Introducción: generalmente, se ha aceptado que el riñón no sea un órgano afectado en la Fibrosis Quística (FQ). Diferentes estudios han demostrado que los pacientes con FQ tienen una mayor predisposición a padecer nefrolitiasis por cálculos de oxalato cálcico que la población general. Objetivo: estudiar la prevalencia autonómica de enfermedad renal en pacientes con FQ. Pacientes y métodos: estudio transversal analítico de ámbito autonómico, con grupo control. Grupo índice: 20 pacientes con FQ de 4-30 años de edad. Grupo control: 73 sujetos sanos, seleccionados al azar entre los 100 individuos de 13-21 años de edad que completaron el seguimiento longitudinal del estudio RICARDIN. Realización en ambos grupos de estudio de examen físico y pruebas analíticas de función renal, repitiendo en el grupo FQ la recogida de datos 20 meses después. Ecografía renal sólo en el grupo índice. Resultados: el filtrado glomerular estimado por la talla no alcanzó diferencias significativas en el grupo FQ respecto al control. Los pacientes del grupo FQ presentaron valores significativamente más altos de oxaluria (0,77 mg/kg/24 h, p = 0,001) y fosfaturia (18,98 mg/kg/24 h, p = 0,04), y valores más bajos de citraturia (7,76 mg/kg/24 h, p = 0,04) y magnesuria (1,60 mg/kg/24 h, p = 0,04) que los valores normales de referencia. La ecografía renal no demostró en ningún caso hallazgos sugerentes de nefrocalcinosis ni nefrolitiasis. Conclusiones: los pacientes con FQ presentan una función renal conservada, sin diferencias significativas con los controles. Estos pacientes presentan alteraciones en la excreción urinaria de solutos que pueden favorecer la formación futura de cálculos renales.
Introduction: It has been generally admitted that kidneys are not affected in Cystic fibrosis (CF) patients. Anyway, there are several studies demonstrating a higher prevalence of calcium oxalate nephrolithiasis prevalence in CF patients compared to normal population. The aim of our study was to evaluate renal disease regional prevalence in CF patients Methods: Cross-sectional regional controlled study. Index group = 20 CF subjects 4- 30 years old controlled in a CF outpatient clinic in a tertiary hospital. Control group = 73 healthy subjects randomly selected among the 100 subjects who completed the follow-up visits of the RICARDIN study. Physical examination and renal function analysis were conducted in both groups. CF patients had their functional measurements repeated in a 20 month interval. Renal ultrasonography was performed only in CF patients. Results: Height estimated creatinine clearance in CF patients were not statistically different from controls. Oxaluria (0.77mg/kg/24 h, p = 0.001) and phosphate excretion (18.98 mg/kg/24 h, p = 0.04) were significantly higher while citrate (7.76mg/kg/24 h, p = 0.04) and magnesium (1.60mg/kg/24 h, p = 0.04) excretion were significantly lower in CF patients than normal population reference values. No signs of nephrolithiasis or nephrocalcinosis were found. Conclusions: CF patients showed a conserved renal function , without ecographic abnormalities. CF patients showed increased urinary elimination of phosphate and oxalate and lower citrate and magnesium elimination, findings that predispose these patients to suffer from urolithiasis in the future.
INTRODUCCIÓN
La fibrosis quística de páncreas (FQ) o mucoviscidosis es la enfermedad hereditaria letal más frecuente de la raza blanca. Afecta aproximadamente a 1 de cada 2500 recién nacidos vivos1. Se trata de un trastorno autosómico recesivo, multisistémico, causado por una mutación en el gen que codifica una proteína denominada regulador transmembrana de la FQ (CFTR), localizado en el brazo largo del cromosoma 7, en la posición 7q312.
Existen más de 1000 mutaciones distintas que pueden producir FQ, aunque alrededor del 80% de los casos son debidos a la mutación denominada DF508, consistente en la delección de tres nucleótidos que suponen la desaparición del aminoácido fenilalanina en la posición 508 del CFTR. Entre otras alteraciones, condiciona una eliminación excesiva de cloruro sódico por el sudor, siendo esta alteración clave para el diagnóstico de la enfermedad3. La producción de unas secreciones anormalmente espesas es responsable del desarrollo de la afectación respiratoria y digestiva, claves en el pronóstico de estos pacientes.
