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se ha optimizado gracias a diversos ensayos cl&#237;nicos&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; los progresos en el conocimiento sobre los linfocitos B y el papel del complemento en las vasculitis asociadas a anticuerpos &#40;VAA&#41;&#44; han revolucionado el curso de la enfermedad y reducido los efectos adversos &#40;EA&#41; del tratamiento&#46; Recientemente&#44; hemos asistido a la actualizaci&#243;n de las recomendaciones de manejo y tratamiento de las vasculitis ANCA seg&#250;n diferentes sociedades cient&#237;ficas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">American College of Rheumatology</span> &#91;ACR&#93;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">European League Against Rheumatism</span> &#91;EULAR&#93;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Kidney Disease Improving Global Outcomes</span> &#91;KDIGO&#93;&#41;&#44; que han propuesto importantes cambios en el abordaje de esta entidad&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este documento de recomendaciones est&#225; basado en la mejor evidencia disponible acerca del diagn&#243;stico&#44; tratamiento y seguimiento del paciente con VAA&#44; incluyendo casos de situaciones especiales&#44; y en el consenso de tres sociedades cient&#237;ficas &#40;Medicina Interna&#44; Nefrolog&#237;a y Reumatolog&#237;a&#41;&#46; En cada apartado se presentan&#44; en primer lugar&#44; las recomendaciones&#44; seguidas de su justificaci&#243;n cient&#237;fica y un resumen de la informaci&#243;n m&#225;s relevante en el &#225;rea&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo principal es brindar una informaci&#243;n actualizada y recomendaciones cl&#237;nicas fundamentadas para mejorar el enfoque diagn&#243;stico y terap&#233;utico de los pacientes con VAA&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Metodolog&#237;a</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estas recomendaciones ha participado un panel multidisciplinar formado por 15 m&#233;dicos expertos en el diagn&#243;stico y tratamiento de pacientes con vasculitis correspondientes a las especialidades de Nefrolog&#237;a &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#41;&#44; Medicina Interna &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#41; y Reumatolog&#237;a &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#41;&#46; Para ello&#44; se realizaron diversas reuniones de coordinaci&#243;n&#44; discusi&#243;n y consenso entre marzo de 2023 marzo de 2024&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En primer lugar&#44; se design&#243; un comit&#233; cient&#237;fico compuesto por un coordinador de cada una de las tres especialidades&#46; Este comit&#233; fue el encargado de proponer a los participantes&#44; dise&#241;ar un esquema de trabajo y asignar sus apartados a los autores en funci&#243;n de su experiencia y conocimiento&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los expertos fueron elegidos en funci&#243;n de los siguientes criterios&#58; contar con la especializaci&#243;n con una antig&#252;edad de m&#225;s de 10 a&#241;os&#44; encontrarse en activo en centros p&#250;blicos o privados&#44; pertenecer a una sociedad cient&#237;fica&#44; ser autor de publicaciones o comunicaciones a congresos sobre VAA&#44; o haber participado en ensayos cl&#237;nicos en este campo&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A cada participante se le encomend&#243; la tarea de establecer recomendaciones en el apartado asignado&#44; redactando un breve texto de justificaci&#243;n con base en una revisi&#243;n de la literatura cient&#237;fica y a su propia experiencia&#46; Como fuentes bibliogr&#225;ficas se utilizaron Medline&#44; Embase&#44; Google Scholar y Cochrane Library&#46; Se revisaron&#44; asimismo&#44; los res&#250;menes de los principales congresos de las tres especialidades o espec&#237;ficos de VAA&#46; La b&#250;squeda se acot&#243; a los &#250;ltimos 15 a&#241;os y sigui&#243; los criterios detallados en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0570">Tabla S1</a><span class="elsevierStyleBold">&#46;</span> Adem&#225;s de la bibliograf&#237;a seleccionada&#44; se tuvieron en cuenta las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica sobre VAA en sus versiones actualizadas&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recomendaciones propuestas por cada autor fueron revisadas y discutidas de forma cr&#237;tica&#44; inicialmente por el comit&#233; cient&#237;fico y despu&#233;s por todo el grupo&#44; hasta consensuar las recomendaciones definitivas&#46; Para cada recomendaci&#243;n se recogi&#243; la bibliograf&#237;a de apoyo y el grado de acuerdo &#40;GA&#41; del grupo&#46; Para emitir las recomendaciones se consider&#243; necesario un GA igual o superior al 70&#37;&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores firman el documento en orden alfab&#233;tico&#44; alternando las tres especialidades participantes&#44; excepto los dos primeros y el &#250;ltimo&#44; por su mayor contribuci&#243;n al manuscrito&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Diagn&#243;stico</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Diagn&#243;stico de las VAA</span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Recomendaciones</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda determinar los ANCA por inmunofluorescencia indirecta &#40;IFI&#41; 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tales como los anticuerpos antiendoteliales &#40;AECA&#41; o antimembrana lisosomal humana 2 &#40;LAMP-2&#41;&#44; por su falta de validaci&#243;n y estandarizaci&#243;n &#40;GA&#58; 83&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Justificaci&#243;n</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se justifica con la literatura la sospecha de VAA con ANCA negativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de las VAA es un desaf&#237;o dada su gravedad&#44; su naturaleza multisist&#233;mica y su gran variabilidad cl&#237;nica&#46; Se debe sustentar en tres aspectos&#58; manifestaciones cl&#237;nicas&#44; autoinmunidad serol&#243;gica y demostraci&#243;n histol&#243;gica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sospecha cl&#237;nica debe establecerse en pacientes con s&#237;ndrome general&#44; fiebre persistente y s&#237;ntomas indicativos de afectaci&#243;n org&#225;nica&#44; con especial relevancia del compromiso renal y pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Las principales manifestaciones indicativas de VAA son&#58; artralgias inflamatorias o artritis&#44; mialgias&#44; p&#250;rpura&#44; <span class="elsevierStyleItalic">livedo reticularis</span>&#44; &#250;lceras cut&#225;neas&#44; costras&#47;&#250;lceras nasales&#44; rinorrea purulenta&#44; epistaxis&#44; sinusitis&#44; tos&#44; hemoptisis&#44; disnea&#44; hematuria glomerular o proteinuria&#44; hipertensi&#243;n arterial&#44; parestesias o p&#233;rdida de fuerza en extremidades&#44; diplop&#237;a o proptosis ocular&#44; todas ellas no explicadas por otra causa&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las pruebas de laboratorio e imagen deben incluir un hemograma y un an&#225;lisis bioqu&#237;mico b&#225;sico para detectar alteraciones sugestivas de inflamaci&#243;n sist&#233;mica &#40;aumento de la velocidad de sedimentaci&#243;n globular &#91;VSG&#93;&#59; prote&#237;na C reactiva &#91;PCR&#93;&#59; alfa-1 y 2 globulinas&#44; anemia inflamatoria&#44; leucocitosis&#44; trombocitosis&#41;&#46; Es fundamental valorar la funci&#243;n renal y un sedimento de orina para descartar la existencia de microhematuria o proteinuria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio inmunol&#243;gico debe incluirse la determinaci&#243;n de ANCA mediante IFI para clasificarlos seg&#250;n su patr&#243;n&#58; perinuclear &#40;pANCA&#41;&#44; citoplasm&#225;tico &#40;cANCA&#41; o at&#237;pico &#40;xANCA&#41;&#59; y mediante ELISA para identificar su especificidad antig&#233;nica&#58; proteinasa 3 &#40;PR3&#41; que suele asociarse a un patr&#243;n cANCA&#44; o mieloperoxidasa &#40;MPO&#41;&#44; usualmente pANCA&#46; En la granulomatosis con poliange&#237;tis &#40;GPA&#41;&#44; el 80-90&#37; de los pacientes presentan cANCA-PR3&#44; el 5-20&#37; pANCA-MPO&#44; y hasta un 20&#37; son negativos para ANCA&#44; especialmente cuando existe afectaci&#243;n otorrinolaringol&#243;gica &#40;ORL&#41; aislada o seudotumor orbitario sin afectaci&#243;n renal&#46; El 80&#37; de los pacientes con poliange&#237;tis microsc&#243;pica &#40;PAM&#41; presentan pANCA-MPO&#44; un 5-10&#37; cANCA-PR3&#44; y un 10-15&#37; son negativos para ANCA&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay que recordar que la especificidad de los ANCA&#44; especialmente de los pANCA&#44; no es del 100&#37;&#44; y que las t&#233;cnicas de IFI var&#237;an entre laboratorios&#44; por lo que se recomienda la determinaci&#243;n de ANCA mediante IFI y ELISA como pr&#225;ctica habitual&#46; Realizar una prueba de imagen tor&#225;cica de forma rutinaria &#40;tomograf&#237;a computarizada de t&#243;rax preferiblemente&#41; puede ser de gran utilidad&#44; ya que un tercio de los pacientes pueden presentar afectaci&#243;n pulmonar a pesar de no tener manifestaciones cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1015"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; se recomienda obtener una muestra histol&#243;gica que permita confirmar el diagn&#243;stico de VAA y evaluar la extensi&#243;n y gravedad de la enfermedad&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se plantea una biopsia diagn&#243;stica debe considerarse que<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las lesiones cut&#225;neas son muy accesibles&#44; pero suelen mostrar una vasculitis leucocitocl&#225;stica con necrosis fibrinoide no espec&#237;fica de VAA&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las biopsias de mucosa nasal o sinusal tienen una baja sensibilidad &#40;en torno al 20&#37;&#41; a pesar de realizarse en lesiones ulceradas y por cirujanos expertos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las biopsias transbronquiales tienen una baja sensibilidad &#40;10&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las biopsias pulmonares son muy rentables &#40;90&#37;&#41; cuando existen n&#243;dulos pulmonares&#44; observ&#225;ndose granulomas de neutr&#243;filos en la GPA&#46; En caso de infiltrados pulmonares&#44; suele observarse capilaritis o hemorragia pulmonar&#44; y la presencia de granulomas es excepcional&#44; por lo que la diferenciaci&#243;n entre GPA y PAM debe basarse en otros aspectos cl&#237;nicos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biopsia renal es de gran rentabilidad diagn&#243;stica &#40;80&#37;&#41;&#46; El patr&#243;n caracter&#237;stico es la presencia de una glomerulonefritis necrotizante&#44; pauciinmune&#44; con semilunas&#46; La presencia de granulomas es excepcional&#44; y por ello no es posible diferenciar entre la GPA y la PAM&#44; pero permite valorar la extensi&#243;n&#44; actividad y cronicidad de las lesiones&#44; y tiene gran valor pron&#243;stico&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biopsia de m&#250;sculo y nervio perif&#233;rico puede mostrar vasculitis de los <span class="elsevierStyleItalic">vasa vasorum</span> incluso en pacientes con poca afectaci&#243;n cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p></li></ul></p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Clasificaci&#243;n</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Recomendaciones</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda utilizar la nomenclatura de la Conferencia internacional de Consenso de Chapel-Hill &#40;CCCH&#41;&#44; en su actualizaci&#243;n de 2012&#44; a la hora de referirse a las VAA &#40;GA&#58; 92&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se recomienda usar los criterios de clasificaci&#243;n ACR&#47;EULAR propuestos para el diagn&#243;stico de las VAA&#44; si bien pueden ser muy &#250;tiles para el diagn&#243;stico diferencial entre las diferentes vasculitis &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Justificaci&#243;n</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La CCCH&#44; en su actualizaci&#243;n de 2012&#44; introduce el grupo de las VAA y lo incluye dentro de las vasculitis de vaso peque&#241;o &#40;capilares&#44; v&#233;nulas&#44; arteriolas y arterias peque&#241;as&#41;&#46; Define las VAA como vasculitis necrosantes con dep&#243;sitos inmunes escasos o ausentes&#44; que afectan a vasos peque&#241;os con asociaci&#243;n a ANCA MPO&#44; ANCA PR3&#44; si bien en algunos pacientes no se detectan ANCA a pesar de un cortejo cl&#237;nico propio de este grupo de vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1030"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la CCCH 2012 se establecieron las siguientes definiciones&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">GPA&#44; antes llamada granulomatosis de Wegener&#58; inflamaci&#243;n granulomatosa necrotizante que&#44; por lo general&#44; implica a las v&#237;as respiratorias superiores e inferiores&#44; con vasculitis necrotizante que afecta predominantemente a vasos peque&#241;os y medianos&#44; siendo frecuente la glomerulonefritis necrotizante&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">PAM&#58; afecta a vasos peque&#241;os &#40;arteriolas&#44; capilares y v&#233;nulas&#41;&#44; con posible presencia de arteritis necrosante que involucra a arterias peque&#241;as y medianas&#44; siendo muy comunes la glomerulonefritis necrotizante y la capilaritis pulmonar&#44; que no cursa con granulomas&#46;</p></li></ul></p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1990&#44; reconociendo que la biopsia y el estudio histol&#243;gico no siempre eran posibles&#44; accesibles o concluyentes&#44; el ACR public&#243; criterios de clasificaci&#243;n de las vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1035"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Estos fueron dise&#241;ados para incluir&#44; en estudios de investigaci&#243;n&#44; pacientes que compartiesen caracter&#237;sticas inequ&#237;vocas de la enfermedad&#44; siempre que hubieran sido diagnosticados de vasculitis&#46; Es decir&#44; seleccionaron aquellos hallazgos cl&#237;nicos que identifican una enfermedad y la diferencian de otros diagn&#243;sticos&#44; si bien no incluyen el espectro de manifestaciones cl&#237;nicas posibles de cada entidad&#44; por lo que no permiten identificar todos los casos y&#44; por tanto&#44; no siempre son &#250;tiles para el diagn&#243;stico de pacientes individuales&#46; Estos criterios ACR de 1990 no inclu&#237;an a&#250;n la PAM como entidad diferenciada ni los ANCA como distintivo de grupo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1040"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las nuevas t&#233;cnicas de diagn&#243;stico e imagen han contribuido a diferenciar mejor entre diferentes tipos de vasculitis&#44; lo cual ha llevado a cuestionar la sensibilidad y especificidad de los criterios clasificatorios de 1990<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Esto oblig&#243; a revisarlos utilizando datos del estudio observacional multic&#233;ntrico de diagn&#243;stico y criterios de clasificaci&#243;n de las vasculitis sist&#233;micas &#40;DCVAS&#41;&#44; dando lugar a los criterios del ACR&#47; EULAR&#44; actualizados en 2022<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1055"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; La aproximaci&#243;n se hizo en funci&#243;n del tama&#241;o de los vasos afectos&#44; pero incorporando datos cl&#237;nicos detallados&#44; determinaci&#243;n de ANCA&#44; biopsia y nuevas pruebas de imagen&#44; lo cual aument&#243; su sensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Estos criterios de clasificaci&#243;n han de aplicarse cuando el diagn&#243;stico de vasculitis ya est&#225; establecido&#44; y sirven para diferenciar unas vasculitis de otras&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un resumen del proceso de desarrollo de los criterios de clasificaci&#243;n de ACR&#47;EULAR 2022 para GPA y PAM se expone en material suplementario&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para definir los criterios de clasificaci&#243;n ACR&#47;EULAR de GPA y PAM de 2022 se incluyeron casos y comparadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1055"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;15</span></a>&#46; Los criterios finales y su peso se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1055"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;15</span></a>&#46; Despu&#233;s de excluir &#171;imitadores&#187; de vasculitis&#44; un paciente con un diagn&#243;stico de vaso peque&#241;o o mediano podr&#237;a clasificarse como GPA o PAM si la puntuaci&#243;n acumulada es &#8805; 5 puntos&#46; Como puede observarse&#44; la presencia de PR3-ANCA &#40;o cANCA&#41; tiene mucho peso en estos criterios&#44; de tal forma que su negatividad&#44; incluso en presencia de un cuadro cl&#237;nico compatible&#44; har&#237;a dif&#237;cil &#40;no imposible&#41; clasificar como GPA a pacientes que cumplir&#237;an la definici&#243;n de la CCCH 2012 o el algoritmo de la EMA de 2007<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Papel de la biopsia renal</span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Recomendaciones</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biopsia renal es recomendable para confirmar el diagn&#243;stico de VAA cuando existe afectaci&#243;n renal&#44; dada su alta rentabilidad y valor pron&#243;stico&#44; pero su realizaci&#243;n no deber&#237;a retrasar el inicio de tratamiento inmunosupresor&#44; especialmente en formas de progresi&#243;n r&#225;pida &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de sospecha de reca&#237;da con afectaci&#243;n renal&#44; se podr&#237;a considerar realizar una nueva biopsia renal para confirmar el diagn&#243;stico y establecer el grado de cronicidad &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Justificaci&#243;n</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de anticuerpos ANCA en un paciente con GNRP tiene un elevado valor predictivo para el diagn&#243;stico de VAA con afectaci&#243;n renal &#40;98&#37; para PR3 y 90&#37; para MPO&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1080"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; por lo que no es imprescindible realizar de forma rutinaria una biopsia renal en pacientes con esta forma de presentaci&#243;n para establecer el diagn&#243;stico&#44; sobre todo si la biopsia renal va a retrasar el inicio del tratamiento inmunosupresor o si el riesgo de sangrado es muy elevado&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debemos considerar las posibles complicaciones de una biopsia renal&#44; como el riesgo de sangrado en pacientes en tratamiento con plasmaf&#233;resis&#44; sobre todo si la reposici&#243;n no se realiza con plasma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1085"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; en sujetos de edad avanzada&#44; y por supuesto en pacientes anticoagulados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1090"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; existen formas de VAA&#44; con <span class="elsevierStyleItalic">test</span> serol&#243;gico negativo y cuya afectaci&#243;n renal no es r&#225;pidamente progresiva&#44; en las que la biopsia renal contin&#250;a siendo fundamental para establecer el diagn&#243;stico&#46; La presencia de inflamaci&#243;n vascular o de necrosis fibrinoide en cualquier &#243;rgano contin&#250;a siendo criterio diagn&#243;stico de la enfermedad&#46; La biopsia renal&#44; cuando el &#243;rgano est&#225; afecto&#44; es la que presenta mayor rentabilidad diagn&#243;stica &#40;91&#44;5&#37; en vasculitis PR3&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1095"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Los hallazgos histol&#243;gicos de la biopsia renal no permiten diferenciar&#44; habitualmente&#44; entre tipos de vasculitis&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los hallazgos histol&#243;gicos no condicionan la elecci&#243;n del tratamiento inmunosupresor en los pacientes con VAA&#44; si bien la clasificaci&#243;n de Berden ha demostrado tener valor pron&#243;stico en diversas poblaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1100"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a> y su informaci&#243;n puede matizar la intensidad o la duraci&#243;n del tratamiento&#44; estableciendo el grado de actividad o cronicidad en el tejido renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1110"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos art&#237;culos recientes sugieren que un modelo de riesgo predictivo que incorporara tanto elementos cl&#237;nicos como patol&#243;gicos podr&#237;a ser &#250;til para identificar pacientes con mayor probabilidad de respuesta a la plasmaf&#233;resis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1115"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de sospecha de reca&#237;da renal&#44; la biopsia renal podr&#237;a ayudar a descartar da&#241;o cr&#243;nico u otras patolog&#237;as alternativas sobrea&#241;adidas&#44; cuando existan dudas cl&#237;nicas sobre este punto&#44; aunque no se recomienda su realizaci&#243;n de forma rutinaria&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Papel de otras biopsias</span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Recomendaciones</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda la biopsia tisular de &#243;rgano cl&#237;nicamente afecto y accesible para confirmar el diagn&#243;stico de vasculitis&#44; siempre que sea factible y valorando cuidadosamente su potencial rendimiento y especificidad frente a posibles secuelas &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biopsia no deber&#237;a retrasar el tratamiento en los casos graves de VAA &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;</p></li></ul></p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Justificaci&#243;n</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de las biopsias renales&#44; aquellas realizadas en otros &#243;rganos afectos por la vasculitis pueden ser de utilidad para el diagn&#243;stico&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La actualizaci&#243;n de las recomendaciones EULAR para el manejo de VAA de 2022<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> establece&#44; en su primera recomendaci&#243;n&#44; que una biopsia positiva respalda firmemente el diagn&#243;stico de vasculitis y recomienda&#44; siempre que sea posible&#44; biopsias para ayudar a establecer un nuevo diagn&#243;stico y para la evaluaci&#243;n adicional en pacientes con sospecha de vasculitis