec&#237;ficamente&#44; sodio&#44; potasio calcio y magnesio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Expresi&#243;n de las claudinas en los diferentes segmentos tubulares</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor parte de las claudinas est&#225;n expresadas en el t&#250;bulo renal&#46; Cada segmento y tipo celular expresa m&#250;ltiples isoformas&#46; Se cree que el grupo espec&#237;fico de claudinas expresadas por cada segmento tubular determina las propiedades de permeabilidad &#250;nicas de cada segmento tubular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La claudina 2 est&#225; altamente expresada en el t&#250;bulo proximal&#44; con sus mayores niveles en su parte terminal y comienzo de la rama descendente delgada de Henle&#44; donde su responsabilidad fundamental es formar poros paracelulares&#44; cati&#243;n selectivos&#44; de alta conductabilidad para el sodio&#46; La claudina 10a y la claudina 17 son ambas conocidas por formar poros paracelulares ani&#243;n selectivos y son potenciales candidatas a mediar la reabsorci&#243;n paracelular de cloro en la parte distal de este segmento tubular&#46; Las claudinas 16 y 19 est&#225;n expresadas en la rama delgada y gruesa ascendente de Henle y son claramente requeridas para la reabsorci&#243;n paracelular de cationes bivalentes&#46; Algunos investigadores creen que estas 2 claudinas forman el poro paracelular que media la permeabilidad del calcio y magnesio en la RGAH&#46; Otros como Hou et al&#46; han encontrado que la claudina 16 incrementa la permeabilidad al sodio mientras que la claudina 19 disminuye la permeabilidad al cloro&#44; lo que genera un potencial dilucional que es la fuerza que moviliza el calcio y magnesio por v&#237;a paracelular&#46; El segmento aldosterona sensible del nefr&#243;n distal&#44; donde hay reabsorci&#243;n activa de sodio y secreci&#243;n de potasio e hidrogeni&#243;n&#44; el papel principal de la v&#237;a paracelular es actuar de barrera cati&#243;nica para prevenir la retrodifusi&#243;n de los cationes transportados en forma activa&#46; En este segmento se expresan las claudinas 3&#44; 4&#44; 7&#44; 8 y 10&#46; Las claudinas 4 y 8 act&#250;an como barreras cati&#243;nicas e interact&#250;an de tal manera que la claudina 8 es requerida para que la claudina-4 se ensamble dentro de la uni&#243;n estrecha&#46; La claudina 7 se comportar&#237;a como un poro de Cl<span class="elsevierStyleSup">-</span> y ser&#237;a responsable de la conductabilidad paracelular para este ani&#243;n en este segmento tubular&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Manejo renal del calcio</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En promedio el ri&#241;&#243;n reabsorbe diariamente del 97 al 99&#37; de la carga filtrada de calcio&#46; De este calcio reabsorbido&#44; del 60 al 65&#37; se reabsorbe en el t&#250;bulo proximal por v&#237;a paracelular y del 25 al 30&#37; en la RGAH tambi&#233;n por v&#237;a paracelular&#46; El t&#250;bulo contorneado distal reabsorbe el restante 8 a 10&#37; del calcio filtrado&#44; pero por v&#237;a transcelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Este proceso transcelular consta de 3 etapas&#58; primero&#44; la entrada apical de calcio a trav&#233;s del canal TRPV5 &#40;transient receptor protein-vanilloid 5 channel&#41;&#59; segundo la difusi&#243;n intracelular del calcio desde la membrana apical a la basolateral unido a una prote&#237;na llamada calbindina-D28K&#59; finalmente el calcio sale a trav&#233;s de la membrana basolateral a trav&#233;s de un intercambiador Na&#47;Ca &#40;NCX1&#41; y de una calcio ATPasa &#40;PMCA1b&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Reabsorci&#243;n tubular proximal de calcio</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El t&#250;bulo proximal del ri&#241;&#243;n adulto es un epitelio muy permeable que reabsorbe hasta 2&#47;3 de toda la carga de cloro filtrada as&#237; como 2&#47;3 del volumen del ultrafiltrado&#46; Casi la mitad de todo el ClNa reabsorbido lo hace por v&#237;a paracelular&#46; La primera porci&#243;n del t&#250;bulo proximal reabsorbe sodio en asociaci&#243;n con bicarbonato&#44; de preferencia sobre el cloro&#44; asociado a reabsorci&#243;n de agua&#46; Esto hace que el l&#237;quido tubular que llega a la parte final del segmento S1 y a los segmentos S2 y S3 del t&#250;bulo proximal tengan una concentraci&#243;n de cloro mayor que el l&#237;quido peritubular&#46; En estas porciones del t&#250;bulo proximal&#44; la v&#237;a paracelular es preferentemente permeable al cloro&#44; que se reabsorbe por difusi&#243;n pasiva siguiendo su gradiente de concentraci&#243;n&#44; lo que genera a su vez una potencial luz positiva&#44; que moviliza la reabsorci&#243;n de sodio tambi&#233;n por v&#237;a paracelular&#46; La claudina 2&#44; que ha mostrado actuar como poro cati&#243;nico paracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; est&#225; altamente expresada en el t&#250;bulo proximal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> as&#237; como en el la rama descendente delgada de Henle&#44; mostrando sus niveles de expresi&#243;n un incremento axial&#46; La claudina 2 ha mostrado que es capaz de transportar potasio y calcio&#44; lo que la hace un excelente candidato para ser un poro paracelular que permite reabsorber cationes&#46; Esto fue confirmado por Muto et al&#46; usando un modelo de knockout en ratones para claudina 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Estos animales ten&#237;an disminuida la permeabilidad cati&#243;nica y presentaban reducci&#243;n de la reabsorci&#243;n de ClNa y agua cuando se med&#237;an en t&#250;bulos proximales perfundidos aislados&#46; En los estudios de balance en animales enteros&#44; las excreciones fraccionales de sodio y cloro eran comparables a las de los ratones salvajes en condiciones normales&#46; Sin embargo&#44; cuando se los somet&#237;a a dietas altas en sal las excreciones estaban significativamente elevadas&#46; Estos ratones knockout no ten&#237;an cambios sustanciales en el metabolismo del K pero eran hipercalci&#250;ricos&#44; indicando que la claudina 2 podr&#237;a mediar la reabsorci&#243;n paracelular del calcio en el t&#250;bulo proximal&#46; Adem&#225;s de la claudina 2&#44; los t&#250;bulos proximales expresan claudinas 10a&#44; 12 y 17&#46; Las claudinas 10a y 17 pueden funcionar como poros selectivos ani&#243;nicos y ser responsables de la reabsorci&#243;n paracelular de cloro&#46; La claudina 12 a nivel intestinal es regulada por la vitamina D y funciona como un poro selectivo para el calcio&#46; En el t&#250;bulo proximal podr&#237;a jugar un rol similar en asociaci&#243;n con la claudina 2&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Reabsorci&#243;n del calcio en la rama gruesa ascendente de Henle</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La RGAH es el segmento tubular renal m&#225;s importante en la reabsorci&#243;n tubular de calcio&#46; Las c&#233;lulas epiteliales que revisten la RGAH forman una barrera impermeable al agua&#44; transportan activamente sodio y cloro por la v&#237;a transcelular y proveen una v&#237;a paracelular para la reabsorci&#243;n selectiva de calcio&#46; El calcio se reabsorbe pasivamente de la luz al espacio intersticial a trav&#233;s de la v&#237;a paracelular movido por un gradiente de voltaje transepitelial luz positivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; La generaci&#243;n de este voltaje transepitelial se atribuye a 2 mecanismos&#58; 1&#41; la secreci&#243;n de potasio apical a trav&#233;s del canal renal &#40;renal outer medullary potasium channel &#91;ROMK&#93;&#41; y a la secreci&#243;n basolateral de cloro a trav&#233;s de los canales de cloro Kb &#40;ClC-Kb&#41; y bartrina&#44; movidos por la reabsorci&#243;n de ClNa por v&#237;a apical a trav&#233;s del cotrasportador Na2ClK &#40;NKCC2&#41; y 2&#41; el voltaje transepitelial de difusi&#243;n generado por el gradiente de concentraci&#243;n transepitelial de ClNa sobre el canal paracelular cati&#243;n selectivo en la RGAH&#46; En el primer segmento de RGAH el primer mecanismo provee un voltaje de alrededor de<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mV&#44; con una contribuci&#243;n m&#237;nima del potencial de difusi&#243;n en este segmento temprano porque todav&#237;a no se ha desarrollado el gradiente de concentraci&#243;n&#46; Con la continua reabsorci&#243;n de ClNa a lo largo del eje de la RGAH&#44; el fluido luminal se diluye y se genera un gran gradiente de concentraci&#243;n del espacio peritubular hacia la luz tubular del segmento distal de la RGAH&#46; Ya que la permeabilidad paracelular de la RAGH es cati&#243;n-selectiva&#44; el voltaje transepitelial positivo de difusi&#243;n se sobreimpone al voltaje transepitelial de transporte activo y se transforma la principal fuente de fuerza de movimiento para la reabsorci&#243;n de calcio a trav&#233;s del canal paracelular que ahora se incrementa sustancialmente hasta<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mV&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Claudinas en el canal paracelular de la rama gruesa ascendente de Henle</span></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios estudios han llevado a un modelo en el que las claudinas forman el canal para celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; especialmente 2 de ellas&#58; la claudina 16 o paracelina 1 y la claudina 19&#46; Mientras la claudina 16 est&#225; expresada solo en la RGAH del ri&#241;&#243;n&#44; la claudina 19 tiene una expresi&#243;n m&#225;s amplia&#44; encontr&#225;ndose adem&#225;s de la RGAH del ri&#241;&#243;n en el epitelio pigmentoso de la retina&#46; La claudina 16 media la permeabilidad paracelular cati&#243;nica en la RGAH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La claudina 19 incrementa la selectividad cati&#243;nica de la claudina 16&#44; bloqueando la permeabilidad ani&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; La selectividad cati&#243;nica paracelular es requerida para generar el voltaje transepitelial difusional luz positivo que