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las prote&#237;nas de membrana probablemente juegan un papel primordial en determinar la permeabilidad paracelular&#44; ya que sus dominios extracelulares protruyen dentro del espacio paracelular&#44; con una posici&#243;n ideal para influir el movimiento paracelular de solutos&#46; Las prote&#237;nas integrales de membrana de las uniones estrechas incluyen a las ocludinas&#44; las mol&#233;culas de adhesi&#243;n de uniones &#40;junctional adhesion molecules o JAM&#41; y las claudinas&#46; Las claudinas forman una gran familia con por lo menos 26 miembros&#44; identificadas por primera vez en 1998<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Posteriormente se encontr&#243; que la claudina 16 o paracelina 1 estaba mutada en la hipomagnesemia hipercalci&#250;rica familiar &#40;FHHNC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#58; ya que la FHHNC parec&#237;a deberse a un defecto en la reabsorci&#243;n paracelular de calcio y magnesio en la rama gruesa ascendente de Henle &#40;RGAH&#41;&#44; esta fue la primera indicaci&#243;n de que quiz&#225;s la claudina 16&#44; y por extensi&#243;n las claudinas en general&#44; pod&#237;an jugar un rol importante en la permeabilidad i&#243;nica paracelular del ri&#241;&#243;n&#46; En un estudio reciente de asociaci&#243;n gen&#243;mica se identific&#243; a la claudina 14 como un gen de riesgo mayor para desarrollar nefrolitiasis hipercalci&#250;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; haciendo de esta prote&#237;na otro candidato comprometido en la reabsorci&#243;n de cationes bivalentes&#46; Toda esta informaci&#243;n ha hecho que revis&#225;ramos la importancia de las claudinas presentes en el ri&#241;&#243;n y su regulaci&#243;n en la reabsorci&#243;n tubular de calcio&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Estructura de las claudinas</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las claudinas son prote&#237;nas de 21 a 28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD con 4 dominios transmembrana&#44; 2 asas extracelulares&#44; 2 dominios citoplasm&#225;ticos &#8212;uno amino y el otro carboxilo terminal&#8212; y una corta vuelta citoplasm&#225;tica&#46; El primera asa extracelular &#40;ECL1&#41; de las claudinas consiste en aproximadamente 50 amino&#225;cidos con un motivo com&#250;n &#40;GLWCC&#41;&#46; Contiene amino&#225;cidos cargados positiva y negativamente&#46; Las cargas en el ECL1 regulan la selectividad i&#243;nica a trav&#233;s de efectos electrost&#225;ticos&#46; La segunda asa extracelular &#40;ECL2&#41; consiste en aproximadamente 25 amino&#225;cidos con un motivo predicho de h&#233;lice-vuelta&#8211;h&#233;lice que media las interacciones intracelulares de las claudinas&#46; El dominio C terminal contiene el dominio de uni&#243;n PDZ que es cr&#237;tico para la interacci&#243;n con la prote&#237;na submembrana ZO-1 y su correcta localizaci&#243;n en la uni&#243;n estrecha&#46; En el epitelio renal&#44; las claudinas han mostrado conferir selectividad i&#243;nica a la uni&#243;n estrecha&#44; resultando en diferencias en la resistencia transepitelial y en las permeabilidades paracelulares&#46; Por ejemplo&#58; las claudinas 4&#44; 5&#44; 8&#44; 11 y 14 selectivamente disminuyen la permeabilidad a cationes a trav&#233;s de las uniones estrechas&#44; especialmente al sodio&#44; potasio hidrogeni&#243;n y amonio&#59; las claudinas 2&#44; 15 y 16 incrementan la permeabilidad a cationes&#44; espec&#237;ficamente&#44; sodio&#44; potasio calcio y magnesio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Expresi&#243;n de las claudinas en los diferentes segmentos tubulares</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor parte de las claudinas est&#225;n expresadas en el t&#250;bulo renal&#46; Cada segmento y tipo celular expresa m&#250;ltiples isoformas&#46; Se cree que el grupo espec&#237;fico de claudinas expresadas por cada segmento tubular determina las propiedades de permeabilidad &#250;nicas de cada segmento tubular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La claudina 2 est&#225; altamente expresada en el t&#250;bulo proximal&#44; con sus mayores niveles en su parte terminal y comienzo de la rama descendente delgada de Henle&#44; donde su responsabilidad fundamental es formar poros paracelulares&#44; cati&#243;n selectivos&#44; de alta conductabilidad para el sodio&#46; La claudina 10a y la claudina 17 son ambas conocidas por formar poros paracelulares ani&#243;n selectivos y son potenciales candidatas a mediar la reabsorci&#243;n paracelular de cloro en la parte distal de este segmento tubular&#46; Las claudinas 16 y 19 est&#225;n expresadas en la rama delgada y gruesa ascendente de Henle y son claramente requeridas para la reabsorci&#243;n paracelular de cationes bivalentes&#46; Algunos investigadores creen que estas 2 claudinas forman el poro paracelular que media la permeabilidad del calcio y magnesio en la RGAH&#46; Otros como Hou et al&#46; han encontrado que la claudina 16 incrementa la permeabilidad al sodio mientras que la claudina 19 disminuye la permeabilidad al cloro&#44; lo que genera un potencial dilucional que es la fuerza que moviliza el calcio y magnesio por v&#237;a paracelular&#46; El segmento aldosterona sensible del nefr&#243;n distal&#44; donde hay reabsorci&#243;n activa de sodio y secreci&#243;n de potasio e hidrogeni&#243;n&#44; el papel principal de la v&#237;a paracelular es actuar