recurrente&#46; Se destaca asimismo que&#44; ante la gravedad de estas entidades&#44; el tratamiento no debe retrasarse mientras se espera el resultado del estudio histol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biopsia es especialmente necesaria cuando los hallazgos cl&#237;nicos&#44; serol&#243;gicos y de imagen no ofrecen criterios suficientes para clasificar la vasculitis&#46; Por ejemplo&#44; puede haber pacientes con s&#237;ntomas at&#237;picos o limitados&#44; negativos para ANCA o con patrones o especificidades no habituales&#44; o con afectaci&#243;n de &#243;rganos poco frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1120"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; En estas situaciones&#44; la biopsia puede ser &#250;til para confirmar la presencia de vasculitis y diferenciar las VAA de otras causas de inflamaci&#243;n vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Seg&#250;n la presentaci&#243;n cl&#237;nica&#44; se indica la realizaci&#243;n de biopsias de piel&#44; nasales&#44; de las v&#237;as respiratorias&#44; pulm&#243;n&#44; m&#250;sculo o nervio perif&#233;rico&#44; variando la accesibilidad y la sensibilidad seg&#250;n la localizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las biopsias m&#225;s accesibles son las cut&#225;neas&#46; El compromiso vascular puede afectar a los vasos d&#233;rmicos superficiales&#44; pero tambi&#233;n a la vasculatura d&#233;rmica media&#46; Sin embargo&#44; en otras localizaciones no siempre es factible obtener una biopsia en cada paciente con sospecha de VAA&#46; Pueden darse barreras como la dificultad para acceder al tejido &#40;p&#46; ej&#46;&#44; el tejido retroorbitario ante masa en GPA&#41;&#44; un riesgo injustificado del procedimiento &#40;pacientes en tratamiento anticoagulante&#41; o un bajo rendimiento&#46; La sensibilidad diagn&#243;stica de las biopsias de la v&#237;a a&#233;rea superior y transbronquial se ha estimado en un 30&#37; y 12&#37;&#44; respectivamente&#44; arrojando a menudo hallazgos histol&#243;gicos inespec&#237;ficos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1125"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; En pacientes con lesiones pulmonares que no se puede atribuir claramente a VAA activa&#44; se podr&#237;a considerar la biopsia toracosc&#243;pica abierta&#44; con una alta sensibilidad &#40;80&#37;-90&#37;&#41;&#44; si bien se trata de una prueba muy invasiva y no exenta de riesgos&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los hallazgos histopatol&#243;gicos de la neuropat&#237;a resultante de la VAA se caracterizan por la degeneraci&#243;n axonal de las fibras nerviosas y la inflamaci&#243;n de los vasos epineurales&#44; acompa&#241;ada de la destrucci&#243;n de estructuras vasculares y&#47;u obstrucci&#243;n de la luz&#44; con o sin necrosis fibrinoide&#46; Se afectan tanto fibras miel&#237;nicas como amiel&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1130"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la inflamaci&#243;n de la pared vascular acompa&#241;ada por da&#241;o estructural vascular es necesaria para el diagn&#243;stico histopatol&#243;gico de neuropat&#237;a vascul&#237;tica&#44; la sensibilidad de este hallazgo es baja&#46; Los estudios neurol&#243;gicos tambi&#233;n evaluaron la utilidad de la biopsia muscular juntamente con la neural en caso de vasculitis de un solo &#243;rgano o sist&#233;mica&#44; con una sensibilidad del 48-80&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1135"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Tanto en esta como en otras localizaciones de biopsia&#44; en casos de VAA negativos para ANCA o de presentaci&#243;n at&#237;pica&#44; podr&#237;a ser necesario repetirla en caso de que la primera fuese negativa&#46;</p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Manifestaciones cl&#237;nicas</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El espectro de manifestaciones cl&#237;nicas de las VAA es muy variado y comprende desde formas con afectaci&#243;n aislada de un solo &#243;rgano hasta enfermedad multisist&#233;mica con evoluci&#243;n fulminante y compromiso vital<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1140"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de s&#237;ndrome general con fiebre&#44; astenia&#44; p&#233;rdida de peso y artralgias aparece en un elevado porcentaje de pacientes y puede preceder durante varias semanas a la afectaci&#243;n org&#225;nica&#44; simulando un cuadro infeccioso o neopl&#225;sico&#46; Ocasionalmente&#44; algunos pacientes presentan un cuadro explosivo con un curso r&#225;pidamente progresivo en pocos d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;30</span></a>&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puede existir cierto solapamiento entre los s&#237;ntomas de la GPA y la PAM&#46; Sin embargo&#44; la afectaci&#243;n ORL o de la v&#237;a respiratoria alta es m&#225;s caracter&#237;stica de la GPA&#44; mientras que la lesi&#243;n del sistema nervioso perif&#233;rico es m&#225;s t&#237;pica de la PAM&#46; La afectaci&#243;n pulmonar en la GPA puede cursar con n&#243;dulos cavitados&#44; mientras que en la PAM puede asociarse a fibrosis pulmonar &#40;generalmente con patr&#243;n de neumon&#237;a intersticial usual &#91;NIU&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1150"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con VAA tienen un riesgo elevado de enfermedad tromboemb&#243;lica venosa&#44; con una frecuencia estimada del 8&#37;&#44; especialmente en los periodos de brote de la enfermedad&#46; Asimismo&#44; se ha demostrado un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares &#40;CV&#41; tres veces superior al de la poblaci&#243;n general y ocho veces superior de accidentes cerebrovasculares &#40;ACV&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1015"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha destacado la relevancia de la conexi&#243;n entre manifestaciones cl&#237;nicas espec&#237;ficas y el perfil de anticuerpos &#40;PR3 o MPO&#41;&#46; La presencia de estos anticuerpos tendr&#237;a un mayor impacto en la frecuencia y el tipo de afectaci&#243;n org&#225;nica&#44; en comparaci&#243;n con el diagn&#243;stico final de GPA o PAM&#46; Asimismo&#44; parece existir una asociaci&#243;n entre ciertas variantes gen&#233;ticas y diversas manifestaciones cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1155"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> se resumen las principales caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de la GPA y la PAM&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Marcadores serol&#243;gicos</span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Recomendaciones</span><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0035"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con cl&#237;nica que sugiere una VAA&#44; se recomienda determinar la presencia tanto PR3-ANCA como MPO-ANCA &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estado de actividad de una VAA y la necesidad de cambios en el tratamiento no pueden derivarse &#250;nicamente de los t&#237;tulos de ANCA &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Justificaci&#243;n</span><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ANCA son &#250;tiles para el diagn&#243;stico&#44; clasificaci&#243;n&#44; pron&#243;stico y tratamiento de las VAA&#46; Hay dos m&#233;todos para determinar los ANCA&#58; la IFI y el ELISA&#46; En IFI existen dos patrones&#58; un patr&#243;n citoplasm&#225;tico &#40;cANCA&#41; y otro perinuclear &#40;pANCA&#41;&#46; En ELISA se diferencian los anticuerpos anti-MPO y los anti-PR3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1160"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; La determinaci&#243;n mediante ELISA tiene una mayor especificidad y valor predictivo positivo que la IFI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; aunque dichos anticuerpos pueden ser negativos y encontrarse en otras enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se considera que los anticuerpos cANCA &#40;anti-PR3&#41; son m&#225;s caracter&#237;sticos de la GPA y los pANCA &#40;anti-MPO&#41; de la PAM o de la granulomatosis eosinof&#237;lica con poliange&#237;tis &#40;GEPA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1165"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sensibilidad y especificidad var&#237;an entre IFI y ELISA <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0570">Tabla S2</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Determinados por ELISA&#44; los anti-PR3 tienen una sensibilidad del 79&#44;8&#37;-86&#44;6&#37; y una especificidad del 96&#44;8&#37;-98&#44;3&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1170"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; La sensibilidad para GPA es mayor con anti-PR3 &#40;74&#37;&#41; que con anti-MPO &#40;11&#37;&#41;&#46; Los anti-MPO tienen una sensibilidad mayor para la PAM que para la GPA &#40;73&#37; vs&#46; 7&#37;&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0570">Tabla S3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1175"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Hasta un 30&#37; de VAA no presentan ANCA&#46; Esto es m&#225;s frecuente en la GPA localizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1180"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha determinado mediante curvas <span class="elsevierStyleItalic">Receiver Operating Characteristic</span> &#40;ROC&#41;&#44; el valor diagn&#243;stico en funci&#243;n de los t&#237;tulos de ANCA &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0570">Tabla S4</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1170"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Aunque las reca&#237;das de las VAA suelen cursar con elevaci&#243;n de los niveles de ANCA respecto a los niveles previos&#44; esta elevaci&#243;n no es necesariamente indicativa de una reca&#237;da<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1160"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; como mostr&#243; el metaan&#225;lisis llevado a cabo por Mehta et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1185"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El rituximab &#40;RTX&#41; negativiza los anti-PR3 en menos del 50&#37; en 14 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1190"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Con anti-MPO las reca&#237;das se asocian a anti-MPO persistentes en caso de recuperaci&#243;n de linfocitos B&#44; pero no si estas no se recuperan &#40;7&#47;12&#59; 58&#37; vs&#46; 0&#47;2&#59; 0&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1190"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Los anti-PR3 pueden predecir las reca&#237;das&#46;</p><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La proteinuria persistente no se considera un indicador de enfermedad renal activa&#44; sino m&#225;s bien un reflejo del da&#241;o glomerular cr&#243;nico relacionado con la glomeruloesclerosis o el da&#241;o intersticial tubular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1195"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; La importancia de la hematuria microsc&#243;pica persistente no est&#225; clara&#58; puede reflejar actividad o da&#241;o glomerular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1200"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#44; aunque la persistencia de proteinuria y microhematuria son factores de mal pron&#243;stico renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1205"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activaci&#243;n de la v&#237;a alternativa del complemento es fundamental en las VAA&#46; Los productos de su degradaci&#243;n son un biomarcador potencial de vasculitis renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1210"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros biomarcadores podr&#237;an ser la prote&#237;na quimioatrayente de monocitos -1 &#40;MCP-1&#41;&#44; los autoanticuerpos anti-plasmin&#243;geno tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1215"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#44; los anti-prote&#237;na 2 de membrana asociada a lisosomas &#40;anti-LAMP2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1215"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#44; un cociente neutr&#243;filos&#47;linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;5&#44;9<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1220"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> y la lipocalina asociada a gelatinasa de neutr&#243;filos &#40;NGAL&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1225"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Datos recientes indican que el equilibrio entre los linfocitos T reguladores &#40;Tregs&#41; y los B reguladores &#40;Bregs&#41;&#44; fundamentales en los mecanismos de tolerancia&#44; se ve afectado en las VAA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1230"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0570">Tabla S5</a> resume los biomarcadores s&#233;ricos&#44; en sangre perif&#233;rica y en orina&#44; de las VAA&#46;</p></span></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Marcadores no serol&#243;gicos de actividad</span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Recomendaciones</span><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0040"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ausencia de marcadores serol&#243;gicos que permitan valorar la actividad de las VAA&#44; se recomienda utilizar escalas estandarizadas y validadas&#44; dise&#241;adas con esta finalidad&#44; espec&#237;ficamente el <span class="elsevierStyleItalic">Birminghan Vasculitis Activity Score</span> &#40;BVAS&#41; &#40;GA&#58; 92&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se sugiere calcular el Five Factor Score &#40;FFS&#41; como escala de gravedad por su informaci&#243;n pron&#243;stica respecto a la mortalidad&#44; relevante para la toma de decisiones terap&#233;uticas &#40;GA&#58; 92&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Justificaci&#243;n</span><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ausencia de marcadores serol&#243;gicos robustos que permitan establecer la actividad de las VAA&#44; se han dise&#241;ado distintos instrumentos&#47;escalas para valorar la actividad y el pron&#243;stico de estas enfermedades&#46; Los m&#225;s utilizados y validados son el BVAS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1235"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>y el FFS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1245"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span></a>&#46;</p><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El BVAS ha sido utilizado en la mayor&#237;a de los ensayos cl&#237;nicos realizados en pacientes con GPA y PAM para estimar la actividad de la enfermedad y valorar la respuesta al tratamiento&#46; Adem&#225;s&#44; se ha usado para estratificar la intensidad del tratamiento y definir el concepto de remisi&#243;n y reca&#237;da de la enfermedad&#46; Su primera versi&#243;n&#44; publicada en 1994<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1235"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#44; inclu&#237;a 66 &#237;tems cl&#237;nicos y anal&#237;ticos agrupados en nueve &#243;rganos&#47;sistemas &#40;general&#44; cut&#225;neo&#59; mucosas y ojos&#59; manifestaciones ORL&#59; t&#243;rax&#59; CV&#59; abdomen&#59; renal y sistema nervioso&#41;&#44; cada uno con un valor distinto y con una puntuaci&#243;n m&#225;xima para cada &#243;rgano&#47;sistema en funci&#243;n de su relevancia cl&#237;nica&#46; En 1997 fue modificado &#40;BVAS v&#46;2&#41; y en 2001 se adapt&#243; a pacientes con GPA &#40;BVAS&#47;GW&#41;&#46; En 2008 se modific&#243; y valid&#243; la &#250;ltima versi&#243;n &#40;BVAS v&#46;3&#41;&#44; que incluye 56 &#237;tems agrupados en nueve &#243;rganos&#47;sistemas&#44; con una puntuaci&#243;n m&#225;xima de 63 puntos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1240"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; El BVAS&#44; adem&#225;s de su utilidad para valorar la actividad de la enfermedad&#44; tiene un valor pron&#243;stico a corto-medio plazo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El FFS fue desarrollado en 1996<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1245"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> por el Grupo Franc&#233;s de Estudio de Vasculitis &#40;FVSG&#41; para predecir la supervivencia en pacientes afectos de poliarteritis nodosa &#40;PAN&#41;&#44; el s&#237;ndrome de Churg-Strauss o GEPA y la PAM&#44; a partir de par&#225;metros biol&#243;gicos y cl&#237;nicos presentes en el momento del diagn&#243;stico&#44; con independencia del tratamiento instaurado&#44; las reca&#237;das u otros eventos durante el curso evolutivo&#46; El FFS 1996 inclu&#237;a cinco factores pron&#243;sticos&#58; proteinuria<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#59; insuficiencia renal &#40;pico de creatinina 1&#44;40 nmol&#47;L&#41;&#44; afectaci&#243;n intestinal&#44; afectaci&#243;n mioc&#225;rdica y afectaci&#243;n del sistema nervioso central&#44; cada uno de ellos valorados con 1 punto&#46; Para un FFS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44; 1 y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805; 2&#44; la supervivencia a los cinco a&#241;os era del 1&#37;&#44; 26&#37; y 46&#37;&#44; respectivamente&#46; El FFS 1996 se ha utilizado para estratificar la intensidad del tratamiento en pacientes afectos de GEPA&#44; recomend&#225;ndose un tratamiento de alta intensidad en pacientes con un FFS 1996<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805; 1&#46;</p><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2011 se public&#243; una nueva versi&#243;n revisada del FFS &#40;FFS 2009&#41; que incluy&#243; adem&#225;s pacientes con GPA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1250"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; El FFS 2009 incluye cuatro factores relacionados con mal pron&#243;stico &#40;edad<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805; 65 a&#241;os&#44; afectaci&#243;n mioc&#225;rdica&#44; afectaci&#243;n gastrointestinal&#44; insuficiencia renal con creatinina pico de 1&#44;50 nmol&#47;L&#41;&#44; cada uno valorado con 1 punto&#44; y uno relacionado con buen pron&#243;stico &#40;afectaci&#243;n ORL&#41;&#44; cuya ausencia punt&#250;a 1 punto&#46; Para un FFS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44; 1 y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;2&#44; la supervivencia a los cinco a&#241;os es del 9&#37;&#44; 21&#37; y 40&#37;&#44; respectivamente&#46;</p></span></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Marcadores pron&#243;sticos</span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Recomendaciones</span><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0045"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0115"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se recomienda el uso rutinario de los biomarcadores emergentes &#40;linfocitos B&#44; complemento&#44; MCP-1&#44; CD125&#44; etc&#46;&#41; en la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Justificaci&#243;n</span><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque en los &#250;ltimos a&#241;os ha habido un avance en el n&#250;mero y precisi&#243;n de los biomarcadores&#44; el valor pron&#243;stico de alguno de los descritos carece de evidencia cient&#237;fica suficiente como para ser recomendado en la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual en cuanto a pron&#243;stico o actitud terap&#233;utica&#46;</p><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El valor diagn&#243;stico de los ANCA est&#225; bien establecido&#44; pero se discuten como factor predictivo de reca&#237;das&#46; Se ha intentado correlacionar las variaciones en el t&#237;tulo de ANCA como factor predictivo de respuesta o reca&#237;da&#44; sin evidencia suficiente como para ser utilizado para reiniciar tratamiento de inducci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1195"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Otros anticuerpos como los anti-LAMP-2 se coexpresan contra MPO o PR3 en algunos casos de VAA y en GNRP ANCA negativas&#44; pero los m&#233;todos de detecci&#243;n no han sido <span class="elsevierStyleItalic">estandarizados&#46;</span> Otros anticuerpos contra ant&#237;genos como moesina&#44; plasmin&#243;geno o pentraxina-3&#44; que se identifican en algunos subgrupos de pacientes con VAA&#44; no han sido validados como marcadores pron&#243;sticos en VAA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1255"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de los linfocitos B o factores activadores de linfocitos B como <span class="elsevierStyleItalic">B cell-activating factor</span> &#40;BAFF&#41; o <span class="elsevierStyleItalic">proliferation inducing ligand</span> &#40;APRIL&#41; como biomarcador de actividad o pron&#243;stico es limitado&#46; Algunos subgrupos de linfocitos B &#40;Breg&#41;&#44; o el total de linfocitos B o c&#233;lulas plasm&#225;ticas tambi&#233;n se han relacionado con la actividad y los niveles de ANCA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1260"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Los subgrupos de linfocitos T involucrados en la patog&#233;nesis de las VAA se han descrito en numerosos trabajos como potenciales biomarcadores por su interacci&#243;n con los linfocitos B&#46; En el futuro&#44; se definir&#225; el papel como marcadores de actividad o recidiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1195"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> de diferentes subgrupos de linfocitos B y T&#44; as&#237; como de la interacci&#243;n entre <span class="elsevierStyleItalic">ellos&#46;</span></p><p id="par0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El nivel de C3 en el momento del diagn&#243;stico se ha asociado con una mayor gravedad y menor supervivencia renal&#44; al igual que el dep&#243;sito de C3d y properdina en el tejido renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1270"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Tambi&#233;n se han relacionado C3a&#44; C5a o C5b-C9 con la actividad en VAA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1210"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#44; aunque no pueden recomendarse como marcadores validados&#46;</p><p id="par0445" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos marcadores como el mediador de la inflamaci&#243;n CXCL13 &#40;BCA-1&#41;&#44; la metaloproteinasa de matriz 3 &#40;MMP-3&#41; y el factor inhibidor de metaloproteinasa 1 &#40;TIMP-1&#41; han demostrado