mueve la reabsorci&#243;n de calcio y magnesio en la RGAH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Los pacientes con FHHNC presentan mutaciones de las claudinas 16 y 19&#46; La similaridad fenot&#237;pica de ambas mutaciones se explica por la interacci&#243;n directa entre ambas prote&#237;nas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Sin embargo las mutaciones de la claudina 19 se acompa&#241;an invariablemente de severas anormalidades oculares &#40;incluyendo miop&#237;a severa&#44; nistagmo o coloboma macular&#41; por lo que ese fenotipo se lo conoce como FHHNC con severo compromiso ocular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Recientemente se efectu&#243; un estudio de an&#225;lisis de asociaci&#243;n gen&#243;mica amplia &#40;genome wide association analysis&#41; en 37&#46;734 pacientes liti&#225;sicos hipercalci&#250;ricos y 42&#46;510 controles no liti&#225;sicos en Islandia y Holanda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Cuatro variantes sin&#243;nimas comunes del locus del gen de la claudina 14 &#40;polimorfismos gen&#233;ticos &#91;SNP&#93;&#41; se asociaron en forma significativa con la presencia de litiasis renal&#46; Dos de ellos fueron no ex&#243;nicos y 2 ex&#243;nicos&#46; Ambos SNP ex&#243;nicos mostraron una asociaci&#243;n significativa con disminuci&#243;n de la densidad mineral &#243;sea&#46; La excreci&#243;n urinaria de calcio fue mayor en los portadores homocigotos de uno de estos polimorfismos comparado con los no portadores&#46; Hasta hace poco la localizaci&#243;n de la claudina 14 a nivel renal era controvertida&#44; hasta que Gong et al&#46; encontraron que la actividad promotora de la claudina 14 estaba localizada exclusivamente en la RGAH del ri&#241;&#243;n murino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; El ARNm y el nivel de prote&#237;na de claudina 14 eran extremadamente bajos en ratones alimentados con una dieta normal&#46; Sin embargo&#44; alimentando a los ratones con dietas altas en calcio se aumentaba marcadamente el ARNm y los niveles de prote&#237;na de claudina 14 en la RGAH&#46; De forma consistente con hallazgos previos&#44; la claudina 14 funciona como una barrera para la permeaci&#243;n paracelular de cationes&#46; Cuando se coexpresa con la claudina 16&#44; la claudina 14 inhibe la permeabilidad de la claudina 16&#44; de gran importancia como canal paracelular cati&#243;nico de la RGAH&#46; Los ratones knockout para claudina 14 muestran funci&#243;n renal normal bajo condiciones diet&#233;ticas normales&#46; Sin embargo&#44; sus ri&#241;ones excretan significativamente menos calcio y magnesio que los animales salvajes cuando se los alimenta con dieta rica en calcio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; La observada asociaci&#243;n entre claudina 14 y nefrolitiasis podr&#237;a explicarse por una disregulaci&#243;n de la claudina 14 que bloquea el canal de la claudina 16&#44; produciendo un fenotipo variable similar al de la FHHNC&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Sistema integrado de se&#241;alizaci&#243;n que controla al transporte de calcio en la rama gruesa ascendente de Henle</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ya mencionamos anteriormente&#44; la RGAH es el principal segmento responsable de la reabsorci&#243;n tubular de calcio&#46; Las c&#233;lulas epiteliales que componen la RGAH forman una barrera impermeable al agua&#44; transportan activamente ClNa por v&#237;a transcelular y proveen un canal paracelular para la reabsorci&#243;n de cationes&#44; entre ellos el calcio&#46; La reabsorci&#243;n paracelular de calcio es movida por un voltaje transepitelial luz positivo&#46; Est&#225; claro que hay 2 prerrequisitos para la generaci&#243;n de este gradiente&#58; 1&#41; un importante gradiente transepitelial de ClNa dependiente de la acci&#243;n coordinada del cotransportador Na&#47;K&#47;2Cl &#40;NKCC2&#41;&#44; el canal de potasio ROMK&#44; ambos en la membrana apical&#44; y el canal de cloro &#40;ClCKb-bartrina&#41; en la membrana basolateral &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#59; 2&#41; un canal paracelular cati&#243;n-selectivo dependiente de la interacci&#243;n de claudina 16&#44; 19 y 14&#46; Enfermedades monog&#233;nicas como el s&#237;ndrome de Barter y el s&#237;ndrome de FHHNC son causadas por mutaciones en los genes que subyacen a ambos prerrequisitos&#46; El proceso de reabsorci&#243;n de calcio en la RGAH est&#225; estrechamente regulado por el receptor sensor de calcio &#40;CaSR&#41; que monitorea los niveles circulantes de calcio&#44; ajustando la tasa de excreci&#243;n renal de forma acorde<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Recientemente se ha demostrado que el CaSR regula la reabsorci&#243;n de calcio a trav&#233;s de cambios en la permeabilidad paracelular y no transcelular al calcio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Cuando se activa el CaSR por un alto ingreso diet&#233;tico de calcio o por la inducci&#243;n de hipercalcemia por administraci&#243;n prolongada de calcitriol&#44; se aumenta la expresi&#243;n de claudina 14 en la RGAH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; De forma consistente con esto&#44; la activaci&#243;n del CaSR por la administraci&#243;n del calciomim&#233;tico cinacalcet lleva a un incremento de 40 veces el ARMm de la claudina 14<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Es m&#225;s&#44; la sobreexpresi&#243;n de claudina 14 en 2 modelos separados de cultivos celulares disminuy&#243; el flujo paracelular de calcio&#44; disminuyendo la permeabilidad cati&#243;nica&#46; Usando animales que expresan Cre recombinasa motorizado por el promotor de Six2&#44; se gener&#243; un rat&#243;n que ten&#237;a niveles indetectables de ARNm de CaSR <span class="elsevierStyleItalic">en el ri&#241;&#243;n</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Estos animales presentaron niveles de calcio urinario menores que los controles cuando se los desafi&#243; con dietas suplementadas en calcio&#46; Esto se asoci&#243; a una significativa reducci&#243;n de la claudina 14&#46; Por lo tanto la activaci&#243;n del CaSR en la RGAH incrementa la expresi&#243;n de claudina 14 que&#44; a su vez&#44; bloquea la reabsorci&#243;n paracelular de calcio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Tambi&#233;n se han identificado 2 micro-ARN&#44; los mir-9 y mir-374 en las c&#233;lulas de la RGAH&#44; que son regulados directamente por el CaSR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Los miR-9 y miR-374 reconocen sitios de uni&#243;n parcialmente complementarios localizados en la 3¿-UTR del ARN de la claudina 14&#44; suprimiendo su traslaci&#243;n e induciendo el decaimiento del ARNm de manera sin&#233;rgica&#46; Bajo condiciones diet&#233;ticas normales&#44; miR-9 y miR-374 reprimen el nivel de expresi&#243;n g&#233;nica de claudina 14 y protegen la funci&#243;n de la claudina 16 en el canal paracelular&#46; Con una ingesta alta en calcio&#44; se activa el CaSR y down-regula los niveles de expresi&#243;n de los miR-9 y miR-374&#44; que causan un rec&#237;proco incremento en los niveles de expresi&#243;n de claudina 14&#46; El aumento de prote&#237;nas de claudina 14 en las uniones estrechas inhibe la selectividad cati&#243;nica de la claudina 16 en el canal paracelular&#44; reduciendo la reabsorci&#243;n de calcio en la RGAH&#46; Gong et al&#46; recientemente reportaron que la administraci&#243;n de inhibidores de la histona desacetilaza &#40;HDAC&#41; disminuye el ARN mensajero para claudina 14 y reduce dr&#225;sticamente la excreci&#243;n urinaria de calcio en ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Es m&#225;s&#44; el tratamiento con los inhibidores HDAC estimulaba la transcripci&#243;n de los genes que codifican micro-ARN-9 y micro-ARN-374 que han demostrado reprimir la expresi&#243;n de claudina 14&#44; 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Vol. 35. Núm. 4.julio - agosto 2015
Páginas 347-420
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Vol. 35. Núm. 4.julio - agosto 2015
Páginas 347-420
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Open Access
Rol de las claudinas en el manejo renal del calcio
Role of claudins in renal calcium handling
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Armando Luis Negri
Autor para correspondencia
Departamento de Fisiología, Universidad del Salvador, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, CABA, Argentina
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Los canales paracelulares que se encuentran en las uniones estrechas tienen un papel fundamental en los flujos iónicos transepiteliales. Esta vía está formada por un gran número de proteínas, entre ellas, las claudinas. En el epitelio renal, las claudinas confieren selectividad iónica a la unión estrecha. La rama gruesa ascendente de Henle (RGAH) es el segmento tubular renal más importante en la reabsorción tubular de calcio. Sus células forman una barrera impermeable al agua, transportan activamente sodio y cloro por la vía transcelular y proveen una vía paracelular para la reabsorción selectiva de calcio. Varios estudios han llevado a un modelo en el que distintas claudinas forman el canal paracelular, especialmente la claudina 16 y 19. La claudina 16 media la permeabilidad paracelular catiónica en la RGAH mientras que la claudina 19 incrementa la selectividad catiónica de la claudina 16 bloqueando la permeabilidad aniónica. Recientemente se ha encontrado que la actividad promotora de la claudina 14 está localizada exclusivamente en la RAGH. Cuando se coexpresa con la claudina 16, la claudina 14 inhibe la permeabilidad de la claudina 16, reduciendo la permeabilidad paracelular al calcio. El proceso de reabsorción de calcio en la RGAH está estrechamente regulado por el receptor sensor de calcio (CaSR) que monitorea los niveles circulantes de Ca ajustando la tasa de excreción renal de forma acorde. Dos micro-ARN, los mir-9 y mir-374, son regulados directamente por el CaSR. Los miR-9 y miR-374 suprimen la traslación del ARNm de la claudina 14 e inducen su decaimiento.