de barrera cati&#243;nica para prevenir la retrodifusi&#243;n de los cationes transportados en forma activa&#46; En este segmento se expresan las claudinas 3&#44; 4&#44; 7&#44; 8 y 10&#46; Las claudinas 4 y 8 act&#250;an como barreras cati&#243;nicas e interact&#250;an de tal manera que la claudina 8 es requerida para que la claudina-4 se ensamble dentro de la uni&#243;n estrecha&#46; La claudina 7 se comportar&#237;a como un poro de Cl<span class="elsevierStyleSup">-</span> y ser&#237;a responsable de la conductabilidad paracelular para este ani&#243;n en este segmento tubular&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Manejo renal del calcio</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En promedio el ri&#241;&#243;n reabsorbe diariamente del 97 al 99&#37; de la carga filtrada de calcio&#46; De este calcio reabsorbido&#44; del 60 al 65&#37; se reabsorbe en el t&#250;bulo proximal por v&#237;a paracelular y del 25 al 30&#37; en la RGAH tambi&#233;n por v&#237;a paracelular&#46; El t&#250;bulo contorneado distal reabsorbe el restante 8 a 10&#37; del calcio filtrado&#44; pero por v&#237;a transcelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Este proceso transcelular consta de 3 etapas&#58; primero&#44; la entrada apical de calcio a trav&#233;s del canal TRPV5 &#40;transient receptor protein-vanilloid 5 channel&#41;&#59; segundo la difusi&#243;n intracelular del calcio desde la membrana apical a la basolateral unido a una prote&#237;na llamada calbindina-D28K&#59; finalmente el calcio sale a trav&#233;s de la membrana basolateral a trav&#233;s de un intercambiador Na&#47;Ca &#40;NCX1&#41; y de una calcio ATPasa &#40;PMCA1b&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Reabsorci&#243;n tubular proximal de calcio</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El t&#250;bulo proximal del ri&#241;&#243;n adulto es un epitelio muy permeable que reabsorbe hasta 2&#47;3 de toda la carga de cloro filtrada as&#237; como 2&#47;3 del volumen del ultrafiltrado&#46; Casi la mitad de todo el ClNa reabsorbido lo hace por v&#237;a paracelular&#46; La primera porci&#243;n del t&#250;bulo proximal reabsorbe sodio en asociaci&#243;n con bicarbonato&#44; de preferencia sobre el cloro&#44; asociado a reabsorci&#243;n de agua&#46; Esto hace que el l&#237;quido tubular que llega a la parte final del segmento S1 y a los segmentos S2 y S3 del t&#250;bulo proximal tengan una concentraci&#243;n de cloro mayor que el l&#237;quido peritubular&#46; En estas porciones del t&#250;bulo proximal&#44; la v&#237;a paracelular es preferentemente permeable al cloro&#44; que se reabsorbe por difusi&#243;n pasiva siguiendo su gradiente de concentraci&#243;n&#44; lo que genera a su vez una potencial luz positiva&#44; que moviliza la reabsorci&#243;n de sodio tambi&#233;n por v&#237;a paracelular&#46; La claudina 2&#44; que ha mostrado actuar como poro cati&#243;nico paracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; est&#225; altamente expresada en el t&#250;bulo proximal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> as&#237; como en el la rama descendente delgada de Henle&#44; mostrando sus niveles de expresi&#243;n un incremento axial&#46; La claudina 2 ha mostrado que es capaz de transportar potasio y calcio&#44; lo que la hace un excelente candidato para ser un poro paracelular que permite reabsorber cationes&#46; Esto fue confirmado por Muto et al&#46; usando un modelo de knockout en ratones para claudina 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Estos animales ten&#237;an disminuida la permeabilidad cati&#243;nica y presentaban reducci&#243;n de la reabsorci&#243;n de ClNa y agua cuando se med&#237;an en t&#250;bulos proximales perfundidos aislados&#46; En los estudios de balance en animales enteros&#44; las excreciones fraccionales de sodio y cloro eran comparables a las de los ratones salvajes en condiciones normales&#46; Sin embargo&#44; cuando se los somet&#237;a a dietas altas en sal las excreciones estaban significativamente elevadas&#46; Estos ratones knockout no ten&#237;an cambios sustanciales en el metabolismo del K pero eran hipercalci&#250;ricos&#44; indicando que la claudina 2 podr&#237;a mediar la reabsorci&#243;n paracelular del calcio en el t&#250;bulo proximal&#46; Adem&#225;s de la claudina 2&#44; los t&#250;bulos proximales expresan claudinas 10a&#44; 12 y 17&#46; Las claudinas 10a y 17 pueden funcionar como poros selectivos ani&#243;nicos y ser responsables de la reabsorci&#243;n paracelular de cloro&#46; La claudina 12 a nivel intestinal es regulada por la vitamina D y funciona como un poro selectivo para el calcio&#46; En el t&#250;bulo proximal podr&#237;a jugar un rol similar en asociaci&#243;n con la claudina 2&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Reabsorci&#243;n del calcio en la rama gruesa ascendente de Henle</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La RGAH es el segmento tubular renal m&#225;s importante en la reabsorci&#243;n tubular de calcio&#46; Las c&#233;lulas epiteliales que revisten la RGAH forman una barrera impermeable al agua&#44; transportan activamente sodio y cloro por la v&#237;a transcelular y proveen una v&#237;a paracelular para la reabsorci&#243;n selectiva de calcio&#46; El calcio se reabsorbe pasivamente de la luz al espacio intersticial a trav&#233;s de la v&#237;a paracelular movido por un gradiente de voltaje transepitelial luz positivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; La