discriminar entre VAA activas e inactivas incluso mejor que VSG o PCR&#44; en la cohorte de 137 pacientes del estudio <span class="elsevierStyleItalic">Rituximab versus Cyclophosphamide for ANCA-associated Vasculitis</span> &#40;RAVE&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1275"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#44; pero carecen de solidez como marcadores estandarizados&#46;</p><p id="par0450" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los biomarcadores urinarios cabe destacar MCP-1&#44; que se encuentra aumentado en orina en pacientes con VAA y afectaci&#243;n renal y se ha correlacionado con actividad de la enfermedad medida mediante el BVAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1280"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; El CD-163 soluble urinario&#44; liberado por monocitos y macr&#243;fagos&#44; tambi&#233;n se ha correlacionado con actividad en VAA comparado con VAA en remisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1285"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#59; incluso se ha descrito su valor en la detecci&#243;n de reca&#237;das combinado con la determinaci&#243;n de CD125 soluble urinario&#44; liberado por linfocitos T activados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1290"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; En cualquier caso&#44; son marcadores con poca experiencia cl&#237;nica que requieren de m&#225;s estudios de validaci&#243;n&#46;</p><p id="par0455" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1195"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;52</span></a> incluye los principales biomarcadores&#44; tanto en la pr&#225;ctica cl&#237;nica como en investigaci&#243;n sobre VAA&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></span></span></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Objetivos del tratamiento</span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Definici&#243;n de respuesta</span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Recomendaciones</span><p id="par0460" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0050"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0120"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0465" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Realizar una evaluaci&#243;n sistem&#225;tica y estructurada de la situaci&#243;n de actividad y el da&#241;o de la enfermedad&#44; mediante &#237;ndices como el BVAS y el <span class="elsevierStyleItalic">Vasculitis Damage Index</span> &#40;VDI&#41; &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0125"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0470" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerar como buena respuesta terap&#233;utica una reducci&#243;n del 50&#37; del BVAS o BVAS&#47;WG despu&#233;s de seis semanas de tratamiento&#44; en ausencia de nuevas manifestaciones &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Justificaci&#243;n</span><p id="par0475" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n las recomendaciones de la EULAR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;60</span></a>&#44; el ACR&#47;VF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1300"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> y las gu&#237;as KDIGO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1305"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#44; se debe realizar una evaluaci&#243;n cl&#237;nica estructurada y multisist&#233;mica a todos los pacientes con VAA&#46; Esta evaluaci&#243;n puede ser facilitada por el uso de &#237;ndices de actividad y da&#241;o org&#225;nico&#46; El BVAS y el BVAS&#47;WG permiten medir&#44; de forma estandarizada&#44; el grado de actividad de la enfermedad y proporcionan informaci&#243;n pron&#243;stica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1240"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;63</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el &#237;ndice de da&#241;o VDI&#44; ayuda a distinguir el da&#241;o de la enfermedad activa y evita tratamientos innecesarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0480" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para establecer el grado de afectaci&#243;n sist&#233;mica y su potencial valor pron&#243;stico&#44; se utiliza el FFS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1315"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Se ha demostrado que hay una fuerte correlaci&#243;n entre BVAS &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1240"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> y FFS en las VAA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1320"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p><p id="par0485" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos estos &#237;ndices han demostrado una elevada correlaci&#243;n y fiabilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1325"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#44; por lo que se han utilizado en la mayor&#237;a de los estudios observacionales y ensayos cl&#237;nicos en VAA&#46; Seg&#250;n la definici&#243;n propuesta por la EULAR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;60</span></a>&#44; se considera que hay respuesta al tratamiento cuando se produce una reducci&#243;n del 50&#37; del BVAS o BVAS&#47;WG tras seis semanas de tratamiento&#44; junto con la ausencia de nuevas manifestaciones&#46; En cambio&#44; las gu&#237;as ACR 2021<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1300"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> no especifican el concepto de respuesta&#44; sino que simplifican el t&#233;rmino y lo definen como &#171;falta de respuesta o refractariedad a la enfermedad activa persistente&#44; a pesar de un tratamiento inmunosupresor adecuado&#187;&#46; Las definiciones de la EULAR y el ACR para los estados de enfermedad se describen en <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;61</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0170">Definici&#243;n de reca&#237;da</span><span id="sec0155" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0175">Recomendaciones</span><p id="par0490" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0055"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0130"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0495" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda realizar una evaluaci&#243;n peri&#243;dica de la actividad de la enfermedad en pacientes con VAA debido al riesgo de reca&#237;da &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0135"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0500" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerar como reca&#237;da la reaparici&#243;n de signos o s&#237;ntomas de vasculitis activa en cualquier sistema corporal despu&#233;s de haber alcanzado la remisi&#243;n&#46; La positivizaci&#243;n de los ANCA&#44; de forma aislada&#44; no debe considerarse criterio de reca&#237;da &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0140"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0505" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con VAA que experimenten una reca&#237;da&#44; se recomienda comprobar que las manifestaciones sospechosas sean atribuibles a la vasculitis y excluir otras causas como da&#241;o org&#225;nico&#44; infecci&#243;n o malignidad &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0160" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0180">Justificaci&#243;n</span><p id="par0510" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con VAA requieren de un seguimiento estrecho y un control de la enfermedad&#44; incluso despu&#233;s de alcanzar la remisi&#243;n o el control de la actividad de la enfermedad&#44; debido al alto riesgo de reca&#237;da&#46; La mayor&#237;a de las formas de VAA pueden recaer&#46; Las reca&#237;das pueden suponer la recurrencia de la enfermedad activa o la aparici&#243;n de nuevas manifestaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1330"><span class="elsevierStyleSup">67&#44;68</span></a>&#44; y pueden ocurrir a&#241;os despu&#233;s de la presentaci&#243;n inicial o tras remisi&#243;n prolongada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1340"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; Las tasas de reca&#237;da var&#237;an mucho de un estudio a otro&#44; oscilando entre el 10&#37; y el 60&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1330"><span class="elsevierStyleSup">67&#44;70</span></a>&#46; Este amplio rango puede deberse a&#58; diferencias en el tratamiento de inducci&#243;n o mantenimiento&#44; proporci&#243;n de pacientes con distintos serotipos ANCA&#44; duraci&#243;n del seguimiento&#44; as&#237; como criterios utilizados para definir la reca&#237;da&#46; Las recidivas son m&#225;s frecuentes en las vasculitis PR3 &#40;25-80&#37;&#41; que en la MPO &#40;8-18&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1350"><span class="elsevierStyleSup">71&#44;72</span></a>&#46;</p><p id="par0515" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo tanto&#44; la evaluaci&#243;n de estos pacientes durante el seguimiento debe incluir procedimientos dirigidos a comprobar el adecuado funcionamiento de &#243;rganos vitales&#44; como la presi&#243;n arterial o la funci&#243;n renal&#46; Adem&#225;s&#44; para controlar la enfermedad a lo largo del seguimiento se pueden emplear &#237;ndices de actividad como el BVAS y el BVAS&#47;WG&#46;</p><p id="par0520" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reca&#237;da de la vasculitis se define como la recurrencia o aparici&#243;n de signos o s&#237;ntomas de vasculitis activa en cualquier &#243;rgano despu&#233;s de alcanzar la remisi&#243;n&#44; siempre que estas manifestaciones sean atribuibles a la vasculitis y no a otras causas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1295"><span class="elsevierStyleSup">60&#44;69</span></a>&#46; No hay consenso entre las diferentes sociedades cient&#237;ficas en la definici&#243;n de reca&#237;da o recidiva&#59; las gu&#237;as EULAR de 2023 la definen como la reaparici&#243;n de actividad tras un tiempo de remisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y las gu&#237;as ACR como recurrencia tras un periodo de inactividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1300"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; El diagn&#243;stico de reca&#237;da puede ser complejo&#44; ya que deben excluirse otros diagn&#243;sticos que pueden originar s&#237;ntomas similares&#46; Las consecuencias del da&#241;o cr&#243;nico&#44; las infecciones&#44; la aparici&#243;n de lesiones malignas o un nuevo tipo de glomerulonefritis deben incluirse en el diagn&#243;stico diferencial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1360"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; Se han identificado diferentes factores de riesgo de reca&#237;da en las vasculitis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0030">tabla 6</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0030"></elsevierMultimedia><p id="par0525" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las reca&#237;das pueden clasificarse como graves o leves&#44; seg&#250;n la repercusi&#243;n en &#243;rganos vitales o el compromiso vital&#46; Pueden ocurrir en distintas situaciones&#58; reca&#237;da durante el tratamiento de mantenimiento&#44; despu&#233;s de haber completado el tratamiento de mantenimiento o pacientes con reca&#237;das m&#250;ltiples&#46; Seg&#250;n cada caso se podr&#225;n aplicar diferentes opciones terap&#233;uticas e individualizando el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0530" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de las reca&#237;das de las GPA o de las PAM se producen en los primeros 12-18 meses tras el cese del tratamiento inmunosupresor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1365"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#44; aunque pueden aparecer hasta m&#225;s de 10 a&#241;os despu&#233;s de la presentaci&#243;n inicial&#46; En su mayor&#237;a se pueden detectar precozmente y son limitadas en pacientes con seguimiento cercano y que hayan sido educados sobre su enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1335"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; Durante cada visita m&#233;dica se deben determinar los biomarcadores cl&#237;nicos y anal&#237;ticos que se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0035">tabla 7</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1370"><span class="elsevierStyleSup">75&#44;76</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0035"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0165" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0185">Duraci&#243;n del tratamiento</span><span id="sec0170" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0190">Recomendaciones</span><p id="par0535" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0060"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0145"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0540" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez alcanzada la remisi&#243;n&#44; se recomienda que la duraci&#243;n del tratamiento de mantenimiento sea de al menos 24 meses &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0150"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0545" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con reca&#237;das frecuentes&#44; con elevado riesgo de reca&#237;da o da&#241;o org&#225;nico grave&#44; se debe considerar prolongar el tratamiento de mantenimiento &#40;tres a cinco a&#241;os&#41;&#44; de acuerdo con las preferencias del paciente y el riesgo asociado a la inmunosupresi&#243;n &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0175" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0195">Justificaci&#243;n</span><p id="par0550" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La duraci&#243;n del tratamiento de inducci&#243;n en las VAA oscila entre los tres y seis meses&#44; seg&#250;n la forma de presentaci&#243;n de la enfermedad&#44; el tratamiento instaurado y la respuesta al mismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;77&#44;78</span></a>&#46; Una vez alcanzada la remisi&#243;n&#44; se aconseja iniciar tratamiento de mantenimiento durante al menos 24 meses para prevenir reca&#237;das<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1295"><span class="elsevierStyleSup">60&#44;78&#44;79</span></a>&#46; Pasado este periodo&#44; la duraci&#243;n del tratamiento debe individualizarse en funci&#243;n de las caracter&#237;sticas del paciente&#44; el tipo de ANCA &#40;PR3 o MPO&#41;&#44; la persistencia de ANCA&#44; la historia de reca&#237;das previas&#44; los &#243;rganos afectos y su gravedad&#44; as&#237; como las preferencias del paciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;77</span></a>&#46;</p><p id="par0555" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo <span class="elsevierStyleItalic">Randomised trial of prolonged remission-maintenance therapy in systemic vasculitis</span> &#40;REMAIN&#41; demostr&#243; que la prolongaci&#243;n del tratamiento de remisi&#243;n con AZA 24 meses adicionales &#40;hasta completar 48 meses&#41; en pacientes con GPA o PAM reduce el porcentaje de reca&#237;das<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1395"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; Asimismo&#44; el ensayo <span class="elsevierStyleItalic">MAINtenance of Remission Using RITuximab in Systemic ANCA-associated Vasculitis</span> &#40;MAINRITSAN-3&#41; demostr&#243; que&#44; en pacientes afectos de GPA o PAM&#44; la prolongaci&#243;n del tratamiento con RTX dos a&#241;os m&#225;s&#44; hasta completar cuatro a&#241;os&#44; disminuye las reca&#237;das sin mayor n&#250;mero de EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1400"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46; No obstante&#44; prolongar el tratamiento en todos los pacientes con GPA o MPA es cuestionable&#44; dado que el 75&#37; de los pacientes tratados con RTX durante dos a&#241;os se hallan libres de enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Tampoco existe suficiente evidencia para recomendar prolongar el tratamiento de mantenimiento en funci&#243;n de la persistencia de ANCA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0560" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la GEPA no existen tantos estudios como en la GPA y PAM que comparen la duraci&#243;n del tratamiento&#46; Se aconseja que el tratamiento de inducci&#243;n dure entre tres y seis meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1380"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#44; y el tratamiento de mantenimiento entre 18 y 24 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1295"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><p id="par0565" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las &#250;ltimas recomendaciones del EULAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y KDIGO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1405"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a> se aconseja una duraci&#243;n del tratamiento de mantenimiento en pacientes con GPA o PAM de 24-48 meses una vez alcanzada la remisi&#243;n&#46;</p><p id="par0570" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con reca&#237;das frecuentes o con elevado riesgo de reca&#237;da&#44; se debe considerar su prolongaci&#243;n de acuerdo con las preferencias del paciente y el riesgo asociado a la inmunosupresi&#243;n&#46; No existe una recomendaci&#243;n especifica relativa a la duraci&#243;n del tratamiento de mantenimiento en la GEPA&#46;</p></span></span><span id="sec0180" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0200">Da&#241;o org&#225;nico&#44; calidad de vida y su medici&#243;n</span><span id="sec0185" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0205">Recomendaciones</span><p id="par0575" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0065"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0155"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0580" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda medir peri&#243;dicamente el da&#241;o org&#225;nico usando una escala estandarizada como el VDI &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0160"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0585" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reducci&#243;n de riesgo de da&#241;o org&#225;nico es un objetivo terap&#233;utico a tener en cuenta en todo paciente con VAA para mejorar su calidad de vida y pron&#243;stico &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0190" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0210">Justificaci&#243;n</span><p id="par0590" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con VAA deber&#237;an tener acceso a especialistas m&#233;dicos con experiencia en esta entidad&#44; idealmente en un contexto multidisciplinar&#46; Una visi&#243;n hol&#237;stica de la enfermedad mejora la supervivencia y calidad de vida de estos pacientes&#46; La evaluaci&#243;n de la enfermedad debe contemplar los siguientes dominios&#58; la actividad&#44; el da&#241;o org&#225;nico&#44; el pron&#243;stico y la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1240"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;83</span></a>&#46;</p><p id="par0595" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para evaluar el da&#241;o org&#225;nico cr&#243;nico producido&#44; tanto por la actividad de la enfermedad como el derivado de la toxicidad de los f&#225;rmacos inmunosupresores &#40;dosis acumulada de GC&#41;&#44; se utiliza el &#237;ndice VDI&#44; que permite predecir mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;51</span></a>&#46;</p><p id="par0600" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El deterioro de la calidad de vida resulta de m&#250;ltiples factores&#44; no s&#243;lo de la enfermedad inflamatoria activa&#44; sino tambi&#233;n de las secuelas de la enfermedad&#44; que afectan a aspectos psicosociales como la fatiga&#44; la disfuncionalidad y el sistema musculoesquel&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1415"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46;</p><p id="par0605" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mejora del tratamiento inmunosupresor ha transformado a las vasculitis en una enfermedad cr&#243;nica y&#44; en consecuencia&#44; las prioridades de los pacientes se han reajustado a esta realidad&#46; En lugar de centrarse en las consecuencias del da&#241;o org&#225;nico&#44; los pacientes consideran la fatiga y el dolor cr&#243;nico como los principales factores de la enfermedad que merman su calidad de vida&#46;</p><p id="par0610" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de los avances de los nuevos f&#225;rmacos de inducci&#243;n en las vasculitis&#44; los beneficios en calidad de vida son modestos y rara vez alcanzan la normalidad&#46; Esto puede responder a diferentes razones&#44; como el uso de dosis elevadas de GC&#44; que van acompa&#241;adas con mucha frecuencia&#44; de EA&#46; Por ello&#44; los &#250;ltimos los ensayos cl&#237;nicos han incorporado el &#237;ndice de toxicidad de los GC con el objetivo de mejorar su medici&#243;n&#44; lo cual facilitar&#237;a el ahorro de GC reduciendo as&#237; el da&#241;o org&#225;nico derivado de su uso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1420"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46; Por otro lado&#44; en los pacientes con vasculitis se han aplicado cuestionarios gen&#233;ricos de calidad de vida que no recogen aspectos espec&#237;ficos de la vasculitis&#46; En este sentido&#44; disponemos de nuevas herramientas para evaluar con m&#225;s precisi&#243;n la calidad de vida de estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1350"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; El OMERACT <span class="elsevierStyleItalic">Vasculitis Working Group</span> desarroll&#243; el cuestionario ANCA-<span class="elsevierStyleItalic">associated vasculitis patient-reported outcome</span> &#40;AAV-PRO&#41;&#44; con 29 &#237;tems que abarca seis dominios &#40;s&#237;ntomas espec&#237;ficos de &#243;rganos&#44; s&#237;ntomas sist&#233;micos&#44; EA del tratamiento&#44; EA emocionales&#44; preocupaciones sobre el futuro y la funci&#243;n f&#237;sica&#41;&#46; Este cuestionario se est&#225; usando en ensayos cl&#237;nicos&#46; Por &#250;ltimo&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">Patient-Reported Outcomes Measurement Information System</span> &#40;PROMIS&#41; permite medir la fatiga&#44; el estado f&#237;sico y el papel del dolor en la vida diaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1425"><span