Palabras clave:
Claudinas
Reabsorción renal de calcio
Receptor sensor de calcio
Vía paracelular
Abstract

Paracellular channels occurring in tight junctions play a major role in transepithelial ionic flows. This pathway includes a high number of proteins, such as claudins. Within renal epithelium, claudins result in an ionic selectivity in tight junctions. Ascending thick limb of loop of Henle (ATLH) is the most important segment for calcium reabsorption in renal tubules. Its cells create a water-proof barrier, actively transport sodium and chlorine through a transcellular pathway, and provide a paracellular pathway for selective calcium reabsorption. Several studies have led to a model of paracellular channel consisting of various claudins, particularly claudin-16 and 19. Claudin-16 mediates cationic paracellular permeability in ATLH, whereas claudin-19 increases cationic selectivity of claudin-16 by blocking anionic permeability. Recent studies have shown that claudin-14 promoting activity is only located in ATLH. When co-expressed with claudin-16, claudin-14 inhibits the permeability of claudin-16 and reduces paracellular permeability to calcium. Calcium reabsorption process in ATLH is closely regulated by calcium sensor receptor (CaSR), which monitors circulating Ca levels and adjusts renal excretion rate accordingly. Two microRNA, miR-9 and miR-374, are directly regulated by CaSR. Thus, miR-9 and miR-374 suppress mRNA translation for claudin-14 and induce claudin-14 decline.