generaci&#243;n de este voltaje transepitelial se atribuye a 2 mecanismos&#58; 1&#41; la secreci&#243;n de potasio apical a trav&#233;s del canal renal &#40;renal outer medullary potasium channel &#91;ROMK&#93;&#41; y a la secreci&#243;n basolateral de cloro a trav&#233;s de los canales de cloro Kb &#40;ClC-Kb&#41; y bartrina&#44; movidos por la reabsorci&#243;n de ClNa por v&#237;a apical a trav&#233;s del cotrasportador Na2ClK &#40;NKCC2&#41; y 2&#41; el voltaje transepitelial de difusi&#243;n generado por el gradiente de concentraci&#243;n transepitelial de ClNa sobre el canal paracelular cati&#243;n selectivo en la RGAH&#46; En el primer segmento de RGAH el primer mecanismo provee un voltaje de alrededor de<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mV&#44; con una contribuci&#243;n m&#237;nima del potencial de difusi&#243;n en este segmento temprano porque todav&#237;a no se ha desarrollado el gradiente de concentraci&#243;n&#46; Con la continua reabsorci&#243;n de ClNa a lo largo del eje de la RGAH&#44; el fluido luminal se diluye y se genera un gran gradiente de concentraci&#243;n del espacio peritubular hacia la luz tubular del segmento distal de la RGAH&#46; Ya que la permeabilidad paracelular de la RAGH es cati&#243;n-selectiva&#44; el voltaje transepitelial positivo de difusi&#243;n se sobreimpone al voltaje transepitelial de transporte activo y se transforma la principal fuente de fuerza de movimiento para la reabsorci&#243;n de calcio a trav&#233;s del canal paracelular que ahora se incrementa sustancialmente hasta<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mV&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Claudinas en el canal paracelular de la rama gruesa ascendente de Henle</span></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios estudios han llevado a un modelo en el que las claudinas forman el canal para celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; especialmente 2 de ellas&#58; la claudina 16 o paracelina 1 y la claudina 19&#46; Mientras la claudina 16 est&#225; expresada solo en la RGAH del ri&#241;&#243;n&#44; la claudina 19 tiene una expresi&#243;n m&#225;s amplia&#44; encontr&#225;ndose adem&#225;s de la RGAH del ri&#241;&#243;n en el epitelio pigmentoso de la retina&#46; La claudina 16 media la permeabilidad paracelular cati&#243;nica en la RGAH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La claudina 19 incrementa la selectividad cati&#243;nica de la claudina 16&#44; bloqueando la permeabilidad ani&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; La selectividad cati&#243;nica paracelular es requerida para generar el voltaje transepitelial difusional luz positivo que mueve la reabsorci&#243;n de calcio y magnesio en la RGAH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Los pacientes con FHHNC presentan mutaciones de las claudinas 16 y 19&#46; La similaridad fenot&#237;pica de ambas mutaciones se explica por la interacci&#243;n directa entre ambas prote&#237;nas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Sin embargo las mutaciones de la claudina 19 se acompa&#241;an invariablemente de severas anormalidades oculares &#40;incluyendo miop&#237;a severa&#44; nistagmo o coloboma macular&#41; por lo que ese fenotipo se lo conoce como FHHNC con severo compromiso ocular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Recientemente se efectu&#243; un estudio de an&#225;lisis de asociaci&#243;n gen&#243;mica amplia &#40;genome wide association analysis&#41; en 37&#46;734 pacientes liti&#225;sicos hipercalci&#250;ricos y 42&#46;510 controles no liti&#225;sicos en Islandia y Holanda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Cuatro variantes sin&#243;nimas comunes del locus del gen de la claudina 14 &#40;polimorfismos gen&#233;ticos &#91;SNP&#93;&#41; se asociaron en forma significativa con la presencia de litiasis renal&#46; Dos de ellos fueron no ex&#243;nicos y 2 ex&#243;nicos&#46; Ambos SNP ex&#243;nicos mostraron una asociaci&#243;n significativa con disminuci&#243;n de la densidad mineral &#243;sea&#46; La excreci&#243;n urinaria de calcio fue mayor en los portadores homocigotos de uno de estos polimorfismos comparado con los no portadores&#46; Hasta hace poco la localizaci&#243;n de la claudina 14 a nivel renal era controvertida&#44; hasta que Gong et al&#46; encontraron que la actividad promotora de la claudina 14 estaba localizada exclusivamente en la RGAH del ri&#241;&#243;n murino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; El ARNm y el nivel de prote&#237;na de claudina 14 eran extremadamente bajos en ratones alimentados con una dieta normal&#46; Sin embargo&#44; alimentando a los ratones con dietas altas en calcio se aumentaba marcadamente el ARNm y los niveles de prote&#237;na de claudina 14 en la RGAH&#46; De forma consistente con hallazgos previos&#44; la claudina 14 funciona como una barrera para la permeaci&#243;n paracelular de cationes&#46; Cuando se coexpresa con la claudina 16&#44; la claudina 14 inhibe la permeabilidad de la claudina 16&#44; de gran importancia como canal paracelular cati&#243;nico de la RGAH&#46; Los ratones knockout para claudina 14 muestran funci&#243;n renal normal bajo condiciones diet&#233;ticas normales&#46; Sin embargo&#44; sus ri&#241;ones excretan significativamente menos calcio y magnesio que los animales salvajes cuando se los alimenta con dieta rica en calcio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; La observada