La FQ en sus manifestaciones clínicas comprende prácticamente todos los órganos y sistemas del organismo. Entre otras manifestaciones clínicas destacan las del tubo digestivo (íleo meconial, obstrucción intestinal), vías biliares (colelitiasis, cirrosis biliar), páncreas (insuficiencia pancreática exocrina, diabetes mellitus) y aparato genitourinario (azoospermia).
Tradicionalmente ha sido aceptado que el riñón no era un órgano diana dentro del espectro clínico de la FQ y, hasta la fecha no ha sido demostrada alteración en la función renal en la FQ. No obstante, la proteína CFTR se expresa en el epitelio renal4, siendo detectada en el túbulo proximal, asa de Henle, túbulo distal y colectores.
Diferentes estudios han demostrado que los pacientes con FQ tienen una mayor predisposición a padecer nefrolitiasis por cálculos de oxalato cálcico que la población general. En la literatura se describe una prevalencia del 3,5-5,7% en los pacientes con FQ frente al 1% observado en la población general5-7. Aunque los episodios de urolitiasis en pacientes FQ suelen observarse a partir de los 20 años de vida, no es del todo infrecuente su observación en edades pediátricas.
Por otra parte, se han encontrado signos de nefrocalcinosis como hallazgo muy frecuente en estudios anatomopatológicos de riñones de pacientes con FQ8, donde en 38 muestras de tejido renal de pacientes con FQ, se encontró nefrocalcinosis en 35 de ellos, sugiriendo una anormalidad del metabolismo del calcio de origen primario en la FQ. Otros estudios, sin embargo, discrepan de dichos resultados9. Los mecanismos que promueven esta mayor prevalencia de nefrolitiasis y nefrocalcinosis, no han sido hasta el momento suficientemente aclarados.
El objetivo del presente estudio ha sido analizar la prevalencia de enfermedad renal en un grupo de pacientes con FQ controlados en una Unidad de ámbito autonómico.
PACIENTES Y METODOS
Grupo de estudio: 20 pacientes con FQ (9 varones), de edades comprendidas entre los 4 y 30 años, controlados en la Unidad de FQ del Hospital Universitario Central de Asturias. Los pacientes fueron examinados en dos momentos diferentes separados por un tiempo de 20 meses. Para su inclusión se obtuvo la autorización personal y/o paterna, previa explicación detallada del protocolo a los pacientes y sus familias. Criterios de exclusión: Padecimiento en el momento del estudio de cualquier patología aguda o agravamiento de su estado habitual
Grupo Control: 73 adolescentes sanos (43 varones), de edades comprendidas entre los 13-21 años de edad seleccionados aleatoriamente entre una muestra de 100 individuos que completaron la fase longitudinal del estudio RICARDIN10, estudio multicéntrico llevado a acabo en catorce lugares de España entre 14000 niños, que permitió conocer la prevalencia de los diferentes factores de riesgo cardiovascular en la infancia y la elaboración de las tablas de referencia de tensión arterial.
Se determinaron peso (Kg), talla (m), e índice de masa corporal (IMC) [peso (kg) / talla2 (m2)], perímetro braquial (cm) y pliegue tricipital (mm). Medición en ambos grupos de tensión arterial(TA) sistólica (TAS) y diastólica (TAD) mediante esfigmomanómetro de mercurio Erkameter®, según el protocolo del estudio RICARDIN10, que exige certificación previa de los investigadores para determinación de TA. Antes de la determinación, el paciente guardó reposo durante 5 minutos. Se realizaron 2 mediciones de TA separadas por un mínimo de 5 minutos, con el sujeto en posición sentado, con el antebrazo apoyado sobre la mesa. El valor final de la TA asignado a cada sujeto resultó de la media aritmética de las dos mediciones.
Determinaciones analíticas en sangre (métodos automatizados): creatinina, iones, ácido úrico y osmolaridad. Determinaciones en muestras aisladas de orina (métodos automatizados): creatinina, sodio, cloro, potasio y osmolaridad. Posteriormente se calcularon la capacidad espontánea de concentración urinaria y las excreciones fraccionadas de sodio (EFNa), potasio (EFK) y cloro (EFCl).
Determinaciones en muestras de orina de 24 horas sólo en el grupo FQ (métodos automatizados): sodio, potasio, cloro, calcio, fósforo, magnesio, ácido úrico, ácido oxálico y ácido cítrico .