Keywords:
Claudins
Renal calcium reabsorption
Calcium sensor receptor
Paracellular pathway
Texto completo
Introducción

El transporte transepitelial puede ocurrir por vía transcelular, a través de las células epiteliales, o por vía paracelular, o sea, entre células epiteliales. En la última década se ha acumulado evidencia que apoya el papel fundamental que tienen los canales paracelulares en los flujos iónicos transepiteliales. La vía o canal paracelular se encuentra en las uniones estrechas (zonula occludens) de los epitelios de los vertebrados. Las uniones estrechas constituyen la estructura más apical del complejo de unión intercelular. Las uniones estrechas están compuestas por un gran número de proteínas diferentes. De ellas, las proteínas de membrana probablemente juegan un papel primordial en determinar la permeabilidad paracelular, ya que sus dominios extracelulares protruyen dentro del espacio paracelular, con una posición ideal para influir el movimiento paracelular de solutos. Las proteínas integrales de membrana de las uniones estrechas incluyen a las ocludinas, las moléculas de adhesión de uniones (junctional adhesion molecules o JAM) y las claudinas. Las claudinas forman una gran familia con por lo menos 26 miembros, identificadas por primera vez en 19981. Posteriormente se encontró que la claudina 16 o paracelina 1 estaba mutada en la hipomagnesemia hipercalciúrica familiar (FHHNC)2: ya que la FHHNC parecía deberse a un defecto en la reabsorción paracelular de calcio y magnesio en la rama gruesa ascendente de Henle (RGAH), esta fue la primera indicación de que quizás la claudina 16, y por extensión las claudinas en general, podían jugar un rol importante en la permeabilidad iónica paracelular del riñón. En un estudio reciente de asociación genómica se identificó a la claudina 14 como un gen de riesgo mayor para desarrollar nefrolitiasis hipercalciúrica3, haciendo de esta proteína otro candidato comprometido en la reabsorción de cationes bivalentes. Toda esta información ha hecho que revisáramos la importancia de las claudinas presentes en el riñón y su regulación en la reabsorción tubular de calcio.