asociaci&#243;n entre claudina 14 y nefrolitiasis podr&#237;a explicarse por una disregulaci&#243;n de la claudina 14 que bloquea el canal de la claudina 16&#44; produciendo un fenotipo variable similar al de la FHHNC&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Sistema integrado de se&#241;alizaci&#243;n que controla al transporte de calcio en la rama gruesa ascendente de Henle</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ya mencionamos anteriormente&#44; la RGAH es el principal segmento responsable de la reabsorci&#243;n tubular de calcio&#46; Las c&#233;lulas epiteliales que componen la RGAH forman una barrera impermeable al agua&#44; transportan activamente ClNa por v&#237;a transcelular y proveen un canal paracelular para la reabsorci&#243;n de cationes&#44; entre ellos el calcio&#46; La reabsorci&#243;n paracelular de calcio es movida por un voltaje transepitelial luz positivo&#46; Est&#225; claro que hay 2 prerrequisitos para la generaci&#243;n de este gradiente&#58; 1&#41; un importante gradiente transepitelial de ClNa dependiente de la acci&#243;n coordinada del cotransportador Na&#47;K&#47;2Cl &#40;NKCC2&#41;&#44; el canal de potasio ROMK&#44; ambos en la membrana apical&#44; y el canal de cloro &#40;ClCKb-bartrina&#41; en la membrana basolateral &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#59; 2&#41; un canal paracelular cati&#243;n-selectivo dependiente de la interacci&#243;n de claudina 16&#44; 19 y 14&#46; Enfermedades monog&#233;nicas como el s&#237;ndrome de Barter y el s&#237;ndrome de FHHNC son causadas por mutaciones en los genes que subyacen a ambos prerrequisitos&#46; El proceso de reabsorci&#243;n de calcio en la RGAH est&#225; estrechamente regulado por el receptor sensor de calcio &#40;CaSR&#41; que monitorea los niveles circulantes de calcio&#44; ajustando la tasa de excreci&#243;n renal de forma acorde<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Recientemente se ha demostrado que el CaSR regula la reabsorci&#243;n de calcio a trav&#233;s de cambios en la permeabilidad paracelular y no transcelular al calcio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Cuando se activa el CaSR por un alto ingreso diet&#233;tico de calcio o por la inducci&#243;n de hipercalcemia por administraci&#243;n prolongada de calcitriol&#44; se aumenta la expresi&#243;n de claudina 14 en la RGAH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; De forma consistente con esto&#44; la activaci&#243;n del CaSR por la administraci&#243;n del calciomim&#233;tico cinacalcet lleva a un incremento de 40 veces el ARMm de la claudina 14<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Es m&#225;s&#44; la sobreexpresi&#243;n de claudina 14 en 2 modelos separados de cultivos celulares disminuy&#243; el flujo paracelular de calcio&#44; disminuyendo la permeabilidad cati&#243;nica&#46; Usando animales que expresan Cre recombinasa motorizado por el promotor de Six2&#44; se gener&#243; un rat&#243;n que ten&#237;a niveles indetectables de ARNm de CaSR <span class="elsevierStyleItalic">en el ri&#241;&#243;n</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Estos animales presentaron niveles de calcio urinario menores que los controles cuando se los desafi&#243; con dietas suplementadas en calcio&#46; Esto se asoci&#243; a una significativa reducci&#243;n de la claudina 14&#46; Por lo tanto la activaci&#243;n del CaSR en la RGAH incrementa la expresi&#243;n de claudina 14 que&#44; a su vez&#44; bloquea la reabsorci&#243;n paracelular de calcio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Tambi&#233;n se han identificado 2 micro-ARN&#44; los mir-9 y mir-374 en las c&#233;lulas de la RGAH&#44; que son regulados directamente por el CaSR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Los miR-9 y miR-374 reconocen sitios de uni&#243;n parcialmente complementarios localizados en la 3¿-UTR del ARN de la claudina 14&#44; suprimiendo su traslaci&#243;n e induciendo el decaimiento del ARNm de manera sin&#233;rgica&#46; Bajo condiciones diet&#233;ticas normales&#44; miR-9 y miR-374 reprimen el nivel de expresi&#243;n g&#233;nica de claudina 14 y protegen la funci&#243;n de la claudina 16 en el canal paracelular&#46; Con una ingesta alta en calcio&#44; se activa el CaSR y down-regula los niveles de expresi&#243;n de los miR-9 y miR-374&#44; que causan un rec&#237;proco incremento en los niveles de expresi&#243;n de claudina 14&#46; El aumento de prote&#237;nas de claudina 14 en las uniones estrechas inhibe la selectividad cati&#243;nica de la claudina 16 en el canal paracelular&#44; reduciendo la reabsorci&#243;n de calcio en la RGAH&#46; Gong et al&#46; recientemente reportaron que la administraci&#243;n de inhibidores de la histona desacetilaza &#40;HDAC&#41; disminuye el ARN mensajero para claudina 14 y reduce dr&#225;sticamente la excreci&#243;n urinaria de calcio en ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Es m&#225;s&#44; el tratamiento con los inhibidores HDAC estimulaba la transcripci&#243;n de los genes que codifican micro-ARN-9 y micro-ARN-374 que han demostrado reprimir la expresi&#243;n de claudina 14&#44; 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Revisión breve
Rol de las claudinas en el manejo renal del calcio
Role of claudins in renal calcium handling
Armando Luis Negri
Autor para correspondencia
Departamento de Fisiología, Universidad del Salvador, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, CABA, Argentina