Los pacientes del grupo FQ realizaron una nueva determinación de todos los análisis (somatometría, TA, sangre y orina ) transcurridos 20 meses. A efectos de realización de análisis estadístico, se obtuvo la media aritmética de los valores obtenidos en las dos determinaciones separadas por el intervalo de tiempo de 20 meses.
Se calculó el aclaramiento de creatinina sólo en los pacientes con FQ según fórmula convencional, corregida para la superficie corporal del adulto (1,73 m2): Ccr (ml/min/1,73 m2) = Cr orina/Cr plasma x Volumen minuto x 1,73/m2. La función renal estimada (FRE) según fórmula de Schwartz et al.11 se calculó en ambos grupos de estudio aplicando la fórmula: Ccr (ml/min/1,73 m2) = K x talla (cm) / Cr en sangre (mg/dl). La constante K fue de 0,50 niños y niñas de todas las edades y 0,70 para adolescentes varones.
Se han considerado como valores normales de los parámetros de función renal para adultos y niños las publicadas recientemente en documentos de la Asociación Española de Nefrología Pediátrica y en los protocolos diagnósticos y terapéuticos Nefro-urológicos publicados por la Asociación Española de Pediatría12-14, así como los valores publicados por Böhles H et al.15 en un reciente estudio realizado sobre 96 pacientes con FQ y 30 controles.
En todos los pacientes con FQ incluidos en el grupo de estudio se realizó una ecografía abdominal para la valoración del tamaño renal, a partir de la longitud de los tres diámetros renales y el cálculo del volumen renal tras multiplicar los tres valores medidos en ambos riñones, investigándose la existencia de imágenes subjetivas de litiasis renal, nefrocalcinosis u otra patología renal.
Análisis estadístico: Los datos han sido procesados mediante programa SPSS 11.0 para PC. Se aplicaron técnicas estadísticas básicas del análisis descriptivo para el análisis preliminar de los resultados. Para establecer diferencias entre los grupos se han comparado las diferentes variables analizadas con los estadísticos apropiados (variables cuantitativas :pruebas t de Student y pruebas no paramétricas en el caso de vulneración de los supuestos de normalidad de la variable; variables categóricas: pruebas de X2).
Se han empleado técnicas de ajuste multivariante para controlar la posible confusión que pudieran producir las posibles diferencias entre grupos en distintas covariables. Valores de p menores de 0,05 fueron considerados estadísticamente significativos.
Financiación: El estudio se ha llevado a cabo mediante las siguientes ayudas a la investigación: Fundación "Ernesto Sánchez Villares" convocatoria 2002, Instituto de Salud Carlos III (Referencia FIS 03/0535)
RESULTADOS
Los pacientes FQ presentaban valores somatométicos significativamente más bajos que los controles (tabla 1) tanto para peso y talla como para determinaciones de adiposidad. A pesar de observar valores menores de IMC, las diferencias no alcanzaron significación estadística.
Los pacientes FQ presentaron valores de TAS y TAD significativamente más bajos que los controles (tabla1). Se realizó un ajuste multivariante incluyendo edad, sexo, talla y peso. Tras dicho ajuste, las diferencias en TAS y TAD no mantuvieron significación estadística.
Se compararon diferentes parámetros de la función renal entre ambos grupos de estudio (Tabla 2). Los pacientes del grupo FQ presentaron valores comparables a los controles para la excreción fraccional de sodio, cloruro y potasio. Asimismo presentaron valores de filtrado glomerular estimado por la talla similares a los del grupo control (tabla2). Se observó una osmolaridad urinaria significativamente más baja en los pacientes FQ.
Por otro lado, se obervó un volumen urinario disminuido , de forma que hemos comprobado volúmenes urinarios inferiores a 700 ml/m2 /día en prácticamente 3 de cada 5 pacientes de FQ.
Se analizaron las diferencias existentes en la excreción urinaria de solutos de los pacientes FQ con los valores de referencia publicados (tabla 3). Los pacientes FQ presentaron valores significativamente más altos de oxaluria (0,77 mg/kg/24h, p:0,001) y fosfaturia (18,98 mg/kg/24h, p:0,04), y valores más bajos de citraturia (7,76 mg/kg/24h, p:0,04) y magnesuria (1,60 mg/kg/24h, p=0,04).