Estructura de las claudinas

Las claudinas son proteínas de 21 a 28kD con 4 dominios transmembrana, 2 asas extracelulares, 2 dominios citoplasmáticos —uno amino y el otro carboxilo terminal— y una corta vuelta citoplasmática. El primera asa extracelular (ECL1) de las claudinas consiste en aproximadamente 50 aminoácidos con un motivo común (GLWCC). Contiene aminoácidos cargados positiva y negativamente. Las cargas en el ECL1 regulan la selectividad iónica a través de efectos electrostáticos. La segunda asa extracelular (ECL2) consiste en aproximadamente 25 aminoácidos con un motivo predicho de hélice-vuelta–hélice que media las interacciones intracelulares de las claudinas. El dominio C terminal contiene el dominio de unión PDZ que es crítico para la interacción con la proteína submembrana ZO-1 y su correcta localización en la unión estrecha. En el epitelio renal, las claudinas han mostrado conferir selectividad iónica a la unión estrecha, resultando en diferencias en la resistencia transepitelial y en las permeabilidades paracelulares. Por ejemplo: las claudinas 4, 5, 8, 11 y 14 selectivamente disminuyen la permeabilidad a cationes a través de las uniones estrechas, especialmente al sodio, potasio hidrogenión y amonio; las claudinas 2, 15 y 16 incrementan la permeabilidad a cationes, específicamente, sodio, potasio calcio y magnesio4.

Expresión de las claudinas en los diferentes segmentos tubulares

La mayor parte de las claudinas están expresadas en el túbulo renal. Cada segmento y tipo celular expresa múltiples isoformas. Se cree que el grupo específico de claudinas expresadas por cada segmento tubular determina las propiedades de permeabilidad únicas de cada segmento tubular5. La claudina 2 está altamente expresada en el túbulo proximal, con sus mayores niveles en su parte terminal y comienzo de la rama descendente delgada de Henle, donde su responsabilidad fundamental es formar poros paracelulares, catión selectivos, de alta conductabilidad para el sodio. La claudina 10a y la claudina 17 son ambas conocidas por formar poros paracelulares anión selectivos y son potenciales candidatas a mediar la reabsorción paracelular de cloro en la parte distal de este segmento tubular. Las claudinas 16 y 19 están expresadas en la rama delgada y gruesa ascendente de Henle y son claramente requeridas para la reabsorción paracelular de cationes bivalentes. Algunos investigadores creen que estas 2 claudinas forman el poro paracelular que media la permeabilidad del calcio y magnesio en la RGAH. Otros como Hou et al. han encontrado que la claudina 16 incrementa la permeabilidad al sodio mientras que la claudina 19 disminuye la permeabilidad al cloro, lo que genera un potencial dilucional que es la fuerza que moviliza el calcio y magnesio por vía paracelular. El segmento aldosterona sensible del nefrón distal, donde hay reabsorción activa de sodio y secreción de potasio e hidrogenión, el papel principal de la vía paracelular es actuar de barrera catiónica para prevenir la retrodifusión de los cationes transportados en forma activa. En este segmento se expresan las claudinas 3, 4, 7, 8 y 10. Las claudinas 4 y 8 actúan como barreras catiónicas e interactúan de tal manera que la claudina 8 es requerida para que la claudina-4 se ensamble dentro de la unión estrecha. La claudina 7 se comportaría como un poro de Cl- y sería responsable de la conductabilidad paracelular para este anión en este segmento tubular.

Manejo renal del calcio

En promedio el riñón reabsorbe diariamente del 97 al 99% de la carga filtrada de calcio. De este calcio reabsorbido, del 60 al 65% se reabsorbe en el túbulo proximal por vía paracelular y del 25 al 30% en la RGAH también por vía paracelular. El túbulo contorneado distal reabsorbe el restante 8 a 10% del calcio filtrado, pero por vía transcelular6. Este proceso transcelular consta de 3 etapas: primero, la entrada apical de calcio a través del canal TRPV5 (transient receptor protein-vanilloid 5 channel); segundo la difusión intracelular del calcio desde la membrana apical a la basolateral unido a una proteína llamada calbindina-D28K; finalmente el calcio sale a través de la membrana basolateral a través de un intercambiador Na/Ca (NCX1) y de una calcio ATPasa (PMCA1b)7.