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esta fue la primera indicaci&#243;n de que quiz&#225;s la claudina 16&#44; y por extensi&#243;n las claudinas en general&#44; pod&#237;an jugar un rol importante en la permeabilidad i&#243;nica paracelular del ri&#241;&#243;n&#46; En un estudio reciente de asociaci&#243;n gen&#243;mica se identific&#243; a la claudina 14 como un gen de riesgo mayor para desarrollar nefrolitiasis hipercalci&#250;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; haciendo de esta prote&#237;na otro candidato comprometido en la reabsorci&#243;n de cationes bivalentes&#46; Toda esta informaci&#243;n ha hecho que revis&#225;ramos la importancia de las claudinas presentes en el ri&#241;&#243;n y su regulaci&#243;n en la reabsorci&#243;n tubular de calcio&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Estructura de las claudinas</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las claudinas son prote&#237;nas de 21 a 28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kD con 4 dominios transmembrana&#44; 2 asas extracelulares&#44; 2 dominios citoplasm&#225;ticos &#8212;uno amino y el otro carboxilo terminal&#8212; y una corta vuelta citoplasm&#225;tica&#46; El primera asa extracelular &#40;ECL1&#41; de las claudinas consiste en aproximadamente 50 amino&#225;cidos con un motivo com&#250;n &#40;GLWCC&#41;&#46; Contiene amino&#225;cidos cargados positiva y negativamente&#46; Las cargas en el ECL1 regulan la selectividad i&#243;nica a trav&#233;s de efectos electrost&#225;ticos&#46; La segunda asa extracelular &#40;ECL2&#41; consiste en aproximadamente 25 amino&#225;cidos con un motivo predicho de h&#233;lice-vuelta&#8211;h&#233;lice que media las interacciones intracelulares de las claudinas&#46; El dominio C terminal contiene el dominio de uni&#243;n PDZ que es cr&#237;tico para la interacci&#243;n con la prote&#237;na submembrana ZO-1 y su correcta localizaci&#243;n en la uni&#243;n estrecha&#46; En el epitelio renal&#44; las claudinas han mostrado conferir selectividad i&#243;nica a la uni&#243;n estrecha&#44; resultando en diferencias en la resistencia transepitelial y en las permeabilidades paracelulares&#46; Por ejemplo&#58; las claudinas 4&#44; 5&#44; 8&#44; 11 y 14 selectivamente disminuyen la permeabilidad a cationes a trav&#233;s de las uniones estrechas&#44; especialmente al sodio&#44; potasio hidrogeni&#243;n y amonio&#59; las claudinas 2&#44; 15 y 16 incrementan la permeabilidad a cationes&#44; espec&#237;ficamente&#44; sodio&#44; potasio calcio y magnesio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Expresi&#243;n de las claudinas en los diferentes segmentos tubulares</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor parte de las claudinas est&#225;n expresadas en el t&#250;bulo renal&#46; Cada segmento y tipo celular expresa m&#250;ltiples isoformas&#46; Se cree que el grupo espec&#237;fico de claudinas expresadas por cada segmento tubular determina las propiedades de permeabilidad &#250;nicas de cada segmento tubular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La claudina 2 est&#225; altamente expresada en el t&#250;bulo proximal&#44; con sus mayores niveles en su parte terminal y comienzo de la rama descendente delgada de Henle&#44; donde su responsabilidad fundamental es formar poros paracelulares&#44; cati&#243;n selectivos&#44; de alta conductabilidad para el sodio&#46; La claudina 10a y la claudina 17 son ambas conocidas por formar poros paracelulares ani&#243;n selectivos y son potenciales candidatas a mediar la reabsorci&#243;n paracelular de cloro en la parte distal de este segmento tubular&#46; Las claudinas 16 y 19 est&#225;n expresadas en la rama delgada y gruesa ascendente de Henle y son claramente requeridas para la reabsorci&#243;n paracelular de cationes bivalentes&#46; Algunos investigadores creen que estas 2 claudinas forman el poro paracelular que media la permeabilidad del calcio y magnesio en la RGAH&#46; Otros como Hou et al&#46; han encontrado que la claudina 16 incrementa la permeabilidad al sodio mientras que la claudina 19 disminuye la permeabilidad al cloro&#44; lo que genera un potencial dilucional que es la fuerza que moviliza el calcio y magnesio por v&#237;a paracelular&#46; El segmento aldosterona sensible del nefr&#243;n distal&#44; donde hay reabsorci&#243;n activa de sodio y secreci&#243;n de potasio e hidrogeni&#243;n&#44; el papel principal de la v&#237;a paracelular es actuar de barrera cati&#243;nica para prevenir la retrodifusi&#243;n de los cationes transportados en forma activa&#46; En este segmento se expresan las claudinas 3&#44; 4&#44; 7&#44; 8 y 10&#46; Las claudinas 4 y 8 act&#250;an como barreras cati&#243;nicas e interact&#250;an de tal manera que la claudina 8 es requerida para que la claudina-4 se ensamble dentro de la uni&#243;n estrecha&#46; La claudina 7 se comportar&#237;a como un poro de Cl<span class="elsevierStyleSup">-</span> y ser&#237;a responsable de la conductabilidad paracelular para este ani&#243;n en este segmento tubular&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Manejo renal del calcio</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En promedio el ri&#241;&#243;n reabsorbe diariamente del 97 al 99&#37; de la carga filtrada de calcio&#46; De este calcio reabsorbido&#44; del 60 al 65&#37; se reabsorbe en el t&#250;bulo proximal por v&#237;a paracelular y del 25 al 30&#37; en la RGAH tambi&#233;n por v&#237;a paracelular&#46; El t&#250;bulo