class="elsevierStyleSup">86&#44;87</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0195" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0215">Monitorizaci&#243;n y control de la actividad</span><span id="sec0200" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0220">Recomendaciones</span><p id="par0615" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0070"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0165"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0620" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se recomienda utilizar los t&#237;tulos de ANCA como &#250;nico marcador de actividad de la enfermedad &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0170"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0625" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes deber&#237;an ser seguidos mensualmente hasta que alcancen remisi&#243;n cl&#237;nica&#44; posteriormente cada uno a tres meses durante el siguiente a&#241;o&#44; y cada tres a seis meses a partir de entonces &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0205" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0225">Justificaci&#243;n</span><p id="par0630" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ANCA tienen un papel fundamental en la fisiopatolog&#237;a de las VAA y no hay duda sobre su valor para establecer el diagn&#243;stico en pacientes con cl&#237;nica compatible&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0040">tabla 8</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1435"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a> se resumen las indicaciones cl&#237;nicas que aconsejan la determinaci&#243;n de ANCA de acuerdo con un documento de consenso internacional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1435"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46; Los ANCA tambi&#233;n se han asociado a otras patolog&#237;as autoinmunes diferentes a las descritas en la tabla &#40;lupus eritematoso sist&#233;mico&#44; artritis reumatoide&#44; enfermedad de Crohn&#44; etc&#46;&#41;&#44; aunque su interpretaci&#243;n diagn&#243;stica y posible valor pron&#243;stico no est&#225;n claros&#44; por lo que no se recomienda su solicitud rutinaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1440"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0040"></elsevierMultimedia><p id="par0635" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su valor para indicar actividad es controvertido&#46; Est&#225; bien establecido que la magnitud del t&#237;tulo no se correlaciona con la extensi&#243;n o la intensidad del da&#241;o vascul&#237;tico&#46; Por otro lado&#44; se ha hipotetizado sobre la posible utilidad de los ANCA para predecir reca&#237;das&#46; La principal conclusi&#243;n de un metaan&#225;lisis que incluy&#243; estudios que evaluaron el riesgo de reca&#237;da en cohortes con vasculitis MPO y PR3 fue que un aumento o niveles persistentemente elevados de ANCA tras alcanzar la remisi&#243;n cl&#237;nica es solo un modesto factor predictivo de reca&#237;das futuras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1445"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46; Un uso pragm&#225;tico aconsejar&#237;a monitorizarlos regularmente y&#44; si aumentan respecto a la situaci&#243;n previa&#44; hacer seguimiento cl&#237;nico m&#225;s frecuente en busca de aparici&#243;n de s&#237;ntomas&#47;signos de actividad&#44; pero en ning&#250;n caso justificar&#237;a un cambio en la estrategia terap&#233;utica&#46;</p><p id="par0640" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de reca&#237;da siempre deber&#237;a sustentarse en la aparici&#243;n de signos o s&#237;ntomas de vasculitis activa en cualquier &#243;rgano&#46; La aparici&#243;n de microhematuria&#44; especialmente si se acompa&#241;a de aumento de creatinina o su persistencia&#44; ha sido reconocida como un signo predictivo de reca&#237;das<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1205"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;75</span></a>&#46;</p><p id="par0645" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las visitas de seguimiento se deber&#237;a realizar un cribado estrecho de los signos o s&#237;ntomas de actividad&#44; as&#237; como un control anal&#237;tico que incluya funci&#243;n renal&#44; electrolitos&#44; transaminasas&#44; hemograma&#44; cociente prote&#237;na&#47;creatinina y estudio del sedimento urinario &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span></span></span><span id="sec0210" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0230">Estrategia terap&#233;utica&#58; tratamiento inmunosupresor</span><span id="sec0580" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0240">Tratamiento de inducci&#243;n sin disfunci&#243;n org&#225;nica grave</span><span id="sec0220" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0245">Recomendaciones</span><p id="par0650" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0075"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0175"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0655" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes sin disfunci&#243;n org&#225;nica grave ni afectaci&#243;n renal&#44; se recomienda valorar el uso de MTX o RTX &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0225" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0250">Justificaci&#243;n</span><p id="par0660" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las formas de GPA limitadas a las v&#237;as respiratorias superiores&#44; as&#237; como en las formas sist&#233;micas sin afectaci&#243;n de &#243;rgano mayor ni compromiso vital&#44; se deber&#237;an&#44; en general&#44; utilizar inmunosupresores menos potentes que la CFM en la fase de inducci&#243;n&#46; En las recomendaciones del ACR 2021&#44; el f&#225;rmaco de elecci&#243;n en estas situaciones es el MTX acorde al resultado del ensayo cl&#237;nico aleatorizado <span class="elsevierStyleItalic">Nonrenal Wegener&#39;s Granulomatosis Treated Alternatively with Methotrexate</span> &#40;NORAM&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1450"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en la actualizaci&#243;n de 2022 de las gu&#237;as EULAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y KDIGO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1405"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a> se recomienda tambi&#233;n el uso de RTX&#44; aunque se contemplan MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1450"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a> o MMF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1455"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a> como alternativas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0020">figs&#46; 4 y 5</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0665" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para inducir la remisi&#243;n en pacientes con GPA o PAM de inicio reciente o recurrente&#44; con enfermedad que no amenace la vida ni se asocie a da&#241;o org&#225;nico grave&#44; se recomienda el tratamiento con una combinaci&#243;n de GC y RTX&#46; El MTX o el MMF se pueden considerar como alternativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><span id="sec0230" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0255">Rituximab</span><p id="par0670" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0080"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0180"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleBold">&#8226;</span></span><p id="par0675" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe priorizar el uso de RTX frente a MTX o MMF en pacientes con GPA y PAM&#44; incluso sin manifestaciones graves&#44; ya que los reg&#237;menes de inducci&#243;n y remisi&#243;n con RTX se asocian con tasas m&#225;s altas de remisi&#243;n sostenida y una menor exposici&#243;n a GC&#46; La CFM se asocia con complicaciones a largo plazo y debe evitarse como opci&#243;n de primera l&#237;nea en vasculitis no graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0235" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0260">Metotrexato</span><p id="par0680" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia del MTX como tratamiento para inducir la remisi&#243;n en casos sin afectaci&#243;n de &#243;rgano mayor ni compromiso vital se sustenta fundamentalmente en los datos del ensayo aleatorizado controlado &#40;ECA&#41; NORAM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1450"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46; En este ensayo se compararon la seguridad y la eficacia del tratamiento con MTX 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg semanal con la pauta cl&#225;sica de CFM oral en dosis de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#44; ambos combinados con GC&#44; en 100 pacientes con GPA&#44; la gran mayor&#237;a de los cuales &#40;94&#37;&#41; no ten&#237;a afectaci&#243;n grave&#46; La tasa de remisi&#243;n a los seis meses en el grupo MTX fue comparable a la pauta cl&#225;sica&#58; 89&#44;8&#37; vs&#46; 93&#44;5&#37;&#46; No obstante&#44; la respuesta al MTX fue m&#225;s lenta en los pacientes con enfermedad m&#225;s extensa o con afectaci&#243;n pulmonar relevante&#44; alcanz&#225;ndose la remisi&#243;n m&#225;s tarde que con CFM&#46; La tasa de reca&#237;da a los 18 meses fue notablemente mayor &#40;69&#44;5&#37; vs&#46; 46&#44;5&#37;&#41; y el tiempo transcurrido desde la remisi&#243;n hasta la reca&#237;da m&#225;s corto &#40;13 meses vs&#46; 15&#41; con MTX que con CFM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1450"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0240" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0265">Otros tratamientos</span><span id="sec0245" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0270">Tratamiento de las estenosis traqueobronquiales</span><p id="par0685" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un 10-20&#37; de los pacientes con GPA presentan estenosis traqueobronquiales &#40;ETB&#41; con riesgo vital<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1460"><span class="elsevierStyleSup">93&#8211;96</span></a>&#46; La ETB es una afectaci&#243;n granulomatosa y estenosante que puede aparecer de forma aislada o no&#44; al inicio o durante la evoluci&#243;n de la enfermedad&#46; La m&#225;s frecuente es la estenosis traqueal subgl&#243;tica&#44; que suele causar disfon&#237;a&#44; tos&#44; disnea&#44; y cuando es severa&#44; estridor&#46; Suele asociarse con otras manifestaciones ORL o con afectaci&#243;n esten&#243;tica bronquial&#44; y en el 50&#37; de los casos aparece mientras el paciente est&#225; recibiendo tratamiento inmunosupresor por otras causas&#46; Las estenosis bronquiales son menos frecuentes&#44; pueden afectar a bronquios de cualquier tama&#241;o&#44; ser &#250;nicas o m&#250;ltiples&#44; aisladas o asociadas con n&#243;dulos pulmonares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1460"><span class="elsevierStyleSup">93&#8211;96</span></a>&#46; Ambas suelen cursar con reca&#237;das frecuentes&#46; La afectaci&#243;n traqueal gl&#243;tica o supragl&#243;tica es m&#225;s rara y se asocia con riesgo de broncoaspiraci&#243;n por inmovilidad de las cuerdas vocales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1470"><span class="elsevierStyleSup">95&#8211;97</span></a>&#46;</p><p id="par0690" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la ETB es complejo&#46; Usualmente se requiere una combinaci&#243;n de tratamiento m&#233;dico e intervenciones endosc&#243;picas para mantener el flujo de la v&#237;a a&#233;rea&#46; Se puede resecar el tejido granulomatoso mediante cirug&#237;a o l&#225;ser&#59; realizar una dilataci&#243;n mec&#225;nica de la estenosis mediante broncoscopio r&#237;gido o balones&#59; administrar una inyecci&#243;n local de esteroides o mitomicina C&#44; colocar una pr&#243;tesis endobronquial o endotraqueal o realizar resecci&#243;n de la zona esten&#243;tica traqueal y reanastomosis t&#233;rmino-terminal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1460"><span class="elsevierStyleSup">93&#8211;98</span></a>&#46; No existen recomendaciones estandarizadas del procedimiento a seguir&#46;</p><p id="par0695" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dilataci&#243;n traqueal mec&#225;nica es la t&#233;cnica m&#225;s utilizada&#44; con buenos resultados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1460"><span class="elsevierStyleSup">93&#44;94&#44;97&#44;99</span></a>&#46; Suelen ser necesarias dilataciones peri&#243;dicas por reca&#237;das de la enfermedad y el intervalo entre ellas es m&#225;s prolongado si se administra tratamiento inmunosupresor &#40;MTX&#44; leflunomida &#91;LFN&#93; o RTX&#41;&#46; No obstante&#44; estos tratamientos no suelen indicarse cuando la ETB se presenta de forma aislada&#46; En estos casos&#44; pueden administrarse corticoides orales &#40;0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg peso&#47;d&#237;a&#41; y realizar una dilataci&#243;n traqueal con infiltraci&#243;n local de esteroides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1460"><span class="elsevierStyleSup">93&#8211;97</span></a>&#46; La administraci&#243;n de RTX reduce el riesgo de reca&#237;da<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1470"><span class="elsevierStyleSup">95&#8211;98&#44;100</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><p id="par0700" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de estenosis traqueal larga &#40;&#62; 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#41; y grave &#40;&#62; 70&#37;&#41;&#44; se aconseja tratamiento quir&#250;rgico&#46; Cuando existe una estenosis cr&#237;tica &#40;&#62; 70&#37;&#41; de la luz bronquial y no es posible resecar el tejido granulomatoso y dilatar la zona esten&#243;tica&#44; puede colocarse una endopr&#243;tesis&#46; Algunos pacientes desarrollan traqueomalacia y precisan una pr&#243;tesis endotraqueal permanente&#46; En ocasiones es necesario practicar una traqueotom&#237;a para asegurar el flujo de la v&#237;a a&#233;rea&#46;</p></span></span><span id="sec0250" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0275">Otros procedimientos quir&#250;rgicos</span><p id="par0705" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con colapso del cart&#237;lago nasal puede realizarse una reconstrucci&#243;n mediante implante de cart&#237;lago costal&#46; Es importante que la enfermedad se halle en remisi&#243;n completa durante al menos seis meses&#44; bajo tratamiento inmunosupresor&#44; y en caso de que este se haya suspendido&#44; que hayan transcurrido al menos seis a 12 meses antes de proceder a la intervenci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1500"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#46; La reparaci&#243;n de la perforaci&#243;n del tabique nasal solo se recomienda cuando es menor de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm y la enfermedad se halla en remisi&#243;n prolongada&#44; dada su alta tendencia a recaer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1495"><span class="elsevierStyleSup">100&#44;101</span></a>&#46;</p><p id="par0710" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con seudotumor orbitario&#44; la descompresi&#243;n quir&#250;rgica debe considerarse ante un dolor incontrolable&#44; proptosis o compresi&#243;n del nervio &#243;ptico sin respuesta al tratamiento inmunosupresor intensivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1500"><span class="elsevierStyleSup">101&#44;102</span></a>&#46;</p><p id="par0715" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con ep&#237;fora persistente o dacriocistitis de repetici&#243;n por afectaci&#243;n del saco lagrimal o del conducto nasolagrimal&#44; puede realizarse una dacriocistostom&#237;a quir&#250;rgica o endosc&#243;pica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1500"><span class="elsevierStyleSup">101&#44;102</span></a>&#46; El manejo endosc&#243;pico permite de forma simult&#225;nea tratar la enfermedad nasosinusal&#44; que habitualmente coexiste y evita el riesgo de aparici&#243;n de una f&#237;stula nasocut&#225;nea o de un quiste endonasal&#44; como complicaciones del manejo quir&#250;rgico&#44; por necrosis de la herida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1500"><span class="elsevierStyleSup">101&#44;102</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0255" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0280">Tratamiento de inducci&#243;n con disfunci&#243;n org&#225;nica grave</span><span id="sec0260" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0285">Recomendaciones</span><p id="par0720" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0085"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0185"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0725" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el tratamiento de inducci&#243;n de remisi&#243;n en las formas generalizadas de VAA se recomienda el uso de RTX o CFM&#44; junto con GC&#46; En casos recidivantes&#44; vasculitis PR3 o por razones de seguridad a largo plazo &#40;fertilidad o riesgo oncol&#243;gico&#41; se priorizar&#225; RTX &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0190"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0730" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La administraci&#243;n de CFM deber&#237;a considerarse para inducir remisi&#243;n en casos graves&#44; situaciones en las que se puede emplear como monoterapia o bien asociada a RTX&#44; evitando superar los 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de dosis acumulada o m&#225;s de seis meses de exposici&#243;n &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0195"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0735" class="elsevierStylePara elsevierViewall">CFM deber&#237;a usarse preferentemente en forma de pulsos intravenosos &#40;iv&#41;&#44; frente a la modalidad oral&#44; asociada a mayor toxicidad &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0200"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0740" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda administrar de dos a tres pulsos de GC &#40;250-500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; seguido de una pauta oral &#40;0&#44;5-1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;peso seg&#250;n gravedad y forma de presentaci&#243;n&#41; y proceder a disminuir la dosis hasta intentar alcanzar los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a a los cinco meses&#44; siempre que la situaci&#243;n cl&#237;nica lo permita &#40;GA&#58; 83&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0205"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleItalic">&#8226;</span></span><p id="par0745" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con FG reducido o riesgo elevado de presentar EA asociados a corticoterapia&#44; se puede considerar el uso de avacopan&#44; administrado siempre en combinaci&#243;n con el tratamiento est&#225;ndar &#40;RTX o CFM&#41; &#40;GA&#58; 83&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0210"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleItalic">&#8226;</span></span><p id="par0750" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En casos de afectaci&#243;n renal o hemorragia alveolar graves&#44; se recomienda valorar la combinaci&#243;n de RTX y CFM &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0215"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0755" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con hemorragia alveolar difusa &#40;HAD&#41; grave o insuficiencia renal r&#225;pidamente progresiva&#44; se recomienda valorar cuidadosamente la realizaci&#243;n de recambio plasm&#225;tico &#40;GA&#58; 69&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0220"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0760" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los derivados del &#225;cido micofen&#243;lico pueden considerarse f&#225;rmacos alternativos de inducci&#243;n en pacientes con PAM sin afectaci&#243;n renal grave &#40;GA&#58; 83&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0265" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0290">Justificaci&#243;n</span><p id="par0765" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a sus similitudes cl&#237;nicas&#44; en la GPA y la PAM se utiliza el mismo esquema de tratamiento&#46; De acuerdo con las recomendaciones para el tratamiento de las VAA elaboradas en el 2022 por la EULAR<span class="elsevierStyleItalic">&#44;</span> la <span class="elsevierStyleItalic">European Renal Association-European Dialysis and Trasplant Association</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1295"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a> &#40;ERA-EDTA&#41; y KDIGO en 2024&#44; el tratamiento se estratifica seg&#250;n la gravedad de la enfermedad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0045">tabla 9</a>&#41; y se divide en una fase de inducci&#243;n de la remisi&#243;n y en otra de mantenimiento de la remisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0045"></elsevierMultimedia><p id="par0770" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con el grupo europeo para el estudio de las vasculitis &#40;EUVAS&#41;&#44; se define como enfermedad generalizada la afectaci&#243;n renal con valores de creatinina s&#233;rica &#8804; 500 mmol&#47;l &#40;5&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dL&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1510"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a> o de cualquier otro &#243;rgano que amenace la vida del paciente&#46;</p><p id="par0775" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para inducir la remisi&#243;n de la enfermedad pueden utilizarse dos esquemas terap&#233;uticos&#58; CFM m&#225;s GC o bien&#44; RTX m&#225;s GC&#46;</p><p id="par0780" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se utiliza la CFM&#44; es preferible su administraci&#243;n en forma de pulsos mensuales iv&#44; aunque cl&#225;sicamente se administraba por v&#237;a oral en dosis de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a &#40;en casos graves se administraban 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg en los primeros tres d&#237;as de tratamiento y se manten&#237;a un m&#225;ximo de tres meses tras inducir la remisi&#243;n&#41;&#46; El ensayo controlado aleatorizado <span class="elsevierStyleItalic">Cyclophosphamide Daily Oral versus Pulsed</span> &#40;CYCLOPS&#41; demostr&#243; que las tasas de remisi&#243;n son similares con ambas v&#237;as de administraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1515"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46; Con la CFM oral hubo m&#225;s EA&#44; pero menores tasas de reca&#237;da<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1355"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46;</p><p