Reabsorción tubular proximal de calcio

El túbulo proximal del riñón adulto es un epitelio muy permeable que reabsorbe hasta 2/3 de toda la carga de cloro filtrada así como 2/3 del volumen del ultrafiltrado. Casi la mitad de todo el ClNa reabsorbido lo hace por vía paracelular. La primera porción del túbulo proximal reabsorbe sodio en asociación con bicarbonato, de preferencia sobre el cloro, asociado a reabsorción de agua. Esto hace que el líquido tubular que llega a la parte final del segmento S1 y a los segmentos S2 y S3 del túbulo proximal tengan una concentración de cloro mayor que el líquido peritubular. En estas porciones del túbulo proximal, la vía paracelular es preferentemente permeable al cloro, que se reabsorbe por difusión pasiva siguiendo su gradiente de concentración, lo que genera a su vez una potencial luz positiva, que moviliza la reabsorción de sodio también por vía paracelular. La claudina 2, que ha mostrado actuar como poro catiónico paracelular8, está altamente expresada en el túbulo proximal9 así como en el la rama descendente delgada de Henle, mostrando sus niveles de expresión un incremento axial. La claudina 2 ha mostrado que es capaz de transportar potasio y calcio, lo que la hace un excelente candidato para ser un poro paracelular que permite reabsorber cationes. Esto fue confirmado por Muto et al. usando un modelo de knockout en ratones para claudina 210. Estos animales tenían disminuida la permeabilidad catiónica y presentaban reducción de la reabsorción de ClNa y agua cuando se medían en túbulos proximales perfundidos aislados. En los estudios de balance en animales enteros, las excreciones fraccionales de sodio y cloro eran comparables a las de los ratones salvajes en condiciones normales. Sin embargo, cuando se los sometía a dietas altas en sal las excreciones estaban significativamente elevadas. Estos ratones knockout no tenían cambios sustanciales en el metabolismo del K pero eran hipercalciúricos, indicando que la claudina 2 podría mediar la reabsorción paracelular del calcio en el túbulo proximal. Además de la claudina 2, los túbulos proximales expresan claudinas 10a, 12 y 17. Las claudinas 10a y 17 pueden funcionar como poros selectivos aniónicos y ser responsables de la reabsorción paracelular de cloro. La claudina 12 a nivel intestinal es regulada por la vitamina D y funciona como un poro selectivo para el calcio. En el túbulo proximal podría jugar un rol similar en asociación con la claudina 2.

Reabsorción del calcio en la rama gruesa ascendente de Henle

La RGAH es el segmento tubular renal más importante en la reabsorción tubular de calcio. Las células epiteliales que revisten la RGAH forman una barrera impermeable al agua, transportan activamente sodio y cloro por la vía transcelular y proveen una vía paracelular para la reabsorción selectiva de calcio. El calcio se reabsorbe pasivamente de la luz al espacio intersticial a través de la vía paracelular movido por un gradiente de voltaje transepitelial luz positivo11 (fig. 1). La generación de este voltaje transepitelial se atribuye a 2 mecanismos: 1) la secreción de potasio apical a través del canal renal (renal outer medullary potasium channel [ROMK]) y a la secreción basolateral de cloro a través de los canales de cloro Kb (ClC-Kb) y bartrina, movidos por la reabsorción de ClNa por vía apical a través del cotrasportador Na2ClK (NKCC2) y 2) el voltaje transepitelial de difusión generado por el gradiente de concentración transepitelial de ClNa sobre el canal paracelular catión selectivo en la RGAH. En el primer segmento de RGAH el primer mecanismo provee un voltaje de alrededor de+8mV, con una contribución mínima del potencial de difusión en este segmento temprano porque todavía no se ha desarrollado el gradiente de concentración. Con la continua reabsorción de ClNa a lo largo del eje de la RGAH, el fluido luminal se diluye y se genera un gran gradiente de concentración del espacio peritubular hacia la luz tubular del segmento distal de la RGAH. Ya que la permeabilidad paracelular de la RAGH es catión-selectiva, el voltaje transepitelial positivo de difusión se sobreimpone al voltaje transepitelial de transporte activo y se transforma la principal fuente de fuerza de movimiento para la reabsorción de calcio a través del canal paracelular que ahora se incrementa sustancialmente hasta+30mV.

Figura 1.

Célula epitelial que reviste la RGAH: transportes transcelulares y paracelulares.

(0.12MB).

Claudinas en el canal paracelular de la rama gruesa ascendente de Henle

Varios estudios han llevado a un modelo en el que las claudinas forman el canal para celular12, especialmente 2 de ellas: la claudina 16 o paracelina 1 y la claudina 19. Mientras la claudina 16 está expresada solo en la RGAH del riñón, la claudina 19 tiene una expresión más amplia, encontrándose además de la RGAH del riñón en el epitelio pigmentoso de la retina. La claudina 16 media la permeabilidad paracelular catiónica en la RGAH13. La claudina 19 incrementa la selectividad catiónica de la claudina 16, bloqueando la permeabilidad aniónica14. La selectividad catiónica paracelular es requerida para generar el voltaje transepitelial difusional luz positivo que mueve la reabsorción de calcio y magnesio en la RGAH12. Los pacientes con FHHNC presentan mutaciones de las claudinas 16 y 19. La similaridad fenotípica de ambas mutaciones se explica por la interacción directa entre ambas proteínas15. Sin embargo las mutaciones de la claudina 19 se acompañan invariablemente de severas anormalidades oculares (incluyendo miopía severa, nistagmo o coloboma macular) por lo que ese fenotipo se lo conoce como FHHNC con severo compromiso ocular16. Recientemente se efectuó un estudio de análisis de asociación genómica amplia (genome wide association analysis) en 37.734 pacientes litiásicos hipercalciúricos y 42.510 controles no litiásicos en Islandia y Holanda3. Cuatro variantes sinónimas comunes del locus del gen de la claudina 14 (polimorfismos genéticos [SNP]) se asociaron en forma significativa con la presencia de litiasis renal. Dos de ellos fueron no exónicos y 2 exónicos. Ambos SNP exónicos mostraron una asociación significativa con disminución de la densidad mineral ósea. La excreción urinaria de calcio fue mayor en los portadores homocigotos de uno de estos polimorfismos comparado con los no portadores. Hasta hace poco la localización de la claudina 14 a nivel renal era controvertida, hasta que Gong et al. encontraron que la actividad promotora de la claudina 14 estaba localizada exclusivamente en la RGAH del riñón murino17. El ARNm y el nivel de proteína de claudina 14 eran extremadamente bajos en ratones alimentados con una dieta normal. Sin embargo, alimentando a los ratones con dietas altas en calcio se aumentaba marcadamente el ARNm y los niveles de proteína de claudina 14 en la RGAH. De forma consistente con hallazgos previos, la claudina 14 funciona como una barrera para la permeación paracelular de cationes. Cuando se coexpresa con la claudina 16, la claudina 14 inhibe la permeabilidad de la claudina 16, de gran importancia como canal paracelular catiónico de la RGAH. Los ratones knockout para claudina 14 muestran función renal normal bajo condiciones dietéticas normales. Sin embargo, sus riñones excretan significativamente menos calcio y magnesio que los animales salvajes cuando se los alimenta con dieta rica en calcio17. La observada asociación entre claudina 14 y nefrolitiasis podría explicarse por una disregulación de la claudina 14 que bloquea el canal de la claudina 16, produciendo un fenotipo variable similar al de la FHHNC.