contorneado distal reabsorbe el restante 8 a 10&#37; del calcio filtrado&#44; pero por v&#237;a transcelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Este proceso transcelular consta de 3 etapas&#58; primero&#44; la entrada apical de calcio a trav&#233;s del canal TRPV5 &#40;transient receptor protein-vanilloid 5 channel&#41;&#59; segundo la difusi&#243;n intracelular del calcio desde la membrana apical a la basolateral unido a una prote&#237;na llamada calbindina-D28K&#59; finalmente el calcio sale a trav&#233;s de la membrana basolateral a trav&#233;s de un intercambiador Na&#47;Ca &#40;NCX1&#41; y de una calcio ATPasa &#40;PMCA1b&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Reabsorci&#243;n tubular proximal de calcio</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El t&#250;bulo proximal del ri&#241;&#243;n adulto es un epitelio muy permeable que reabsorbe hasta 2&#47;3 de toda la carga de cloro filtrada as&#237; como 2&#47;3 del volumen del ultrafiltrado&#46; Casi la mitad de todo el ClNa reabsorbido lo hace por v&#237;a paracelular&#46; La primera porci&#243;n del t&#250;bulo proximal reabsorbe sodio en asociaci&#243;n con bicarbonato&#44; de preferencia sobre el cloro&#44; asociado a reabsorci&#243;n de agua&#46; Esto hace que el l&#237;quido tubular que llega a la parte final del segmento S1 y a los segmentos S2 y S3 del t&#250;bulo proximal tengan una concentraci&#243;n de cloro mayor que el l&#237;quido peritubular&#46; En estas porciones del t&#250;bulo proximal&#44; la v&#237;a paracelular es preferentemente permeable al cloro&#44; que se reabsorbe por difusi&#243;n pasiva siguiendo su gradiente de concentraci&#243;n&#44; lo que genera a su vez una potencial luz positiva&#44; que moviliza la reabsorci&#243;n de sodio tambi&#233;n por v&#237;a paracelular&#46; La claudina 2&#44; que ha mostrado actuar como poro cati&#243;nico paracelular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; est&#225; altamente expresada en el t&#250;bulo proximal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> as&#237; como en el la rama descendente delgada de Henle&#44; mostrando sus niveles de expresi&#243;n un incremento axial&#46; La claudina 2 ha mostrado que es capaz de transportar potasio y calcio&#44; lo que la hace un excelente candidato para ser un poro paracelular que permite reabsorber cationes&#46; Esto fue confirmado por Muto et al&#46; usando un modelo de knockout en ratones para claudina 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Estos animales ten&#237;an disminuida la permeabilidad cati&#243;nica y presentaban reducci&#243;n de la reabsorci&#243;n de ClNa y agua cuando se med&#237;an en t&#250;bulos proximales perfundidos aislados&#46; En los estudios de balance en animales enteros&#44; las excreciones fraccionales de sodio y cloro eran comparables a las de los ratones salvajes en condiciones normales&#46; Sin embargo&#44; cuando se los somet&#237;a a dietas altas en sal las excreciones estaban significativamente elevadas&#46; Estos ratones knockout no ten&#237;an cambios sustanciales en el metabolismo del K pero eran hipercalci&#250;ricos&#44; indicando que la claudina 2 podr&#237;a mediar la reabsorci&#243;n paracelular del calcio en el t&#250;bulo proximal&#46; Adem&#225;s de la claudina 2&#44; los t&#250;bulos proximales expresan claudinas 10a&#44; 12 y 17&#46; Las claudinas 10a y 17 pueden funcionar como poros selectivos ani&#243;nicos y ser responsables de la reabsorci&#243;n paracelular de cloro&#46; La claudina 12 a nivel intestinal es regulada por la vitamina D y funciona como un poro selectivo para el calcio&#46; En el t&#250;bulo proximal podr&#237;a jugar un rol similar en asociaci&#243;n con la claudina 2&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Reabsorci&#243;n del calcio en la rama gruesa ascendente de Henle</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La RGAH es el segmento tubular renal m&#225;s importante en la reabsorci&#243;n tubular de calcio&#46; Las c&#233;lulas epiteliales que revisten la RGAH forman una barrera impermeable al agua&#44; transportan activamente sodio y cloro por la v&#237;a transcelular y proveen una v&#237;a paracelular para la reabsorci&#243;n selectiva de calcio&#46; El calcio se reabsorbe pasivamente de la luz al espacio intersticial a trav&#233;s de la v&#237;a paracelular movido por un gradiente de voltaje transepitelial luz positivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; La generaci&#243;n de este voltaje transepitelial se atribuye a 2 mecanismos&#58; 1&#41; la secreci&#243;n de potasio apical a trav&#233;s del canal renal &#40;renal outer medullary potasium channel &#91;ROMK&#93;&#41; y a la secreci&#243;n basolateral de cloro a trav&#233;s de los canales de cloro Kb &#40;ClC-Kb&#41; y bartrina&#44; movidos por la reabsorci&#243;n de ClNa por v&#237;a apical a trav&#233;s del cotrasportador Na2ClK &#40;NKCC2&#41; y 2&#41; el voltaje transepitelial de difusi&#243;n generado por el gradiente de concentraci&#243;n transepitelial de ClNa sobre el canal paracelular cati&#243;n selectivo en la RGAH&#46; En el primer segmento de RGAH el primer mecanismo provee un voltaje de alrededor de<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mV&#44; con una contribuci&#243;n m&#237;nima del potencial de difusi&#243;n en este segmento temprano porque todav&#237;a no se ha desarrollado el gradiente de concentraci&#243;n&#46; Con la continua reabsorci&#243;n de ClNa a lo