id="par0785" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los protocolos m&#225;s utilizados de CFM iv son dos&#58; a&#41; el del grupo franc&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1520"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a>&#44; que ajusta la dosis a la superficie corporal administrando tres bolos quincenales de 0&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;d&#237;as 1&#44; 15 y 29&#41; y&#44; posteriormente&#44; pulsos a dosis 0&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> cada 21 d&#237;as&#44; hasta un total de seis bolos&#59; y b&#41; el esquema de la Sociedad Brit&#225;nica de Reumatolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1525"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a> que ajusta la dosis al peso corporal a raz&#243;n de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg &#40;m&#225;ximo 1&#46;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; y tambi&#233;n aconseja administrar inicialmente tres pulsos quincenales y&#44; posteriormente cada tres semanas&#44; recomendando tambi&#233;n un total de 6&#46; La dosis de CFM se debe ajustar seg&#250;n la creatinina y debe disminuirse un 25&#37; en pacientes mayores de 65 a&#241;os&#46;</p><p id="par0790" class="elsevierStylePara elsevierViewall">RTX ha demostrado en dos ensayos cl&#237;nicos aleatorizados &#40;RITUXVAS y RAVE&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1530"><span class="elsevierStyleSup">107&#44;108</span></a> ser tan efectivo como la CFM en inducir la remisi&#243;n de la enfermedad&#44; siendo incluso superior en los casos recidivantes &#40;RAVE&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1530"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>&#44; con un mejor perfil de seguridad&#46; En las recomendaciones para el tratamiento de las VAA publicadas por ACR&#47;VF en 2021&#44; se priorizaba el uso de RTX sobre la CFM para inducir la remisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1300"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; En cambio&#44; en la actualizaci&#243;n de 2022 de las recomendaciones EULAR solo se prioriza el uso de RTX en los casos recidivantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Con respecto a la posolog&#237;a&#44; estudios observacionales sugieren que la pauta de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de RTX en los d&#237;as uno y 15 consigue los mismos resultados que la pauta de cuatro infusiones semanales de 375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1540"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>&#46;</p><p id="par0795" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto la CFM como el RTX deben administrarse en combinaci&#243;n con GC&#46; Cl&#225;sicamente se recomendaban dosis iniciales de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a de prednisona &#40;PDN&#41; que se reduc&#237;an progresivamente a partir del primer mes para intentar alcanzar una dosis de 7&#44;5-10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg a los tres a seis meses&#46; Varios ensayos cl&#237;nicos aleatorizados recientes &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Plasma Exchange and Glucocorticoids in Severe Antineutrophil Cytoplasmic Antibody&#8211;Associated Vasculitis</span> &#91;PEXIVAS&#93;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Low-Dose Glucocorticoid Vasculitis Induction Study</span> &#91;LoVAS&#93; y <span class="elsevierStyleItalic">Rituximab With Azathioprine as Maintenance Therapy in Relapsing ANCA-associated Vasculitis</span> &#91;RITAZAREM&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1545"><span class="elsevierStyleSup">110&#8211;112</span></a> han demostrado que los reg&#237;menes de inducci&#243;n con dosis reducidas de PDN consiguen la misma eficacia que las dosis altas&#44; con una disminuci&#243;n significativa de las infecciones graves y los EA&#46;</p><p id="par0800" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bas&#225;ndose en esta evidencia&#44; las Recomendaciones ACR&#47;VF ya recomiendan el uso de dosis reducidas de GC para inducir la remisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1300"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; En la actualizaci&#243;n de 2022 de las gu&#237;as EULAR&#44; al igual que en las gu&#237;as KDIGO&#44; se sigue aconsejando una dosis de PDN de 50 a 75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a en la fase de inducci&#243;n&#44; pero con un descenso r&#225;pido&#44; siguendo el protocolo del ensayo cl&#237;nico aleatorizado PEXIVAS&#44; de manera que&#44; a la semana&#44; la dosis de GC deber&#237;a reducirse a la mitad&#44; con un descenso progresivo ulterior hasta alcanzar dosis de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a a los cuatro a cinco meses &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 7</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia><p id="par0805" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Avacopan&#44; un inhibidor oral selectivo del receptor de la fracci&#243;n C5a del complemento&#44; ha sido aprobado para inducir la remisi&#243;n en pacientes adultos con GPA o PAM activa y grave administrado siempre en combinaci&#243;n con el tratamiento est&#225;ndar &#40;RTX o CFM&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1560"><span class="elsevierStyleSup">113</span></a>&#46; En Estados Unidos no se ha autorizado su uso como alternativa a los GC&#59; en Europa se deja abierta esta posibilidad&#46; La dosis aprobada es de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 12 horas por v&#237;a oral&#46; Cuando se a&#241;ade avacopan a la terapia est&#225;ndar durante 52 semanas&#44; se consigue un mejor control de la actividad de la enfermedad y un marcado efecto ahorrador de GC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1565"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0270" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0295">Formas muy graves</span><p id="par0810" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se define como enfermedad generalizada grave la afectaci&#243;n renal con valores de creatinina s&#233;rica<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 500 mmol&#47;L &#40;5&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dL&#41; o la presencia de HAD&#46; La HAD es una emergencia que requiere de un diagn&#243;stico precoz y un tratamiento agresivo&#46; Se refiere a distintas formas de hemorragia que se originan en la microcirculaci&#243;n pulmonar &#40;capilares alveolares&#44; arteriolas y v&#233;nulas&#41; y que pueden afectar a diversas &#225;reas del par&#233;nquima pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1570"><span class="elsevierStyleSup">115</span></a>&#46;</p><p id="par0815" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estas formas generalizadas graves&#44; se valoran dos posibilidades de estrategia terap&#233;utica&#58; 1&#41; bolos de metilprednisolona &#40;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg o 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g durante tres d&#237;as&#41; previos al inicio de tratamiento con PDN&#59; y 2&#41; tal y como proponen varios estudios cl&#237;nicos&#44; combinaci&#243;n de CFM y RTX&#44; con aceptables resultados de eficacia y un buen perfil de seguridad &#40;dos dosis de CFM asociada a cuatro dosis de RTX&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1575"><span class="elsevierStyleSup">116</span></a>&#46;</p><p id="par0820" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta hace poco se recomendaba la plasmaf&#233;resis &#40;siete sesiones en 15 d&#237;as de acuerdo con los datos del ensayo cl&#237;nico aleatorizado MEPEX&#41; para evitar o disminuir la progresi&#243;n a enfermedad renal terminal &#40;ERT&#41;&#46; Sin embargo&#44; conforme a la evidencia reciente aportada por el ensayo aleatorizado PEXIVAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1545"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a> y varios metaan&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1580"><span class="elsevierStyleSup">117</span></a>&#44; en las recomendaciones ACR&#47;VF 2021 y en la actualizaci&#243;n de 2022 de las gu&#237;as EULAR y gu&#237;as KDIGO 2024&#44; se desaconseja su uso en los pacientes con hemorragia pulmonar&#44; ya que no aporta ning&#250;n beneficio adicional y aumenta el riesgo de infecci&#243;n grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;61</span></a>&#46; Tampoco se recomienda su empleo sistem&#225;tico en todos los pacientes con compromiso renal grave&#44; aunque se deja abierta la posibilidad en el subgrupo de enfermos con mayor riesgo de progresi&#243;n a ERT &#40;creatinina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;L seg&#250;n la &#250;ltima actualizaci&#243;n de las gu&#237;as EULAR&#41;&#44; debi&#233;ndose individualizar la decisi&#243;n en cada caso teniendo en cuenta la relaci&#243;n beneficio-riesgo&#46; La plasmaf&#233;resis contin&#250;a indicada en los pacientes con GPA o MPA que presentan tambi&#233;n positividad de anticuerpos anti-MBG &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><p id="par0825" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se especifica a continuaci&#243;n la evidencia disponible para tratamientos concretos&#46;</p><span id="sec0275" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0300">Rituximab</span><p id="par0830" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es una inmunoglobulina &#40;Ig&#41; glicosilada constituida por las regiones constantes de IgG1 humanas y secuencias de la regi&#243;n variable de las cadenas ligeras y pesadas murinas que se une espec&#237;ficamente al ant&#237;geno CD20&#46; Los mecanismos posibles de la lisis celular mediada por efector incluyen citotoxicidad dependiente del complemento y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos&#46; Las distintas recomendaciones&#44; especialmente las del ACR&#44; EULAR y KDIGO&#44; suelen consideran de forma conjunta la PAM y la GPA&#46;</p><p id="par0835" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para inducir la remisi&#243;n en pacientes con GPA o PAM de inicio reciente o recurrente con enfermedad potencialmente mortal o que pueda producir da&#241;o grave de &#243;rganos&#44; se recomienda el tratamiento con una combinaci&#243;n de GC y RTX o CFM&#46; Se prefiere el RTX en la enfermedad recurrente&#46; El RTX va ganando peso frente a la CFM&#44; principalmente debido a la menor seguridad a largo plazo de esta&#46; La CFM aumenta el riesgo de fallo ov&#225;rico prematuro e infertilidad masculina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1585"><span class="elsevierStyleSup">118&#44;119</span></a>&#44; y se asocia al desarrollo de c&#225;ncer de vejiga&#44; as&#237; como a insuficiencia de m&#233;dula &#243;sea&#44; s&#237;ndrome mielodispl&#225;sico&#44; linfoma y otras neoplasias malignas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1595"><span class="elsevierStyleSup">120</span></a>&#46;</p><p id="par0840" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con VAA que reciben RTX&#44; se recomienda medir las concentraciones de Ig s&#233;rica antes de cada ciclo de RTX para detectar una posible inmunodeficiencia secundaria&#46;</p><p id="par0845" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad existen cuatro estudios que analizan el uso de RTX para la inducci&#243;n en las vasculitis &#40;tres ensayos cl&#237;nicos controlados y aleatorizados y un metaan&#225;lisis&#41;&#46; En los tres ensayos se utiliza un ciclo de RTX con la pauta de oncolog&#237;a &#40;375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;semana x cuatro dosis&#41; comparado con CFM&#46; El metaan&#225;lisis compara esta pauta de RTX con la de artritis reumatoide &#40;dos dosis de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g separados dos semanas&#41;&#46; El estudio RAVE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1530"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a> es un estudio de no inferioridad que compara el uso de RTX con CFM &#40;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a v&#237;a oral&#41; para inducir la remisi&#243;n&#46; El tiempo de seguimiento fue de seis meses&#46; Se defini&#243; la remisi&#243;n como una puntuaci&#243;n en BVAS&#47;WG de cero y una disminuci&#243;n exitosa de la PDN a los seis meses&#46; Un 64&#37; de los pacientes tratados con RTX alcanzaron la remisi&#243;n en comparaci&#243;n con el 53&#37; con CFM &#40;p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#44; demostrando la no inferioridad de RTX frente a CFM&#46; El estudio RITUXVAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1535"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a> incluye 44 pacientes con diagn&#243;stico reciente de una VAA&#44; todos con afectaci&#243;n renal&#46; De ellos 33 fueron tratados con RTX y dos pulsos de CFM iv &#40;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41; y 11 pacientes con CFM iv durante tres a seis meses&#46; Ambos grupos recibieron la misma pauta de GC &#40;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a inicial&#44; con reducci&#243;n a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a a los seis meses&#41;&#46; Se defini&#243; remisi&#243;n como una puntuaci&#243;n de BVAS de 0 mantenida durante dos meses&#44; y remisi&#243;n sostenida si se manten&#237;a al menos seis meses&#46; Tras 12 meses de seguimiento&#44; un 76&#37; de los pacientes tratados con RTX frente al 82&#37; de los tratados con CFM cumpl&#237;an en objetivo de remisi&#243;n sostenida&#46; En el estudio RITAZAREM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1555"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a> hay una fase de inducci&#243;n de cuatro meses de duraci&#243;n en la que los pacientes recib&#237;an RTX seg&#250;n la pauta de oncolog&#237;a&#46; En este estudio se defini&#243; la remisi&#243;n como una puntuaci&#243;n BVAS&#47;WG <span class="elsevierStyleUnderline">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 o una dosis de PDN o equivalente <span class="elsevierStyleUnderline">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#46; El 90&#37; de los pacientes alcanzaron la remisi&#243;n tras cuatro meses de tratamiento&#46; Finalmente&#44; un metaan&#225;lisis de estudios observacionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1540"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a> compar&#243; la pauta de oncolog&#237;a con la de artritis reumatoide sin encontrar diferencias en eficacia ni en seguridad&#46;</p></span><span id="sec0280" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0305">Ciclofosfamida</span><p id="par0850" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La CFM&#44; agente alquilante de eficacia incuestionable en VAA&#44; sigue teniendo un papel en la inducci&#243;n de remisi&#243;n&#44; reservada para casos graves que comprometen la supervivencia del paciente o de un &#243;rgano vital&#44; tal y como se recoge en la reciente actualizaci&#243;n de las recomendaciones EULAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Dada su elevada toxicidad asociada a la dosis acumulada&#44; en la actualidad no se recomienda en el mantenimiento de remisi&#243;n&#46;</p><p id="par0855" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su mecanismo de acci&#243;n no se conoce bien&#46; La CFM tiene un importante efecto sobre el linfocito B y las c&#233;lulas plasm&#225;ticas&#46; Adem&#225;s&#44; reduce la s&#237;ntesis de mol&#233;culas de adhesi&#243;n y de citoquinas proinflamatorias&#44; lo cual podr&#237;a explicar su efecto relativamente r&#225;pido en las VAA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1600"><span class="elsevierStyleSup">121</span></a>&#46;</p><p id="par0860" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un intento de reducir la toxicidad de la CFM manteniendo su eficacia&#44; se han llevado a cabo diferentes estrategias de optimizaci&#243;n&#46; Un metaan&#225;lisis mostr&#243; la superioridad&#44; en t&#233;rminos de EA&#44; de CFM administrada en pulsos frente a la v&#237;a oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1605"><span class="elsevierStyleSup">122</span></a>&#44; confirmada en el ensayo cl&#237;nico aleatorizado CYCLOPS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1515"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46; Aunque algunas recomendaciones&#44; como es el caso de las del ACR&#47;VF&#44; siguen contemplando el uso de CFM oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1300"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#44; su empleo por esa v&#237;a resulta marginal&#46;</p><p id="par0865" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los protocolos vigentes de administraci&#243;n de CFM en pulsos coinciden en tres dosis quincenales de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg o bien 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; continuando con pulsos cada tres a cuatro semanas hasta alcanzar la remisi&#243;n &#40;seis meses de exposici&#243;n como m&#225;ximo&#41;&#46; En total no se viene a acumular m&#225;s de 8-10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de CFM&#44; dosis considerada segura en t&#233;rminos de riesgo de neoplasia no cut&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1610"><span class="elsevierStyleSup">123</span></a>&#46;</p><p id="par0870" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha sugerido un ajuste de dosis de los pulsos de CFM en funci&#243;n de la edad y el FG &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0570">Tabla S6</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1295"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Pagnoux et al&#46; compararon un r&#233;gimen de dosis bajas &#40;m&#225;ximo seis pulsos de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de CFM iv&#44; cada dos a tres semanas&#44; en inducci&#243;n y mantenimiento con AZA o MTX&#41; frente a dosis de CFM est&#225;ndar en pacientes ancianos&#44; en un ensayo cl&#237;nico aleatorizado&#44; sin encontrar diferencias en la tasa de remisi&#243;n y con una menor incidencia de EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1615"><span class="elsevierStyleSup">124</span></a>&#46;</p><p id="par0875" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como consecuencia de los ensayos cl&#237;nicos aleatorizados que han mostrado no-inferioridad del RTX respecto a la CFM y considerando su mayor seguridad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1530"><span class="elsevierStyleSup">107&#44;108</span></a>&#44; hemos asistido a una sustituci&#243;n progresiva de la CFM en favor del RTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0880" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En situaciones extremadamente graves&#44; algunos autores proponen&#44; basados en una presunta mayor rapidez de acci&#243;n&#44; un tratamiento m&#225;s en&#233;rgico&#44; combinando CFM y RTX para inducir la remisi&#243;n&#46; Esta estrategia se apoya en que RTX no tiene efecto en linfocitos B que no expresan CD20&#44; como los linfocitos B de memoria o las c&#233;lulas plasm&#225;ticas&#46; Si bien no disponemos de ensayo cl&#237;nico aleatorizados&#44; estudios retrospectivos no controlados sugieren su utilidad&#46; Se trata en su mayor&#237;a de peque&#241;as series de pacientes con pautas heterog&#233;neas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1575"><span class="elsevierStyleSup">116&#44;125&#44;126</span></a>&#46; Sin embargo&#44; uno de ellos incluy&#243; 66 pacientes y compar&#243; la combinaci&#243;n con un grupo control hist&#243;rico&#44; extra&#237;do de los ensayos cl&#237;nicos aleatorizados de EUVAS y ajustado por un <span class="elsevierStyleItalic">propensity score</span> de gravedad&#46; Los pacientes tratados con la combinaci&#243;n ten&#237;an menor mortalidad&#44; menor riesgo de progresi&#243;n a enfermedad renal cr&#243;nica avanzada y de recidiva&#44; sin eventos relevantes de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1630"><span class="elsevierStyleSup">127</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la asociaci&#243;n no siempre ha resultado exitosa o segura y provoca un mayor descenso de Ig<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1635"><span class="elsevierStyleSup">128</span></a>&#46; Un ensayo cl&#237;nico aleatorizado en curso&#44; ENDURRANCE l&#44; tratar&#225; de evaluar la presunta superioridad y la seguridad de la asociaci&#243;n sobre cada terapia por separado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1640"><span class="elsevierStyleSup">129</span></a>&#46;</p><p id="par0885" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los nuevos protocolos de uso de CFM en inducci&#243;n&#44; con menos tiempo de exposici&#243;n y una dosis acumulada notoriamente menor&#44; han reducido&#44; pero no eliminado&#44; los riesgos de infecci&#243;n&#44; neoplasia e infertilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1645"><span class="elsevierStyleSup">130</span></a>&#46;</p><p id="par0890" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aumento actual de riesgo de c&#225;ncer asociado al uso de CFM parece depender del incremento de c&#225;ncer cut&#225;neo no-melanoma&#44; sin un claro aumento del c&#225;ncer de vejiga<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1645"><span class="elsevierStyleSup">130&#44;131</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en la actualidad se sigue recomendando una vigilancia vesical tras exposici&#243;n a CFM&#44; sea cual sea el r&#233;gimen empleado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;132</span></a> as&#237; como una adecuada fotoprotecci&#243;n&#44; evitando tambi&#233;n el tabaquismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1650"><span class="elsevierStyleSup">131</span></a>&#46; Otras neoplasias&#44; como las linfoproliferativas&#44; tambi&#233;n se han relacionado con el empleo de CFM&#46; En cambio&#44; RTX no se ha asociado con una mayor incidencia de c&#225;ncer respecto a la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1595"><span class="elsevierStyleSup">120</span></a>&#46;</p><p id="par0895" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En t&#233;rminos de protecci&#243;n de la fertilidad&#44; la opci&#243;n m&#225;s segura y con mayor evidencia es el recurso a agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina &#40;GnRH&#41; como leuprorelina&#44; evidencia extrapolada de su uso en pacientes con LES<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1660"><span class="elsevierStyleSup">133&#44;134</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0285" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0310">Corticoides</span><p