Sistema integrado de señalización que controla al transporte de calcio en la rama gruesa ascendente de Henle

Como ya mencionamos anteriormente, la RGAH es el principal segmento responsable de la reabsorción tubular de calcio. Las células epiteliales que componen la RGAH forman una barrera impermeable al agua, transportan activamente ClNa por vía transcelular y proveen un canal paracelular para la reabsorción de cationes, entre ellos el calcio. La reabsorción paracelular de calcio es movida por un voltaje transepitelial luz positivo. Está claro que hay 2 prerrequisitos para la generación de este gradiente: 1) un importante gradiente transepitelial de ClNa dependiente de la acción coordinada del cotransportador Na/K/2Cl (NKCC2), el canal de potasio ROMK, ambos en la membrana apical, y el canal de cloro (ClCKb-bartrina) en la membrana basolateral (fig. 1); 2) un canal paracelular catión-selectivo dependiente de la interacción de claudina 16, 19 y 14. Enfermedades monogénicas como el síndrome de Barter y el síndrome de FHHNC son causadas por mutaciones en los genes que subyacen a ambos prerrequisitos. El proceso de reabsorción de calcio en la RGAH está estrechamente regulado por el receptor sensor de calcio (CaSR) que monitorea los niveles circulantes de calcio, ajustando la tasa de excreción renal de forma acorde18. Recientemente se ha demostrado que el CaSR regula la reabsorción de calcio a través de cambios en la permeabilidad paracelular y no transcelular al calcio19. Cuando se activa el CaSR por un alto ingreso dietético de calcio o por la inducción de hipercalcemia por administración prolongada de calcitriol, se aumenta la expresión de claudina 14 en la RGAH19. De forma consistente con esto, la activación del CaSR por la administración del calciomimético cinacalcet lleva a un incremento de 40 veces el ARMm de la claudina 1420. Es más, la sobreexpresión de claudina 14 en 2 modelos separados de cultivos celulares disminuyó el flujo paracelular de calcio, disminuyendo la permeabilidad catiónica. Usando animales que expresan Cre recombinasa motorizado por el promotor de Six2, se generó un ratón que tenía niveles indetectables de ARNm de CaSR en el riñón21. Estos animales presentaron niveles de calcio urinario menores que los controles cuando se los desafió con dietas suplementadas en calcio. Esto se asoció a una significativa reducción de la claudina 14. Por lo tanto la activación del CaSR en la RGAH incrementa la expresión de claudina 14 que, a su vez, bloquea la reabsorción paracelular de calcio20. También se han identificado 2 micro-ARN, los mir-9 y mir-374 en las células de la RGAH, que son regulados directamente por el CaSR16. Los miR-9 y miR-374 reconocen sitios de unión parcialmente complementarios localizados en la 3¿-UTR del ARN de la claudina 14, suprimiendo su traslación e induciendo el decaimiento del ARNm de manera sinérgica. Bajo condiciones dietéticas normales, miR-9 y miR-374 reprimen el nivel de expresión génica de claudina 14 y protegen la función de la claudina 16 en el canal paracelular. Con una ingesta alta en calcio, se activa el CaSR y down-regula los niveles de expresión de los miR-9 y miR-374, que causan un recíproco incremento en los niveles de expresión de claudina 14. El aumento de proteínas de claudina 14 en las uniones estrechas inhibe la selectividad catiónica de la claudina 16 en el canal paracelular, reduciendo la reabsorción de calcio en la RGAH. Gong et al. recientemente reportaron que la administración de inhibidores de la histona desacetilaza (HDAC) disminuye el ARN mensajero para claudina 14 y reduce drásticamente la excreción urinaria de calcio en ratones22. Es más, el tratamiento con los inhibidores HDAC estimulaba la transcripción de los genes que codifican micro-ARN-9 y micro-ARN-374 que han demostrado reprimir la expresión de claudina 14, el regulador negativo de la vía para celular de reabsorción de calcio (fig. 2).

Figura 2.

Regulación de las claudinas de la RGAH por el calcio extracelular.