largo del eje de la RGAH&#44; el fluido luminal se diluye y se genera un gran gradiente de concentraci&#243;n del espacio peritubular hacia la luz tubular del segmento distal de la RGAH&#46; Ya que la permeabilidad paracelular de la RAGH es cati&#243;n-selectiva&#44; el voltaje transepitelial positivo de difusi&#243;n se sobreimpone al voltaje transepitelial de transporte activo y se transforma la principal fuente de fuerza de movimiento para la reabsorci&#243;n de calcio a trav&#233;s del canal paracelular que ahora se incrementa sustancialmente hasta<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mV&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Claudinas en el canal paracelular de la rama gruesa ascendente de Henle</span></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios estudios han llevado a un modelo en el que las claudinas forman el canal para celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; especialmente 2 de ellas&#58; la claudina 16 o paracelina 1 y la claudina 19&#46; Mientras la claudina 16 est&#225; expresada solo en la RGAH del ri&#241;&#243;n&#44; la claudina 19 tiene una expresi&#243;n m&#225;s amplia&#44; encontr&#225;ndose adem&#225;s de la RGAH del ri&#241;&#243;n en el epitelio pigmentoso de la retina&#46; La claudina 16 media la permeabilidad paracelular cati&#243;nica en la RGAH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; La claudina 19 incrementa la selectividad cati&#243;nica de la claudina 16&#44; bloqueando la permeabilidad ani&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; La selectividad cati&#243;nica paracelular es requerida para generar el voltaje transepitelial difusional luz positivo que mueve la reabsorci&#243;n de calcio y magnesio en la RGAH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Los pacientes con FHHNC presentan mutaciones de las claudinas 16 y 19&#46; La similaridad fenot&#237;pica de ambas mutaciones se explica por la interacci&#243;n directa entre ambas prote&#237;nas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Sin embargo las mutaciones de la claudina 19 se acompa&#241;an invariablemente de severas anormalidades oculares &#40;incluyendo miop&#237;a severa&#44; nistagmo o coloboma macular&#41; por lo que ese fenotipo se lo conoce como FHHNC con severo compromiso ocular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Recientemente se efectu&#243; un estudio de an&#225;lisis de asociaci&#243;n gen&#243;mica amplia &#40;genome wide association analysis&#41; en 37&#46;734 pacientes liti&#225;sicos hipercalci&#250;ricos y 42&#46;510 controles no liti&#225;sicos en Islandia y Holanda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Cuatro variantes sin&#243;nimas comunes del locus del gen de la claudina 14 &#40;polimorfismos gen&#233;ticos &#91;SNP&#93;&#41; se asociaron en forma significativa con la presencia de litiasis renal&#46; Dos de ellos fueron no ex&#243;nicos y 2 ex&#243;nicos&#46; Ambos SNP ex&#243;nicos mostraron una asociaci&#243;n significativa con disminuci&#243;n de la densidad mineral &#243;sea&#46; La excreci&#243;n urinaria de calcio fue mayor en los portadores homocigotos de uno de estos polimorfismos comparado con los no portadores&#46; Hasta hace poco la localizaci&#243;n de la claudina 14 a nivel renal era controvertida&#44; hasta que Gong et al&#46; encontraron que la actividad promotora de la claudina 14 estaba localizada exclusivamente en la RGAH del ri&#241;&#243;n murino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; El ARNm y el nivel de prote&#237;na de claudina 14 eran extremadamente bajos en ratones alimentados con una dieta normal&#46; Sin embargo&#44; alimentando a los ratones con dietas altas en calcio se aumentaba marcadamente el ARNm y los niveles de prote&#237;na de claudina 14 en la RGAH&#46; De forma consistente con hallazgos previos&#44; la claudina 14 funciona como una barrera para la permeaci&#243;n paracelular de cationes&#46; Cuando se coexpresa con la claudina 16&#44; la claudina 14 inhibe la permeabilidad de la claudina 16&#44; de gran importancia como canal paracelular cati&#243;nico de la RGAH&#46; Los ratones knockout para claudina 14 muestran funci&#243;n renal normal bajo condiciones diet&#233;ticas normales&#46; Sin embargo&#44; sus ri&#241;ones excretan significativamente menos calcio y magnesio que los animales salvajes cuando se los alimenta con dieta rica en calcio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; La observada asociaci&#243;n entre claudina 14 y nefrolitiasis podr&#237;a explicarse por una disregulaci&#243;n de la claudina 14 que bloquea el canal de la claudina 16&#44; produciendo un fenotipo variable similar al de la FHHNC&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Sistema integrado de se&#241;alizaci&#243;n que controla al transporte de calcio en la rama gruesa ascendente de Henle</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ya mencionamos anteriormente&#44; la RGAH es el principal segmento responsable de la reabsorci&#243;n tubular de calcio&#46; Las c&#233;lulas epiteliales que componen la RGAH forman una barrera impermeable al agua&#44; transportan activamente ClNa por v&#237;a transcelular y proveen un canal paracelular para la reabsorci&#243;n de cationes&#44; entre ellos el calcio&#46; La reabsorci&#243;n paracelular de calcio es movida por un voltaje transepitelial luz positivo&#46; Est&#225; claro que hay 2 prerrequisitos para la generaci&#243;n de este gradiente&#58; 1&#41; un