id="par0900" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los GC contin&#250;an siendo&#44; hoy por hoy&#44; esenciales en la terapia de inducci&#243;n de remisi&#243;n de las VAA&#46; Son necesarios para reducir de forma r&#225;pida la inflamaci&#243;n hasta que act&#250;e el efecto biol&#243;gico de otros agentes inmunosupresores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="par0905" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#225;sicamente se han utilizado dosis iniciales elevadas&#44; seguidas de un descenso progresivo&#46; Los esquemas terap&#233;uticos m&#225;s habituales han sido los pulsos iv de metilprednisolona &#40;500-1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; tres a cinco d&#237;as&#41; o PDN oral &#40;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg peso&#47;d&#237;a&#41; o su equivalente&#46; En los pacientes con GNRP o HAD se han utilizado m&#225;s los pulsos de metilprednisolona que la PDN oral de entrada&#44; si bien no existen estudios aleatorizados que comparen ambas pautas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;6</span></a>&#46; Recientemente&#44; se ha publicado un estudio multic&#233;ntrico&#44; observacional&#44; con 114 pacientes de cinco centros de Europa&#44; en el que se observa que la administraci&#243;n de pulsos no tiene mayor beneficio para inducir la remisi&#243;n y se asocia con mayor riesgo de infecciones y mayor incidencia de diabetes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1670"><span class="elsevierStyleSup">135</span></a>&#46; En este sentido&#44; las &#250;ltimas recomendaciones EULAR aconsejan administrar pulsos &#250;nicamente en pacientes con afectaci&#243;n renal con un filtrado glomerular renal &#40;FGR&#41; &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> o HAD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0910" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Igualmente&#44; la pauta oral de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg peso&#47;d&#237;a es controvertida&#44; ya que los estudios LoVAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1675"><span class="elsevierStyleSup">136</span></a> y RITAZAREM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1680"><span class="elsevierStyleSup">137</span></a> demostraron que tanto en pacientes con VAA de nuevo diagn&#243;stico como en aquellos con reca&#237;da&#44; una dosis de 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a de GC era suficiente para inducir la remisi&#243;n&#46; Asimismo&#44; el estudio PEXIVAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1545"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a> demostr&#243; que el esquema cl&#225;sico de reducci&#243;n de GC se pod&#237;a realizar de forma m&#225;s r&#225;pida&#44; alcanz&#225;ndose dosis de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a a las 7 semanas y de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a a las 19&#46; Esta pauta redujo la dosis total de GC en un 40&#37; durante los primeros seis meses&#44; con lo que descendieron las infecciones graves durante el primer a&#241;o sin disminuir la eficacia en la obtenci&#243;n de remisi&#243;n&#46; En las &#250;ltimas recomendaciones EULAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; se aconseja la pauta de ajuste y descenso utilizada en este estudio &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 7</a>&#41;&#46;</p><p id="par0915" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de los distintos reg&#237;menes de pulsos i&#46;v de metilprednisolona en la fase de inducci&#243;n queda sujeto a criterio cl&#237;nico&#46; Dado que su evidencia es solo indirecta a trav&#233;s de estudios como el PEXIVAS o ADVOCATE&#44; los diferentes reg&#237;menes deber&#225;n ser evaluados en futuros estudios randomizados prospectivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1685"><span class="elsevierStyleSup">138</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0290" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0315">Bloqueantes del complemento</span><p id="par0920" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El papel del complemento en las VAA siempre ha sido tema de controversia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1690"><span class="elsevierStyleSup">139</span></a>&#59; sin embargo&#44; modelos experimentales han demostrado que la activaci&#243;n de los neutr&#243;filos inducida por ANCA daba lugar a la liberaci&#243;n de factores de la v&#237;a alternativa del complemento y reduc&#237;an la actividad de factores reguladores como el factor H&#44; favoreciendo la inflamaci&#243;n leucocitocl&#225;stica necrotizante severa caracter&#237;stica de la VAA aguda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1695"><span class="elsevierStyleSup">140&#8211;143</span></a>&#46; La activaci&#243;n de la v&#237;a alternativa del complemento da lugar a la formaci&#243;n de C5a&#44; una potente anafilotoxina que tras unirse a su receptor &#40;C5aR&#47;CD88&#41;&#44; activa a los neutr&#243;filos y al endotelio&#44; aumentando la permeabilidad vascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1715"><span class="elsevierStyleSup">144&#44;145</span></a>&#46; Este complejo est&#225; implicado en la formaci&#243;n de semilunas&#46; En modelos experimentales con ratones que expresan este receptor&#44; la administraci&#243;n de avacopan &#40;CCX168&#41;&#44; una mol&#233;cula antagonista de C5aR&#44; mejoraba la glomerulonefritis extracapilar necrotizante inducida por anticuerpos anti-MPO&#44; ya que bloquea la migraci&#243;n tisular de neutr&#243;filos de manera dependiente de dosis&#44; reduc&#237;a la proteinuria&#44; hematuria y leucocituria&#44; y el porcentaje de semilunas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1695"><span class="elsevierStyleSup">140&#44;146&#44;147</span></a>&#46;</p><p id="par0925" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados positivos en estudios experimentales con avacopan hicieron que se llevasen a cabo ensayos cl&#237;nicos para demostrar este beneficio&#46; El primero de ellos fue el ensayo en Fase 2 &#40;CLEAR&#41;&#44; que analizaba a 67 pacientes con VAA de reciente diagn&#243;stico o recurrente con FGR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;sin GNRP ni HAD con hipoxia&#41;&#44; y comparaba el efecto a las 12 semanas de tratamiento con PDN oral 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d frente a avacopan 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg dos veces al d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PDN 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; y avacopan 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg dos veces al d&#237;a aislado&#46; En los dos grupos de avacopan se observ&#243; una mayor reducci&#243;n del BVAS y la albuminuria&#46; En el grupo que no recibi&#243; PDN los pacientes presentaban mejor calidad de vida y una reducci&#243;n de los EA asociados a esteroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1735"><span class="elsevierStyleSup">148</span></a>&#46; El estudio CLASSIC analiz&#243; la seguridad de avacopan en 42 pacientes con VAA de nuevo diagn&#243;stico&#46; No se observaron diferencias en la tasa de EA entre los tres grupos&#44; pero la inmunosupresi&#243;n est&#225;ndar m&#225;s avacopan 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg fue superior a las otras pautas en inducir remisi&#243;n precoz&#44; aumentar el FGR y mejorar la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1740"><span class="elsevierStyleSup">149</span></a>&#46;</p><p id="par0930" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio ADVOCATE incluy&#243; a 331 pacientes con VAA de reciente diagn&#243;stico o recurrente y VAA activa grave que requer&#237;an inmunosupresi&#243;n convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1565"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>&#46; El estudio evalu&#243; el efecto de avacopan &#40;30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12 horas durante un a&#241;o&#41; frente a PDN &#40;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d inicial con reducci&#243;n progresiva hasta retirar al mes 6&#41;&#46; El objetivo primario fue la inducci&#243;n de remisi&#243;n a la semana 26 &#40;BVAS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#41; y mantenerla a las 52 semanas&#46; Avacopan demostr&#243; no inferioridad para inducir remisi&#243;n a las 26 semanas&#44; y superioridad a las 52 semanas&#44; sin presentar m&#225;s EA&#46; La tasa de reca&#237;das fue inferior en el grupo de avacopan &#40;10 vs 21&#37;&#41;&#46; El incremento del FGR fue superior en el grupo de avacopan &#40;7&#44;3 vs&#46; 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;026&#41;&#46; Un suban&#225;lisis demostr&#243; mejores resultados en los pacientes con avacopan tratados con RTX&#44; los MPO ANCA positivos y los recurrentes&#46; Es importante se&#241;alar que en los pacientes con un FGR &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; avacopan present&#243; un mayor incremento del FGR respecto al grupo tratado con solo GC &#40;16 vs&#46; 7&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1745"><span class="elsevierStyleSup">150</span></a>&#46;</p><p id="par0935" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han utilizado otros bloqueantes del complemento para el tratamiento de VAA refractarias &#40;eculizumab&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1750"><span class="elsevierStyleSup">151</span></a> o est&#225;n siendo evaluados &#40;vilobelimab&#41;&#44; con resultados prometedores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1755"><span class="elsevierStyleSup">152</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0295" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0320">Plasmaf&#233;resis</span><p id="par0940" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La plasmaf&#233;resis elimina los ANCA circulantes&#44; que tienen un papel clave en la patogenia de las VAA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1760"><span class="elsevierStyleSup">153</span></a>&#46; Pese a la reducci&#243;n de ANCA que se consigue con la plasmaf&#233;resis&#44; en pacientes que no presenten deterioro importante de la funci&#243;n renal &#40;Cr<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;5&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dL&#41; o HAD no se recomienda su uso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1765"><span class="elsevierStyleSup">154</span></a>&#46; Ello es debido a que la cifra de creatinina en el momento del diagn&#243;stico es uno de los principales factores predictivos de ERT a medio-largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1765"><span class="elsevierStyleSup">154</span></a> y a que los efectos perjudiciales relacionados con el uso de la plasmaf&#233;resis &#40;aumento del riesgo de infecciones&#44; problemas relacionados con el cat&#233;ter&#44; hipocalcemia&#44; etc&#46;&#41;&#44; son superiores al beneficio obtenido en pacientes con una buena funci&#243;n renal inicial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1770"><span class="elsevierStyleSup">155&#44;156</span></a>&#46;</p><p id="par0945" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante varias d&#233;cadas se ha utilizado la plasmaf&#233;resis para el tratamiento de VAA con afectaci&#243;n renal grave &#40;Cr<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;5&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dL&#41;&#46; El esquema terap&#233;utico m&#225;s utilizado es de 7 sesiones a lo largo de 14 d&#237;as&#46; La recomendaci&#243;n se bas&#243; en los resultados del ensayo cl&#237;nico MEPEX&#44; donde se mostraba que&#44; en este tipo de pacientes&#44; la adici&#243;n de plasmaf&#233;resis a la inmunosupresi&#243;n est&#225;ndar reduc&#237;a el riesgo de progresi&#243;n a ERT en 24&#37; al mes 12 &#40;p&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;03&#41;&#44; sin observar diferencias en los EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1780"><span class="elsevierStyleSup">157</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en un an&#225;lisis posterior del mismo grupo de pacientes realizado a largo plazo no se observ&#243; diferencia en la tasa de ERT ni en la mortalidad entre ambos grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1545"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a>&#46; En 2020 se public&#243; el ensayo PEXIVAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1785"><span class="elsevierStyleSup">158</span></a>&#44; donde se comparaba la eficacia de la plasmaf&#233;resis asociada a inmunosupresi&#243;n habitual en m&#225;s de 700 pacientes con VAA y afectaci&#243;n renal &#40;FGR&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; o HAD&#46; No hubo diferencias significativas en alcanzar el objetivo principal compuesto &#40;muerte&#8211;ERT&#41; al final del seguimiento entre los dos grupos&#44; en la probabilidad de mantener remisi&#243;n a largo plazo&#44; y en la tasa de EA graves e infecciones a un a&#241;o&#46; En los pacientes con afectaci&#243;n renal grave no se observ&#243; diferencia significativa en alcanzar la ERT&#44; sin embargo&#44; los amplios intervalos de confianza obtenidos sugieren que el estudio puede no tener potencia suficiente para detectar diferencias entre subgrupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1785"><span class="elsevierStyleSup">158</span></a>&#46; Por ello&#44; la recomendaci&#243;n de realizar plasmaf&#233;resis en pacientes con afectaci&#243;n renal grave no est&#225; clara&#44; y es necesario valorar los beneficios y los riesgos seg&#250;n el tipo de paciente &#40;riesgo m&#225;s marcado en pacientes de mayor edad y muy inmunodeprimidos&#44; as&#237; como en pacientes con peor funci&#243;n renal en el momento del diagn&#243;stico&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0050">tabla 10</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;24&#44;159</span></a>&#46; La histolog&#237;a puede ayudar en la toma de decisiones&#44; ya que en pacientes que presenten mucho da&#241;o cr&#243;nico en la biopsia renal&#44; la plasmaf&#233;resis puede ser m&#225;s perjudicial que beneficiosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1110"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24&#44;159</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0050"></elsevierMultimedia><p id="par0950" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con HAD grave &#40;saturaci&#243;n de ox&#237;geno &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>88&#37;&#41; no se observ&#243; beneficio de la plasmaf&#233;resis en el ensayo PEXIVAS&#44; pero el n&#250;mero de pacientes incluidos fue muy peque&#241;o &#40;31 vs&#46; 30&#41;&#44; y el intervalo de confianza muy amplio &#40;RR 0&#44;67&#59; 0&#44;28-1&#44;64&#41;&#44; de nuevo indicando falta de potencia estad&#237;stica para detectar diferencias entre grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1545"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a>&#46; En otro estudio que inclu&#237;a 73 pacientes de los que 34 requer&#237;an ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#44; la plasmaf&#233;resis no redujo la mortalidad&#44; pero el grupo de pacientes que recibi&#243; recambio plasm&#225;tico presentaba signos de mayor gravedad en el momento del diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1795"><span class="elsevierStyleSup">160</span></a>&#46; En las recientes gu&#237;as KDIGO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1405"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a> se recomienda que&#44; dada la gravedad de esta afecci&#243;n y la falta de opciones terap&#233;uticas alternativas&#44; se debe evaluar cuidadosamente el beneficio&#47;riesgo de la plasmaf&#233;resis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1800"><span class="elsevierStyleSup">161&#44;162</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0300" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0325">Derivados del &#225;cido micofen&#243;lico</span><p id="par0955" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#225;cido micofen&#243;lico y sus derivados &#40;MMF y micofenolato s&#243;dico&#41; inhiben la proliferaci&#243;n de linfocitos T y B a trav&#233;s de la inhibici&#243;n de inosin-5 -monofosfato deshidrogenasa&#44; lo cual suprime la respuesta inmunitaria celular y la formaci&#243;n de anticuerpos&#46; Al contrario que la CFM&#44; no se asocian a neoplasia urotelial ni a infertilidad&#46; Ensayos iniciales en fase II y peque&#241;os estudios sugirieron su eficacia para inducir remisi&#243;n en VAA&#44; sobre todo en ANCA-MPO VAA con afectaci&#243;n renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1810"><span class="elsevierStyleSup">163&#44;164</span></a>&#46; Para comprobar esta hip&#243;tesis se llev&#243; a cabo el ensayo MYCYC&#46; Este ensayo abierto&#44; aleatorizado&#44; controlado&#44; de no inferioridad compara MMF &#40;2-3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;d&#237;a&#41; frente a CFM&#44; seguidos por AZA en ambos grupos&#44; para el tratamiento de la VAA en pacientes sin compromiso vital ni afectaci&#243;n renal grave &#40;no formas r&#225;pidamente progresivas ni FGR&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#41;&#46; Se analizaron 140 pacientes con VAA de reciente diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1455"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46; MMF fue no inferior a CFM para inducir remisi&#243;n &#40;67&#37; vs&#46; 61&#37;&#41;&#46; Sin embargo&#44; la tasa de reca&#237;das fue superior en el grupo de MMF &#40;33&#37; vs&#46; 19&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;049&#41;&#44; sobre todo en pacientes con PR3-ANCA &#40;48 vs&#46; 24&#37;&#41;&#46; No hubo diferencias en la tasa de infecciones graves &#40;26&#37; vs&#46; 17&#37;&#41;&#44; ni en las de otros EA &#40;incluidas ERT y muerte&#41;&#46;</p><p id="par0960" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos recientes metaan&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1820"><span class="elsevierStyleSup">165&#44;166</span></a> confirman que la tasa de remisi&#243;n con MMF es similar a la de CFM&#44; sin disminuci&#243;n en los EA &#40;leucopenia e infecciones&#41; a corto plazo&#46; Analizados los datos con detalle se aprecia mucha heterogeneidad en los pacientes incluidos en los estudios&#46; Se observa una mayor tasa de remisi&#243;n en los ensayos que incluyen s&#243;lo pacientes con afectaci&#243;n renal que en los que hay pacientes con y sin afectaci&#243;n renal &#40;92 vs&#46; 56&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1455"><span class="elsevierStyleSup">92&#44;163&#44;164&#44;167&#8211;171</span></a>&#46; Los pacientes que responden m&#225;s a MMF son los MPO-ANCA positivos&#44; con afectaci&#243;n renal leve-moderada y sin afectaci&#243;n de &#243;rgano vital&#46;</p><p id="par0965" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo IMPROVE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1855"><span class="elsevierStyleSup">172</span></a> compar&#243; en 156 pacientes el tratamiento de mantenimiento en VAA &#40;GPA&#44; PAM&#41; con AZA frente a MMF tras inducci&#243;n de remisi&#243;n con GC y CFM&#46; Despu&#233;s de un seguimiento de 39 meses&#44; se observ&#243; un aumento de la tasa de reca&#237;das en el grupo de MMF &#40;55&#37; vs&#46; 37&#44;5&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&#41;&#46; No hubo diferencias en los objetivos secundarios &#40;FGR o incidencia de EA al final del seguimiento&#41;&#44; aunque se observ&#243; una tendencia a una mayor reducci&#243;n de proteinuria en el grupo de MMF&#44; que no fue estad&#237;sticamente significativa&#46;</p><p id="par0970" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro estudio retrospectivo con 67 pacientes mayoritariamente MPO &#40;&#62;90&#37;&#41; analiz&#243; el mantenimiento con MMF tras inducci&#243;n con MMF o CFM&#44; y mostr&#243; que la tasa de reca&#237;das fue baja &#40;9&#37;&#41;&#44; y que en los pacientes tratados inicialmente con CFM hubo m&#225;s infecciones&#44; presentando neutropenia y neoplasias s&#243;lo los pacientes de este grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1860"><span class="elsevierStyleSup">173</span></a>&#46; En una revisi&#243;n sistem&#225;tica se observ&#243; que las reca&#237;das fueron superiores en los pacientes tratados con MMF &#40;45&#37;&#41; frente a una cohorte previa tratada con CFM &#40;14&#44;5&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1820"><span class="elsevierStyleSup">165</span></a>&#46; Un metaan&#225;lisis mostr&#243; que no hubo diferencias en el mantenimiento de remisi&#243;n entre MMF y otros tratamientos&#44; pero en los estudios que inclu&#237;an pacientes con afectaci&#243;n renal&#44; la remisi&#243;n fue superior con MMF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1515"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; el ensayo IMPROVE&#44; donde AZA se mostr&#243; superior a MMF&#44; incluy&#243; a pacientes con y sin afectaci&#243;n renal&#44; lo que ha condicionado el resultado&#46;</p><p id="par0975" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se ha realizado ning&#250;n ensayo que compare el mantenimiento de remisi&#243;n entre MMF y RTX en pacientes con afectaci&#243;n renal&#46;</p></span><span id="sec0305" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0330">Azatioprina</span><p id="par0980" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AZA juega un papel importante en el tratamiento de las VAA&#46; Hist&#243;ricamente&#44; se ha posicionado como el tratamiento preferido para mantener la remisi&#243;n tras la inducci&#243;n con CFM &#40;CFM&#41;&#44; caracteriz&#225;ndose por su excelente perfil de seguridad y tolerancia&#44; logrando reducir las reca&#237;das a un 14&#37; por a&#241;o despu&#233;s de la remisi&#243;n&#46; Se aconseja medir la actividad de la enzima tiopurina metiltransferasa para un mejor ajuste de la dosis&#44; evitando as&#237; toxicidades como citopenias&#44; hepatitis&#44; pancreatitis y diarrea&#46; A pesar de que AZA generalmente presenta un buen perfil de seguridad&#44; se ha descrito un aumento del riesgo de neoplasias linfoides y cut&#225;neas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0985" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la terapia biol&#243;gica&#44; los estudios MAINRISTAN y RITAZAREM&#44; demostraron la superioridad de RTX vs&#46; AZA en la prevenci&#243;n de reca&#237;das&#44; presentando un perfil de seguridad similar e incluso una menor tasa de mortalidad&#46; El estudio MAINRISTAN evidenci&#243; que en pacientes con GPA o PAM de nuevo diagn&#243;stico o con reca&#237;das&#44; RTX era superior a AZA a los 28 meses&#44; manteniendo