(0.1MB).
Conclusión

Las claudinas han sido reconocidas como moléculas críticas en la regulación de la reabsorción paracelular del calcio a nivel renal. En especial las claudinas 14, 16 y 19 forman el canal paracelular de la RGAH que regula la reabsorción de calcio y magnesio en esta porción del túbulo renal, regulado a su vez por el receptor sensor de calcio. Las mutaciones y polimorfismos que afecten a los genes que codifican estas proteínas producirán invariablemente una disregulación en la excreción urinaria de calcio. El conocimiento de la regulación de la vía paracelular por el CaSR a través de los micro-ARN y su modificación a través de inhibidores de la HDCA permite visualizar nuevos tratamientos futuros para las enfermedades hipercalciúricas.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía
[1]
M. Furuse, H. Sasaki, K. Fujimoto, S. Tsukita.
A single gene product claudin-1 or -2 reconstitutes tight junction strands and recruits occluding in fibroblasts.
J Cell Biol., 143 (1998), pp. 391-401
[2]
D.B. Simon, Y. Lu, K.A. Choate, H. Velazquez, E. Al-Sabban, M. Praga, et al.
Paracellin-1, a renal tight junction protein required for paracellular Mg2+resorption.
Science, 285 (1999), pp. 103-106
[3]
G. Thorleifsson, H. Holm, V. Edvardsson, G.B. Walters, U. Styrkarsdottir, D.F. Gudbjartsson, et al.
Sequence variants in the CLDN14 gene associate with kidney stones and bone mineral density.
[4]
J. Hou, M. Rajagopal, A.S.L. Yu.
Claudins and the kidney.
Annu Rev Physiol, 75 (2013), pp. 479-501
[5]
A.S.L. Yu.
Claudins and the kidney.
J Am Soc Nephrol, 26 (2015), pp. 11-19
[6]
Friedman PA. Renal calcium metabolism. Chapter 65. En: Seldin and Giebisch's The Kidney, 5th Edition. Physiology & Pathophysiology. Alpern & Caplan & Moe; 2012.
[7]
A.R. Mensenkamp, J.G. Hoenderop, R.J. Bindels.
Recent advances in renal tubular calcium reabsorption.
Curr Opin Nephrol Hypertens, 15 (2006), pp. 524-529
[8]
A.S. Yu, M.H. Cheng, S. Angelow, D. Günzel, S.A. Kanzawa, E.E. Schneeberger, et al.
Molecular basis for cation selectivity in claudin -2 paracelular pores: Identification of an electrostatic interaction site.
J Gen Physiol, 133 (2009), pp. 11-27
[9]
A. Kirk, S. Campbell, P. Bass, J. Mason, J. Collins.
Differential expression of claudin tight junction proteins in the human cortical nephron.
Nephrol Dial Transplant, 25 (2010), pp. 2107-2119
[10]
S. Muto, M. Hata, J. Taniguchi, S. Tsuruoka, K. Moriwaki, M. Saitou, et al.
Claudin 2 deficient mice are defective in the leaky and cation-selective para cellular permeability properties of renal proximal tubules.
Proc Natl Acad Sci U S A., 107 (2010), pp. 8011-8016
[11]
J. Hou, D.A. Goodenough.
Claudin-16 and claudin-19 function in the thick ascendoing limb.
Curr Opin Nephrol Hypertens, 19 (2010), pp. 483-488
[12]
V.W. Tang, D.A. Goodenough.
Paracelular ion channel at the tight junction.
Biophys J, 84 (2003), pp. 1660-1673
[13]
J. Hou, D.L. Paul, D.A. Goodenough.
Paracelin-1 and the modulation of ion selectivity of tight junctions.
J Cell Sci, 118 (2005), pp. 5109-5118
[14]
J. Hou, A. Renigunta, M. Konrad, A.S. Gomes, E.E. Schneeberger, D.L. Paul, et al.
Caudin-16 and claudin-19 interact to form a cation selective tight junction complex.
J Clin Invest, 118 (2008), pp. 619-628
[15]
J. Hou, A. Renigunta, A.S. Gomes, M. Hou, D.L. Paul, S. Waldegger, et al.
Claudin-16 and claudin-19 interaction is required for their assembly into tight junctions for renal reabsorption of magnesium.
Proc Natl Acad Sci U S A., 106 (2009),
[16]
M. Konrad, A. Schaller, D. Seelow, A.V. Pandey, S. Waldegger, A. Lesslauer, et al.
Mutations in the tight-junction gene claudin 19 (CLDN19) are associated with renal magnesium wasting, renal failure, and severe ocular involvement.
Am J Hum Genet., 79 (2006), pp. 949-957
[17]
Y. Gong, V. Renigunta, N. Himmerkus, J. Zhang, A. Renigunta, M. Bleich, et al.
Caludin-14 regulates renal Ca++ transport in response to CaSR signaling vía a novel micro-RNA pathway.
, 31 (2012), pp. 1999-2012
[18]
D. Riccardi, E.M. Brown.
Physiology and pathophysiology of the calcium-sensing receptor in the kidney.
Am J Physiol Renal Physiol, 298 (2010),
[19]
A. Loupy, Ramakrishnan, B. Wootla, R. Chambrey, R. de la Faille, S. Bourgeois, et al.
PTH independent regulation of blood calcium concentration by the calcium-sensing receptor.
J Clin Invest, 122 (2012), pp. 3555-3567
[20]
H. Dimke, P. Desai, J. Borovac, A. Lau, W. Pan, R.A. Todd.
Activation of the Ca2+-sensing receptor increases renal claudin-14 expression and urinary Ca2+ excretion.
Am J Physiol Renal Physiol, 304 (2013),
[21]
H.R. Toka, K. Al-Romaih, J.M. Koshy, S. DiBartolo 3rd, C.H. Kos, S.J. Quinn, et al.
Deficiency of the calcium-sensing receptor in the kidney causes parathyroid hormone-independent hypocalciuria.
J Am Soc Nephrol, 23 (2012), pp. 1879-1890
[22]
Y. Gong, N. Himmerkus, A. Plain, M. Bleich, J. Hou.
Epigenetic regulation of MicroRNAs controlling CLDN14 expression as mechanism for renal calcium handling.
J Am Soc Nephrol, 26 (2014),
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