importante gradiente transepitelial de ClNa dependiente de la acci&#243;n coordinada del cotransportador Na&#47;K&#47;2Cl &#40;NKCC2&#41;&#44; el canal de potasio ROMK&#44; ambos en la membrana apical&#44; y el canal de cloro &#40;ClCKb-bartrina&#41; en la membrana basolateral &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#59; 2&#41; un canal paracelular cati&#243;n-selectivo dependiente de la interacci&#243;n de claudina 16&#44; 19 y 14&#46; Enfermedades monog&#233;nicas como el s&#237;ndrome de Barter y el s&#237;ndrome de FHHNC son causadas por mutaciones en los genes que subyacen a ambos prerrequisitos&#46; El proceso de reabsorci&#243;n de calcio en la RGAH est&#225; estrechamente regulado por el receptor sensor de calcio &#40;CaSR&#41; que monitorea los niveles circulantes de calcio&#44; ajustando la tasa de excreci&#243;n renal de forma acorde<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Recientemente se ha demostrado que el CaSR regula la reabsorci&#243;n de calcio a trav&#233;s de cambios en la permeabilidad paracelular y no transcelular al calcio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Cuando se activa el CaSR por un alto ingreso diet&#233;tico de calcio o por la inducci&#243;n de hipercalcemia por administraci&#243;n prolongada de calcitriol&#44; se aumenta la expresi&#243;n de claudina 14 en la RGAH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; De forma consistente con esto&#44; la activaci&#243;n del CaSR por la administraci&#243;n del calciomim&#233;tico cinacalcet lleva a un incremento de 40 veces el ARMm de la claudina 14<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Es m&#225;s&#44; la sobreexpresi&#243;n de claudina 14 en 2 modelos separados de cultivos celulares disminuy&#243; el flujo paracelular de calcio&#44; disminuyendo la permeabilidad cati&#243;nica&#46; Usando animales que expresan Cre recombinasa motorizado por el promotor de Six2&#44; se gener&#243; un rat&#243;n que ten&#237;a niveles indetectables de ARNm de CaSR <span class="elsevierStyleItalic">en el ri&#241;&#243;n</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Estos animales presentaron niveles de calcio urinario menores que los controles cuando se los desafi&#243; con dietas suplementadas en calcio&#46; Esto se asoci&#243; a una significativa reducci&#243;n de la claudina 14&#46; Por lo tanto la activaci&#243;n del CaSR en la RGAH incrementa la expresi&#243;n de claudina 14 que&#44; a su vez&#44; bloquea la reabsorci&#243;n paracelular de calcio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Tambi&#233;n se han identificado 2 micro-ARN&#44; los mir-9 y mir-374 en las c&#233;lulas de la RGAH&#44; que son regulados directamente por el CaSR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Los miR-9 y miR-374 reconocen sitios de uni&#243;n parcialmente complementarios localizados en la 3¿-UTR del ARN de la claudina 14&#44; suprimiendo su traslaci&#243;n e induciendo el decaimiento del ARNm de manera sin&#233;rgica&#46; Bajo condiciones diet&#233;ticas normales&#44; miR-9 y miR-374 reprimen el nivel de expresi&#243;n g&#233;nica de claudina 14 y protegen la funci&#243;n de la claudina 16 en el canal paracelular&#46; Con una ingesta alta en calcio&#44; se activa el CaSR y down-regula los niveles de expresi&#243;n de los miR-9 y miR-374&#44; que causan un rec&#237;proco incremento en los niveles de expresi&#243;n de claudina 14&#46; El aumento de prote&#237;nas de claudina 14 en las uniones estrechas inhibe la selectividad cati&#243;nica de la claudina 16 en el canal paracelular&#44; reduciendo la reabsorci&#243;n de calcio en la RGAH&#46; Gong et al&#46; recientemente reportaron que la administraci&#243;n de inhibidores de la histona desacetilaza &#40;HDAC&#41; disminuye el ARN mensajero para claudina 14 y reduce dr&#225;sticamente la excreci&#243;n urinaria de calcio en ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Es m&#225;s&#44; el tratamiento con los inhibidores HDAC estimulaba la transcripci&#243;n de los genes que codifican micro-ARN-9 y micro-ARN-374 que han demostrado reprimir la expresi&#243;n de claudina 14&#44; el regulador negativo de la v&#237;a para celular de reabsorci&#243;n de calcio &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conclusi&#243;n</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las claudinas han sido reconocidas como mol&#233;culas cr&#237;ticas en la regulaci&#243;n de la reabsorci&#243;n paracelular del calcio a nivel renal&#46; En especial las claudinas 14&#44; 16 y 19 forman el canal paracelular de la RGAH que regula la reabsorci&#243;n de calcio y magnesio en esta porci&#243;n del t&#250;bulo renal&#44; regulado a su vez por el receptor sensor de calcio&#46; Las mutaciones y polimorfismos que afecten a los genes que codifican estas prote&#237;nas producir&#225;n invariablemente una disregulaci&#243;n en la excreci&#243;n urinaria de calcio&#46; El conocimiento de la regulaci&#243;n de la v&#237;a paracelular por el CaSR a trav&#233;s de los micro-ARN y su modificaci&#243;n a trav&#233;s de inhibidores de la HDCA permite visualizar nuevos tratamientos futuros para las enfermedades hipercalci&#250;ricas&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conflicto de intereses</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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Información del artículo
ISSN: 02116995
Idioma original: Español
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