esta ventaja incluso a los 60 meses &#40;supervivencia libre de recurrencia del 72&#37; vs&#46; 49&#37;&#41;&#44; incluso tras haber suspendido el tratamiento con RTX&#46; El estudio RITAZAREM compar&#243; RTX 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada cuatro meses durante dos a&#241;os vs&#46; AZA&#44; y mostr&#243; a los 24 meses una mayor eficacia de RTX para prevenir las recurrencias &#40;18&#37; vs&#46; 38&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;174&#44;175</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0310" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0335">Tratamiento de mantenimiento</span><span id="sec0315" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0340">Tratamiento de mantenimiento sin disfunci&#243;n org&#225;nica mayor</span><span id="sec0320" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0345">Recomendaciones</span><p id="par0990" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0090"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0225"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0995" class="elsevierStylePara elsevierViewall">RTX o MTX deber&#237;an ser considerados como opciones de primera l&#237;nea para el mantenimiento de la remisi&#243;n sin afectaci&#243;n org&#225;nica mayor &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0230"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1000" class="elsevierStylePara elsevierViewall">AZA&#44; LFN o los derivados del &#225;cido micofen&#243;lico podr&#237;an ser de utilidad como f&#225;rmacos de segunda l&#237;nea en mantenimiento en formas no graves de VAA &#40;GA&#58; 77&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0325" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0350">Justificaci&#243;n</span><p id="par1005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia de MTX para el mantenimiento de la remisi&#243;n parece similar a la de la AZA&#46; En un ensayo cl&#237;nico aleatorizado se compar&#243; la eficacia y seguridad de AZA en dosis de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg con MTX 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semanales durante 12 meses&#44; en 126 pacientes tras la inducci&#243;n con CFM y GC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1875"><span class="elsevierStyleSup">176</span></a>&#46; No hubo diferencias significativas en la tasa de reca&#237;das &#40;36&#44;5&#37; en el grupo tratado con AZA y 33&#37; en el grupo tratado con MTX&#41;&#44; pero la frecuencia de EA fue mayor en el grupo MTX &#40;55&#44;5&#37; vs&#46; 46&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1875"><span class="elsevierStyleSup">176&#44;177</span></a>&#46; En el caso de formas de afectaci&#243;n ORL de las vasculitis es preferible el uso de MTX&#46;</p><p id="par1010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia y seguridad de LFN en dosis de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a para el mantenimiento de la remisi&#243;n &#250;nicamente se ha comparado con MTX en un ensayo cl&#237;nico aleatorizado realizado en 54 pacientes tras la inducci&#243;n con CFM y GC&#46; La frecuencia de reca&#237;das fue menor en el grupo tratado con LFN &#40;23&#37; vs&#46; 46&#44;4&#37;&#41; y adem&#225;s se produjeron m&#225;s recidivas graves en el grupo tratado con MTX&#44; lo cual motiv&#243; el cese prematuro del estudio&#46; Sin embargo&#44; la frecuencia de EA fue mayor con LFN&#46; Los malos resultados objetivados con MTX podr&#237;an explicarse por la dosis empleada en el estudio &#40;comenzando con 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg semanales&#44; con aumento progresivo de la dosis hasta alcanzar los 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg a partir de la octava semana&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1885"><span class="elsevierStyleSup">178&#44;179</span></a>&#46;</p><p id="par1015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AZA&#44; en comparaci&#243;n con otros inmunosupresores&#44; se considera similar al MTX para el mantenimiento de la remisi&#243;n&#44; tal y como demostr&#243; el estudio WEGENT&#44; y superior a MMF seg&#250;n el estudio IMPROVE&#44; debi&#233;ndose utilizar MMF solo en aquellos casos en los que no sea posible usar AZA o MTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1855"><span class="elsevierStyleSup">172&#44;176</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0330" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0355">Tratamiento de mantenimiento con disfunci&#243;n org&#225;nica mayor</span><span id="sec0335" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0360">Recomendaciones</span><p id="par1020" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0095"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0235"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleItalic">&#8226;</span></span><p id="par1025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda mantener una dosis de PDN o equivalente &#8804; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a hasta 18 meses&#44; dependiendo de la gravedad y el tratamiento adyuvante&#46; En pacientes seleccionados&#44; podr&#237;a estar justificado el empleo m&#225;s prolongado como coadyuvante para mantener remisi&#243;n&#44; siempre que no aparezcan infecciones graves o fracturas vertebrales &#40;GA&#58; 85&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0240"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda RTX como f&#225;rmaco de elecci&#243;n para el mantenimiento de la remisi&#243;n &#40;GA&#58; 92&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0245"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleItalic">&#8226;</span></span><p id="par1035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mantenimiento con RTX se puede hacer siguiendo un esquema posol&#243;gico fijo o a demanda &#40;GA&#58; 83&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0250"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleItalic">&#8226;</span></span><p id="par1040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si no se opta por RTX o ante intolerancia o toxicidad por RTX&#44; se recomienda administrar AZA o derivados del &#225;cido micofen&#243;lico &#40;GA&#58; 100<span class="elsevierStyleItalic">&#37;&#41;&#46;</span></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0255"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleItalic">&#8226;</span></span><p id="par1045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Avacopan puede emplearse como adyuvante en mantenimiento de remisi&#243;n hasta completar un a&#241;o de tratamiento &#40;GA&#58; 92&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0340" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0365">Justificaci&#243;n</span><p id="par1050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0040">figuras 8 y 9</a> muestran el tratamiento para el mantenimiento de la remisi&#243;n&#44; con y sin afectaci&#243;n org&#225;nica mayor&#44; y las dosis recomendadas para cada f&#225;rmaco&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0040"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0045"></elsevierMultimedia><p id="par1055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluye a continuaci&#243;n la evidencia disponible para tratamientos concretos&#46;</p></span><span id="sec0345" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0370">Glucocorticoides</span><p id="par1060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque no se dispone de evidencia de alta calidad para determinar la dosis y duraci&#243;n &#243;ptimas de los GC para el mantenimiento de la remisi&#243;n&#44; se podr&#237;a recomendar mantener una dosis de PDN o equivalente 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a hasta 18 meses&#44; dependiendo de la gravedad y el tratamiento adyuvante&#46; Un metaan&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1895"><span class="elsevierStyleSup">180</span></a> demostr&#243; que la utilizaci&#243;n prolongada de GC durante la remisi&#243;n estaba relacionada con una menor frecuencia de reca&#237;das&#46;&#160;Sin embargo&#44; los dise&#241;os de los ensayos cl&#237;nicos realizados no permiten obtener conclusiones definitivas&#46;&#160;Por ello&#44; no es posible establecer recomendaciones generales sobre el uso de GC para mantener la remisi&#243;n&#46;&#160;La aparici&#243;n de nuevos tratamientos ahorradores de GC&#44; como el avacopan entre otros &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 7</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1900"><span class="elsevierStyleSup">181</span></a>&#44; modificar&#225; probablemente las pautas tradicionales de tratamiento&#46;</p><p id="par1065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes seleccionados&#44; podr&#237;a estar justificado el empleo m&#225;s prolongado como coadyuvante para mantener remisi&#243;n&#44; siempre que no aparezcan infecciones graves o fracturas vertebrales&#46;</p></span><span id="sec0350" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0375">Rituximab</span><p id="par1070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">RTX se recomienda como f&#225;rmaco de elecci&#243;n para el mantenimiento de la remisi&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig&#46; 8</a>&#41;&#46;</p><p id="par1075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios esenciales de tratamiento de mantenimiento con RTX son los estudios MAINRITSAN 1 y 2&#44; y RITAZAREM&#46; En el ensayo MAINRITSAN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1865"><span class="elsevierStyleSup">174</span></a> se comparaba la AZA con una pauta de RTX de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg iv cada seis meses &#40;el primer ciclo dos bolos de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; durante 18 meses&#46; El RTX fue significativamente superior a la AZA para mantener la remisi&#243;n al mes 28 &#40;periodo libre de brotes&#41;&#44; diferencia que se mantuvo en la prolongaci&#243;n del estudio a 18 meses m&#225;s &#40;MAINRITSAN 3&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1400"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46; Los EA fueron similares en ambos grupos&#46;</p><p id="par1080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio MAINRITSAN 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1905"><span class="elsevierStyleSup">182</span></a> se evaluaron dos pautas de RTX para el mantenimiento de la remisi&#243;n&#58; una pauta fija de RTX de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada seis meses frente a otra de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg individualizada a demanda&#44; cuando se positivizaban los ANCA o aumentaba el t&#237;tulo o los recuentos de linfocitos B CD19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>exced&#237;an 0&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; La duraci&#243;n del tratamiento fue de 18 meses&#46; Tras 28 meses de seguimiento un 9&#44;9&#37; de los pacientes que recibieron la pauta fija presentaron reca&#237;das&#44; frente al 17&#44;3&#37; de los pacientes que recibieron la pauta a demanda&#44; aunque esta diferencia no fue significativa &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;22&#41;&#46; En cambio&#44; se consigui&#243; reducir la dosis acumulada de RTX&#46;</p><p id="par1085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio RITAZAREM&#44; tras una fase de inducci&#243;n de remisi&#243;n con RTX de cuatro meses&#44; la pauta de mantenimiento de RTX de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;4 meses durante 20 meses result&#243; superior a AZA &#40;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1680"><span class="elsevierStyleSup">137</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0045">fig&#46; 9</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0355" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0380">Azatioprina</span><p id="par1090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las diferentes gu&#237;as y recomendaciones europeas y americanas&#44; la AZA se coloca como segunda l&#237;nea si no se pudiera optar por RTX&#46;</p></span><span id="sec0585" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0385">Derivados del &#225;cido micofen&#243;lico</span><p id="par1095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso del mantenimiento con MMF &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0045">fig&#46; 9</a>&#41;&#44; un estudio retrospectivo con 67 pacientes&#44; mayoritariamente con fenotipo MPO &#40;&#62;90&#37;&#41;&#44; analiz&#243; el mantenimiento con MMF tras inducci&#243;n con MMF o CFM&#46; Se demostr&#243; que la tasa de reca&#237;das fue baja &#40;9&#37;&#41;&#44; y que en los pacientes tratados inicialmente con CFM hubo m&#225;s infecciones&#44; presentando neutropenia y neoplasias s&#243;lo los pacientes de este grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1860"><span class="elsevierStyleSup">173</span></a>&#46; En una revisi&#243;n sistem&#225;tica se observ&#243; que las reca&#237;das fueron superiores en los pacientes tratados con MMF &#40;45&#37;&#41; frente a una cohorte previa tratada con CFM &#40;14&#44;5&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1820"><span class="elsevierStyleSup">165</span></a>&#46; En un metaan&#225;lisis no hubo diferencias en el mantenimiento de remisi&#243;n entre MMF y otros tratamientos&#44; pero en los estudios que inclu&#237;an pacientes con afectaci&#243;n renal la remisi&#243;n fue superior con MMF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1515"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46; No se ha realizado ning&#250;n ensayo que compare el mantenimiento de remisi&#243;n entre MMF y RTX en pacientes con afectaci&#243;n renal&#46;</p></span><span id="sec0365" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0390">Avacopan</span><p id="par1100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; avacopan puede emplearse como adyuvante en mantenimiento de remisi&#243;n hasta completar un a&#241;o de tratamiento&#46; Sin embargo&#44; la duraci&#243;n &#243;ptima del tratamiento con avacopan y su seguridad a largo plazo todav&#237;a no est&#225;n establecidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1910"><span class="elsevierStyleSup">183</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0045">fig&#46; 9</a>&#41;&#46;</p></span></span></span><span id="sec0370" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0395">Tratamiento de las reca&#237;das</span><span id="sec0375" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0400">Recomendaciones</span><p id="par1105" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0100"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0260"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con reca&#237;das de VAA se recomienda&#44; preferentemente&#44; tratamiento de reinducci&#243;n y mantenimiento con RTX &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0380" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0405">Justificaci&#243;n</span><p id="par1115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se estima que 25&#37; de los pacientes con GPA tendr&#225;n una reca&#237;da en los primeros dos a&#241;os tras el diagn&#243;stico y m&#225;s del 50&#37; en los primeros cinco a&#241;os&#46; La mayor&#237;a la sufrir&#225;n al suprimir el tratamiento de mantenimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1915"><span class="elsevierStyleSup">184</span></a>&#46;</p><p id="par1120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes de asumir una reca&#237;da&#44; se debe descartar infecci&#243;n&#44; toxicidad del tratamiento o da&#241;o irreversible sin franca actividad&#46; Tienen mayor riesgo de reca&#237;da los pacientes con ANCA-PR3&#44; recurrencia previa&#44; afectaci&#243;n pulmonar o del tracto respiratorio superior&#44; persistencia de ANCA a pesar de remisi&#243;n cl&#237;nica&#44; positivizaci&#243;n de los ANCA o aumento significativo de su t&#237;tulo&#44; as&#237; como portadores nasales de <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus</span><span class="elsevierStyleItalic">aureus&#46;</span> Estos par&#225;metros pueden ser de utilidad para decidir la duraci&#243;n del tratamiento de mantenimiento tras una primera reca&#237;da &#40;si 24-48 meses o m&#225;s&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par1125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con las recomendaciones actuales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;61</span></a>&#44; el esquema terap&#233;utico estar&#225; condicionado por la gravedad de la reca&#237;da&#44; seg&#250;n la repercusi&#243;n en &#243;rganos vitales o el compromiso vital &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0045">tabla 9</a>&#41;&#46;</p><p id="par1130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al tratamiento de reinducci&#243;n en reca&#237;das con riesgo vital o de da&#241;o org&#225;nico grave&#44; en los pacientes con GPA o MPA que presentan una reca&#237;da tras el tratamiento de inducci&#243;n con CFM o RTX&#44; se recomienda reinducci&#243;n preferentemente con RTX&#44; ya que la tasa de respuesta completa a los seis meses fue superior en dos ensayos cl&#237;nicos a la conseguida con CFM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1345"><span class="elsevierStyleSup">70&#44;107</span></a>&#46; En el ensayo RITAZAREM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1555"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>&#44; que incluy&#243; 188 pacientes con reca&#237;da que recibieron RTX m&#225;s corticoides&#44; el 90&#37; consiguieron la remisi&#243;n a los cuatro meses independientemente del inmunosupresor empleado en el tratamiento de inducci&#243;n previo&#46; Los resultados de este estudio no estaban disponibles cuando se elaboraron las recomendaciones ACR&#47;VF 2021<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1300"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46;</p><p id="par1135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes que recayeron durante el tratamiento de mantenimiento con RTX y hab&#237;an recibido la &#250;ltima dosis &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 meses antes&#44; deber&#237;an realizar la reinducci&#243;n con CFM&#46; Cuando la &#250;ltima dosis de RTX ha sido administrada<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 6 meses antes&#44; puede intentarse reinducci&#243;n con RTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1300"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; En los casos de reca&#237;da estando con RTX 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;6 meses&#44; puede plantearse incrementar la dosis a 1 gramo&#44; aumentar la frecuencia cada cuatro meses&#44; o ambas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;112</span></a>&#46;</p><p id="par1140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las reca&#237;das con HAD o insuficiencia renal grave&#44; algunos autores prefieren la CFM sobre el RTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La administraci&#243;n conjunta de ambos f&#225;rmacos se demostr&#243; eficaz para disminuir la dosis de CFM y corticoides en el ensayo RITUXVAS y en otros estudios retrospectivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1535"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a>&#46; Se est&#225; llevando a cabo un ensayo cl&#237;nico aleatorizado para evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento combinado cuyo cierre ser&#225; en abril de 2025 &#40;ENDURRANCE-1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1640"><span class="elsevierStyleSup">129</span></a>&#46; Datos recientes avalan la utilidad de a&#241;adir avacopan en este grupo de pacientes m&#225;s graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1920"><span class="elsevierStyleSup">185</span></a>&#46;</p><p id="par1145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto al tratamiento de las reca&#237;das de la GPA y MPA sin riesgo vital ni da&#241;o org&#225;nico grave&#44; si la reca&#237;da aparece durante el tratamiento de mantenimiento es importante asegurar que la adherencia era adecuada&#46; Tanto si la reactivaci&#243;n ocurri&#243; durante el tratamiento de mantenimiento como si tuvo lugar tras su suspensi&#243;n&#44; se aconseja tratar la reca&#237;da con RTX y corticoides y realizar el mantenimiento con RTX&#44; ya que disminuyen las recurrencias y se ahorran corticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par1150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso del tratamiento de mantenimiento tras la reinducci&#243;n en reca&#237;das con riesgo vital o de da&#241;o org&#225;nico grave&#44; se recomienda&#44; tras la reinducci&#243;n&#44; utilizar RTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1300"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> y valorar la administraci&#243;n conjunta de avacopan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1925"><span class="elsevierStyleSup">186</span></a>&#46; Cuando la reca&#237;da haya ocurrido tras suspender el tratamiento de mantenimiento&#44; se aconseja reintroducir el mismo f&#225;rmaco que recib&#237;an previamente y considerar la conveniencia de prolongar la duraci&#243;n del mantenimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1930"><span class="elsevierStyleSup">187</span></a>&#46; Los pacientes que han experimentado dos o m&#225;s reca&#237;das suelen ser subsidiarios de tratamiento inmunosupresor a largo plazo&#44; valorando agregar avacopan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1925"><span class="elsevierStyleSup">186</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0385" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0410">Estrategia terap&#233;utica&#58; situaciones especiales</span><span id="sec0390" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0415">Vasculitis refractaria</span><span id="sec0395" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0420">Recomendaciones</span><p id="par1155" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0105"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0265"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes de definir una vasculitis como refractaria&#44; se recomienda optimizar el tratamiento y reevaluar al paciente&#44; descartando falta de adherencia u otras causas que puedan simular actividad persistente &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0270"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de vasculitis refractaria se recomienda consultar o derivar a un centro de referencia &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0275"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si un paciente con VAA refractaria no responde a CFM&#44; se recomienda realizar