Las exreciones urinarias de calcio, urato y potasio fueron similares, mientras que para el sodio se observaron excreciones de 24 horas significativamente más bajas que los valores de referencia
Se calcularon diferentes cocientes, observándose que los pacientes FQ presentaban valores significativamente más elevados del cociente calcio/magnesio y del cociente citrato / calcio que los valores de referencia. No se observaron diferencias significativas con los valores del cociente calcio/creatinina.
La ecografía renal no demostró en ningún caso hallazgos sugerentes de nefrocalcinosis ni nefrolitiasis.
DISCUSIÓN
Estudios necrópsicos han detectado la presencia de nefrocalcinosis hasta en el 92% de los pacientes FQ, incluso en pacientes menores de un año de vida8. Asimismo, estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto una prevalencia de nefrolitiasis aproximada del 6%7. Aunque los episodios de urolitiasis en pacientes FQ suelen observarse a partir de los 20 años de vida, no es del todo infrecuente su observación en edades pediátricas.
El mecanismo responsable de la litogénesis en estos pacientes no está completamente establecido. En el presente estudio hemos demostrado la existencia de una serie de alteraciones en la orina de estos pacientes que, de forma conjunta, producen unas condiciones que favorecen el desarrollo de cálculos renales. Los pacientes FQ mostraron una mayor oxaluria y fosfaturia que la población general, presentando además una menor citraturia, magnesuria y diuresis diaria.
La inmensa mayoría de los cálculos que presentan estos enfermos están compuestos por oxalato cálcico15. En nuestro estudio encontramos unos valores de oxaluria en los pacientes con FQ significativamente mayores al valor teórico considerado. Estos datos coinciden con la mayoría de estudios realizados hasta la fecha15-18 . Personas con resecciones ileales, bypass yeyuno-ileal, enfermedad inflamatoria intestinal, y fibrosis quística frecuentemente presentan hiperoxaluria entérica, condicionada por la malabsorción y la insuficiencia pancreática que padecen. La malabsorción de grasas en el intestino favorece la unión de las sales biliares con el calcio formando complejos no reabsorbibles. El oxalato entérico, al no ser conjugado junto con el calcio se encuentra en una mayor proporción en el colon para ser reabsorbido, facilitando así una malabsorción de sales biliares19.
El 70% del oxalato que se genera con la dieta, es degradado por determinadas bacterias (fundamentalmente por la Oxalobacter formigenes) en el intestino. El uso frecuente de antibióticos que los pacientes con FQ precisan para controlar las habituales infecciones respiratorias que padecen, condiciona un descenso en esta flora intestinal20, impidiendo la degradación de oxalato y aumentando su absorción 15,21, provocando una hiperoxaluria con el consiguiente aumento del riesgo de litiasis.
A medida que aumenta la edad de estos pacientes, aumentan los niveles de oxalato en orina20 , debido a que el tratamiento con enzimas pancreáticas no corrige totalmente la hiperoxaluria.
Al contrario que con el oxalato, magnesio y citrato han sido considerados factores protectores frente a la litiasis. En nuestro estudio encontramos valores de citraturia significativamente menores al valor teórico normal, lo cual es un hallazgo frecuente en la fibrosis quística15-17,20,22. El citrato forma complejos con el calcio y disminuye la concentración de calcio iónico urinario, y además inhibe la cristalización de oxalato cálcico, convirtiéndole en un factor protector en la formación de cálculos en orina17.
El contenido hiperproteico en la dieta de estos enfermos, así como las pérdidas intestinales de bicarbonato condicionan la disminución de la concentración de citrato urinario22. En nuestra muestra, el valor de citrato en orina es claramente anormal si tenemos en cuenta los valores de normalidad referidas en la literatura especializada.
La hipercalciuria y la hipomagnesuria también se citan como factores favorecedores de la nefrolitiasis en los pacientes con FQ 16, aunque estudios previos han ofrecido resultados contradictorios 17,18,23-25. Los pacientes con FQ suelen presentar cifras de calcio urinario normales o bajas, lo que les otorga una protección frente a la formación de cálculos17,18. Este hecho no llega a ser suficiente, ya que la hiperoxaluria que presentan es un factor favorecedor de la cristalización mucho más potente que la hipercalciuria18,20.
Nuestra muestra presenta cifras de magnesio en orina por debajo de lo normal y la calciuria de la misma es incluso baja respecto a las cifras consideradas normales, aunque no de forma significativa. Tampoco el cociente calcio/creatinina mostró diferencias estadísticamente significativas respecto al valor teórico comparado.
También se ha descrito en la literatura que los pacientes con FQ presentan habitualmente un aumento de ácido úrico en orina, lo cual podría ser un factor favorecedor de litiasis en estos enfermos16,17,26. La hiperuricosuria podría estar relacionada con la importante ingesta de enzimas pancreáticas, el catabolismo aumentado y el aumento del estrés oxidativo27,28 en estos pacientes, aunque la importancia del ácido úrico como causa favorecedora de litiasis ha disminuido en los últimos años27,29,30, como confirma el hecho de que en nuestra muestra la excreción urinaria de urato de los pacientes con FQ no presentó diferencias significativas con los controles.
La fosfaturia en el grupo FQ fue significativamente mayor al valor teórico normal. Este dato debe también ser tenido en cuenta como factor favorecedor en la formación de cálculos renales15, si bien en otros estudios24, no se han llegado a confirmar estas diferencias.
Un último factor relacionado con la formación de cálculos renales es la presencia de diuresis escasas, que pueden favorecer la precipitación de los diferentes solutos en la orina. La disminución del volumen urinario favorece la litiasis en pacientes con FQ31. Nuestra muestra de pacientes FQ no referían disminución de la ingesta de líquidos en los días previos al estudio y el tiempo , como corresponde a la zona norte de España, no era caluroso., sin embargo, hemos comprobado volúmenes urinarios inferiores a 700 ml/m2 /día en prácticamente 3 de cada 5 pacientes de FQ.
Los pacientes FQ presentan unas pérdidas aumentadas de agua por evaporación a través de piel y pulmones y, por otro lado, la insuficiencia pancreática que padecen , condiciona una disminución de la absorción de agua por el intestino. Ambas situaciones pudieran ser responsables de la disminución de producción de orina observada en estos pacientes31.
En ninguno de los pacientes con FQ estudiados mediante ecografía renal se observaron hallazgos sugerentes de nefrocalcinosis ni presencia de cálculos renales. En dos estudios previos realizados, , con un tamaño muestral de 34 25 y 63 pacientes16, sólo en éste último se detectaron signos de nefrocalcinosis en cuatro casos. Si bien en la literatura se describe una prevalencia de nefrolitiasis de 3,5%-5,7% en pacientes con FQ, en nuestro estudio, con una muestra de 20 pacientes, no ha podido confirmarse. Como posible explicación a estas diferencia cabe señalar dos aspectos: por un lado la menor edad de nuestros pacientes (entre 4 y 30 años) y por otro el reducido tamaño muestral. Extrapolando la prevalencia comentada del 5,5%, cabría esperar la aparición como máximo de 1 caso de nefrolitiasis en nuestra serie.
En nuestro estudio, tanto la función renal estimada como los valores séricos de creatinina tuvieron una distribución relativamente similar en ambos grupos. Estos datos confirman la presencia de una función renal conservada en los pacientes con FQ, como es unánimemente aceptado32-34.
Los valores séricos y urinarios de sodio fueron significativamente menores en el grupo FQ, siendo la excreción fraccionada de sodio similar en ambos grupos. Estos hallazgos probablemente se deba a las excesivas pérdidas de sodio que sufren estos pacientes24,35-37. Ocasionalmente estos enfermos pueden presentar riesgo de hiponatremia, lo que puede requerir suplementar su dieta con cloruro sódico38,39.
En resumen, los pacientes FQ presentan una función renal conservada, dentro de límites normales. Sin embargo, en la orina de estos pacientes, se han detectado alteraciones en la excreción de diferentes solutos que favorecen el desarrollo de litiasis renal. El aumento de la esperanza de vida de estos pacientes condicionará que en el futuro, los médicos encargados de control de estos pacientes se vean con mayor frecuencia enfrentados al diagnóstico de estas complicaciones.
Por lo anteriormente expuesto, podemos sugerir que en los pacientes con FQ que presenten episodios de dolor abdominal se debería plantear la posibilidad que fueran debidos a la presencia de nefrolitiasis. Conociendo el mecanismo de producción de cálculos urinarios en la FQ, sería importante en estos pacientes realizar estudios periódicos para controlar los posibles factores litogénicos anteriormente expuestos, corrigiendo posibles malabsorciones intestinales, y actuando en medidas dietéticas, como disminuyendo la ingesta de oxalato, aportando suplementos de citrato en determinados casos y recomendando un elevado consumo de líquidos que impidan la formación de cálculos renales.