tratamiento con RTX o viceversa &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0280"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ausencia de respuesta al tratamiento de segunda l&#237;nea&#44; se recomienda derivar al paciente a un centro de referencia para valorar otros tratamientos o la inclusi&#243;n en ensayos cl&#237;nicos &#40;GA&#58; 92&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0400" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0425">Justificaci&#243;n</span><p id="par1180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la VAA refractaria es un desaf&#237;o y requiere un enfoque multidisciplinar &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0050">fig&#46; 10</a>&#41;&#46; Es importante reevaluar el diagn&#243;stico&#44; asegurar que el tratamiento instaurado est&#225; optimizado y confirmar que el cuadro cl&#237;nico identificado como actividad persistente de VAA no se explica por una infecci&#243;n&#44; neoplasia u otra comorbilidad coexistente&#44; especialmente el da&#241;o cr&#243;nico por VAA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1935"><span class="elsevierStyleSup">188</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0050"></elsevierMultimedia><p id="par1185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las siguientes situaciones cl&#237;nicas definen a una VAA refractaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;60</span></a>&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0110"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0285"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Enfermedad aguda que no responde a la terapia o empeora despu&#233;s de 4 semanas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0290"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Falta de respuesta adecuada&#44; definida como una reducci&#243;n &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#37; en la puntuaci&#243;n BVAS&#44; despu&#233;s de seis semanas de tratamiento&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0295"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Enfermedad cr&#243;nica y persistentemente activa&#44; definida como la presencia de al menos uno de los elementos principales o tres secundarios en la puntuaci&#243;n BVAS despu&#233;s de<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;12 semanas de tratamiento&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0300"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aquellos casos en los que se producen EA significativos del tratamiento que limitan su uso&#46;</p></li></ul></p><p id="par1210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes de tratar un caso de VAA refractaria se deben realizar los siguientes procesos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;31</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0115"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0305"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evaluaci&#243;n de la enfermedad&#58; es importante realizar una evaluaci&#243;n completa de la enfermedad y determinar su gravedad y extensi&#243;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0310"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reevaluaci&#243;n del tratamiento&#58; es importante revisar el tratamiento actual del paciente y considerar posibles cambios en la dosis&#44; el tipo de medicamento o la frecuencia de administraci&#243;n&#46; Tambi&#233;n se pueden considerar tratamientos complementarios como el recambio plasm&#225;tico o la terapia con Ig iv&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0315"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideraci&#243;n de tratamientos experimentales&#58; en algunos casos&#44; se puede considerar el uso de medicamentos biol&#243;gicos espec&#237;ficos&#44; que pueden ayudar a reducir la inflamaci&#243;n y mejorar los resultados del paciente&#46; Sin embargo&#44; se necesitan m&#225;s investigaciones para determinar la eficacia y seguridad de estos tratamientos en la VAA antes de que se pueda recomendar su uso generalizado en esta enfermedad&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0320"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Manejo multidisciplinar e individualizado&#58; la atenci&#243;n de los pacientes con VAA refractaria debe ser multidisciplinar e incluir a especialistas en medicina interna&#44; reumatolog&#237;a&#44; nefrolog&#237;a&#44; neurolog&#237;a y otros campos seg&#250;n sea necesario&#46; El tratamiento debe individualizarse para cada paciente en funci&#243;n de su presentaci&#243;n cl&#237;nica&#44; su respuesta a la terapia y su tolerancia al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1940"><span class="elsevierStyleSup">189</span></a>&#46;</p></li></ul></p></span></span><span id="sec0405" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0430">Vasculitis y tratamiento renal sustitutivo</span><span id="sec0410" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0435">Recomendaciones</span><p id="par1235" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0120"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0325"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En situaci&#243;n de hemodi&#225;lisis&#44; siempre que no existan manifestaciones extrarrenales&#44; se debe valorar el riesgo-beneficio de mantener una terapia inmunosupresora&#46; En estos casos&#44; salvo que existan opciones de recuperaci&#243;n de la funci&#243;n renal&#44; se recomienda una disminuci&#243;n progresiva &#40;<span class="elsevierStyleItalic">tapering</span>&#41; hasta retirar la terapia inmunosupresora &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0330"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recomendamos diferir el trasplante renal en pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica estadio 5 secundaria a VAA&#44; al menos seis meses tras la respuesta cl&#237;nica completa&#46; La persistencia de ANCA no debe demorar la inclusi&#243;n en lista de espera &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0415" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0440">Justificaci&#243;n</span><p id="par1250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tasa de recidivas de VAA en pacientes en di&#225;lisis no est&#225; clara&#44; por lo que se cuestiona la necesidad de mantener el tratamiento inmunosupresor en di&#225;lisis&#46; Se ha descrito un aumento de los pacientes en remisi&#243;n conforme avanza el tiempo en di&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1945"><span class="elsevierStyleSup">190</span></a>&#44; que podr&#237;a explicarse por la exclusi&#243;n del &#243;rgano diana&#44; o por la alteraci&#243;n de la respuesta inmunitaria asociada a la enfermedad renal&#46; Sin embargo&#44; la mortalidad por infecciones aumenta significativamente en los pacientes con VAA respecto al resto de la poblaci&#243;n en di&#225;lisis&#44; seguidas de la causa CV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1945"><span class="elsevierStyleSup">190</span></a>&#46; Por todo ello&#44; se recomienda evitar terapias de mantenimiento inmunosupresor en pacientes con VAA en di&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1950"><span class="elsevierStyleSup">191&#8211;193</span></a>&#46;</p><p id="par1255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La supervivencia de los pacientes con VAA en programa de tratamiento renal sustitutivo comparado con pacientes no diab&#233;ticos ajustados por edad y sexo no difiere<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1965"><span class="elsevierStyleSup">194</span></a>&#44; sin embargo&#44; en el trasplante renal se ha descrito una mejor supervivencia de los pacientes y del injerto en VAA comparado con no diab&#233;ticos y ERC-5<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1970"><span class="elsevierStyleSup">195</span></a>&#46;</p><p id="par1260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El momento de inclusi&#243;n en lista de espera de trasplante renal requiere un an&#225;lisis individualizado&#46; Las gu&#237;as KDIGO para el tratamiento de las VAA de 2024<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1405"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#44; recomiendan diferir el trasplante renal en pacientes con VAA al menos seis meses tras la respuesta cl&#237;nica completa&#44; haciendo hincapi&#233; en que la persistencia de ANCA no debe demorar la inclusi&#243;n en lista de espera de trasplante renal&#46;</p><p id="par1265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La VAA puede recurrir despu&#233;s del trasplante&#58; se ha cifrado en un 0&#44;02-0&#44;03 por paciente&#47;a&#241;o &#40;5-6&#37; de los trasplantados&#41;&#44; sin haberse relacionado claramente con la duraci&#243;n de la remisi&#243;n o el nivel de ANCA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1955"><span class="elsevierStyleSup">192</span></a>&#46; Aunque de manera global no deber&#237;a ser un criterio restrictivo de inclusi&#243;n en lista de espera&#44; los pacientes con ANCA deber&#237;an seguir una monitorizaci&#243;n estrecha de la presencia de sintomatolog&#237;a que sugiera recidiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1975"><span class="elsevierStyleSup">196</span></a>&#46;</p><p id="par1270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se puede recomendar una pauta inmunosupresora para el paciente con VAA que requiere un trasplante renal&#46; La asociaci&#243;n de tacrolimus&#44; MMF y PDN se ha asociado con tasas de reca&#237;das bajas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1980"><span class="elsevierStyleSup">197</span></a>&#44; si bien no hay consenso sobre cu&#225;l es la inmunosupresi&#243;n m&#225;s adecuada en VAA &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46;</p><p id="par1275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de reca&#237;da tras el trasplante renal puede ser complicado por la heterogeneidad de los s&#237;ntomas&#44; y el deterioro de la funci&#243;n renal asociado a las reca&#237;das requiere la realizaci&#243;n de biopsia renal&#46; No existen biomarcadores espec&#237;ficos de reca&#237;da y no se ha definido el papel de los ANCA en el postrasplante&#46;</p><p id="par1280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de las reca&#237;das de la VAA es similar al de los pacientes no trasplantados&#44; sin poder dar una recomendaci&#243;n sobre el beneficio de CFM o RTX asociados a esteroides&#46; En caso de usar CFM se recomienda suspender temporalmente MMF&#44; no siendo necesario con el uso de RTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1965"><span class="elsevierStyleSup">194</span></a>&#46; El riesgo de p&#233;rdida del injerto por recidiva de la enfermedad se ha cifrado en &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1985"><span class="elsevierStyleSup">198</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0420" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0445">Embarazo</span><span id="sec0425" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0450">Recomendaciones</span><p id="par1285" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0125"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0335"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El embarazo en mujeres con VAA debe de ser controlado por equipos multidisciplinares y unidades de embarazo de alto riesgo &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0340"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda asesoramiento previo a la concepci&#243;n y la planificaci&#243;n del embarazo&#44; informando a la paciente de las posibilidades de &#233;xito y los riesgos asociados &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0345"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda que la paciente permanezca en remisi&#243;n estable un m&#237;nimo de seis meses antes de la concepci&#243;n &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0350"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante la planificaci&#243;n del embarazo en una mujer con VAA se debe adaptar la medicaci&#243;n inmunosupresora&#44; evitando f&#225;rmacos teratog&#233;nicos o con efectos negativos sobre la gestaci&#243;n &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0430" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0455">Justificaci&#243;n</span><p id="par1310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los embarazos en pacientes con VAA son poco frecuentes y&#44; por lo tanto&#44; dif&#237;ciles de estudiar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1990"><span class="elsevierStyleSup">199</span></a>&#46; La mayor parte de la evidencia procede de casos aislados y peque&#241;as series<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1995"><span class="elsevierStyleSup">200&#8211;203</span></a>&#46; Existe la posibilidad de tener un embarazo exitoso en las pacientes con vasculitis&#44; especialmente cuando se planifica la concepci&#243;n por un equipo multidisciplinar y la enfermedad est&#225; en remisi&#243;n&#46; Aunque el pron&#243;stico ha mejorado notablemente en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; el embarazo en mujeres con vasculitis conlleva una serie de problemas adicionales&#44; por este motivo se recomienda un adecuado control de la enfermedad durante un m&#237;nimo de seis meses antes de la concepci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2015"><span class="elsevierStyleSup">204</span></a>&#46;</p><p id="par1315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el embarazo&#44; las mujeres con VAA activa tienen m&#225;s riesgo de prematuridad&#44; retraso de crecimiento intrauterino&#44; aborto espont&#225;neo y preeclampsia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2020"><span class="elsevierStyleSup">205</span></a>&#46; El parto prematuro es una de las complicaciones m&#225;s frecuentes&#44; especialmente en la GPA&#44; con una incidencia en hasta el 73&#37; de los casos&#44; pero este porcentaje desciende hasta el 7-9&#37; en las pacientes en remisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2025"><span class="elsevierStyleSup">206&#44;207</span></a>&#46; Los abortos espont&#225;neos tienen una incidencia variable&#44; entre el 4-20&#37; de los embarazos&#44; mientras que la preeclampsia se presenta en un 10-30&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2020"><span class="elsevierStyleSup">205&#44;207&#44;208</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0570">Tabla S7</a>&#41;&#46; Los partos por ces&#225;rea se situaron alrededor del 50&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2040"><span class="elsevierStyleSup">209</span></a>&#46;</p><p id="par1320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; el efecto del embarazo sobre la VAA puede provocar brotes en un 20-50&#37; de las pacientes con este diagn&#243;stico&#46; Aunque la mayor&#237;a de estas exacerbaciones no suelen ser graves&#44; pueden ocurrir manifestaciones con riesgo vital&#44; especialmente en pacientes con da&#241;o renal o cardiaco relacionado con la vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1995"><span class="elsevierStyleSup">200</span></a>&#46; La enfermedad activa durante el embarazo representa un gran desaf&#237;o debido al riesgo de da&#241;o fetal asociado con varios tratamientos utilizados para la inducci&#243;n o el mantenimiento de la remisi&#243;n&#44; como CFM&#44; MTX y MMF&#46; Adem&#225;s&#44; hay datos limitados sobre la seguridad de RTX en el embarazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2035"><span class="elsevierStyleSup">208</span></a>&#46; Los f&#225;rmacos inmunosupresores considerados m&#225;s seguros durante el embarazo son&#58; GC&#44; AZA y los inhibidores de la calcineurina &#40;ciclosporina o tacrolimus&#41;&#44; particularmente en caso de enfermedad leve o moderada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2045"><span class="elsevierStyleSup">210&#44;211</span></a>&#46; Las alternativas que podr&#237;an considerarse incluyen RTX o CFM en el segundo o tercer trimestre una vez que se completa la organog&#233;nesis&#44; aunque los datos son limitados y debe valorarse individualmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2055"><span class="elsevierStyleSup">212</span></a>&#46; Las Ig iv se pueden usar como intervenci&#243;n a corto plazo hasta que se puedan usar las terapias convencionales de inducci&#243;n de la remisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2055"><span class="elsevierStyleSup">212</span></a>&#46;</p><p id="par1325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque no existen recomendaciones espec&#237;ficas para el tratamiento y manejo de las VAA en el embarazo&#44; se pueden aplicar las que existen sobre el tratamiento inmunosupresor en embarazo y lactancia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0570">Tabla S8</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2045"><span class="elsevierStyleSup">210&#44;211</span></a>&#46; No existen unas recomendaciones generalizadas&#44; pero deber&#237;a hacerse una revisi&#243;n cada cuatro a seis semanas con examen ginecol&#243;gico y control anal&#237;tico durante todo el embarazo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46;</p><p id="par1330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presi&#243;n arterial debe controlarse con labetalol&#44; nifedipino&#44; metildopa o hidralazina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2060"><span class="elsevierStyleSup">213</span></a>&#46; Existe poca informaci&#243;n sobre el tratamiento preventivo de la preeclampsia con aspirina en las mujeres con vasculitis&#44; aunque ciertos expertos recomiendan su uso en pacientes con hipertensi&#243;n arterial o ERC previa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2065"><span class="elsevierStyleSup">214</span></a>&#46;</p><p id="par1335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad el registro de vasculitis durante el embarazo &#40;V-PREG&#41; est&#225; recopilando los resultados maternos y fetales en las vasculitis&#44; con el fin de proporcionar una informaci&#243;n m&#225;s exhaustiva a pacientes y m&#233;dicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2070"><span class="elsevierStyleSup">215</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0435" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0460">Paciente fr&#225;gil</span><span id="sec0440" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0465">Recomendaciones</span><p id="par1340" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0130"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0355"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque todos los reg&#237;menes pueden ser recomendables para pacientes fr&#225;giles&#44; se valorar&#225; el empleo de RTX junto a avacopan para minimizar el uso de GC &#40;GA&#58; 92&#37;&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0445" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0470">Justificaci&#243;n</span><p id="par1350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las VAA son enfermedades con mayor prevalencia entre las personas mayores de 65 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2075"><span class="elsevierStyleSup">216</span></a>&#46; El concepto de paciente fr&#225;gil no est&#225; bien establecido&#44; por lo que es dif&#237;cil establecer recomendaciones&#46; En pacientes de edad avanzada&#44; el diagn&#243;stico suele ser m&#225;s tard&#237;o&#44; dado que s&#237;ntomas propios de la enfermedad&#44; como la astenia y el s&#237;ndrome constitucional&#44; pueden pasar desapercibidos o solapados con cambios atribuidos a la edad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2075"><span class="elsevierStyleSup">216&#8211;218</span></a>&#46; Por otra parte&#44; es muy frecuente que en este grupo de pacientes las VAA se presenten en el contexto de m&#250;ltiples comorbilidades&#58; enfermedad cardiovascular &#40;ECV&#41;&#44; diabetes o c&#225;ncer&#46; Esta asociaci&#243;n aumenta el riesgo de progresi&#243;n de la ERC y la mortalidad&#44; especialmente durante el primer a&#241;o de tratamiento de la vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2090"><span class="elsevierStyleSup">219</span></a>&#46; La principal causa de mortalidad en este grupo de edad son las complicaciones derivadas del tratamiento de la VAA&#44; fundamentalmente por complicaciones infecciosas&#44; siendo necesario minimizar el tratamiento e insistir en la importancia de la profilaxis infecciosa y de tener un esquema de vacunaci&#243;n espec&#237;fico y actualizado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2090"><span class="elsevierStyleSup">219&#8211;222</span></a>&#46;</p><p id="par1355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El reclutamiento de estos pacientes en los ensayos cl&#237;nicos controlados realizados en VAA ha sido limitado&#46; Como ya se ha mencionado anteriormente&#44; Pagnoux et al&#46; compararon un r&#233;gimen de dosis bajas frente a dosis de CFM est&#225;ndar en pacientes mayores&#44; en un ensayo cl&#237;nico aleatorizado&#44; sin encontrar diferencias en la tasa de remisi&#243;n y con una menor incidencia de EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1615"><span class="elsevierStyleSup">124</span></a>&#46;</p><p id="par1360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un reciente estudio retrospectivo analiz&#243; tres tipos de terapias de inmunosupresi&#243;n de inducci&#243;n &#40;CFM&#44; CFM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RTX y RTX&#41; en mayores de 60 a&#241;os&#46; No se observaron diferencias significativas en las tasas de remisi&#243;n ni en las complicaciones infecciosas o de hospitalizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2110"><span class="elsevierStyleSup">223</span></a>&#46; Por tanto&#44; el tratamiento en pacientes ancianos y fr&#225;giles debe individualizarse despu&#233;s de estratificar su riesgo de reca&#237;da y EA&#46; El RTX ofrece ventajas en pacientes fr&#225;giles para evitar la toxicidad producida por la CFM&#44; pero los datos son limitados en esta poblaci&#243;n de mayor edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2075"><span class="elsevierStyleSup">216</span></a>&#46; La recomendaci&#243;n respecto al tratamiento con corticoesteroides es evitar el uso de la dosis de PDN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 0&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#44; factor de riesgo de infecci&#243;n grave en pacientes de edad avanzada&#44; intentando llegar a dosis de 5-7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a de PDN a los cinco meses en pacientes ancianos con VAA e insuficiencia renal&#46; En las formas graves se recomiendan tres bolos de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg iv con pauta descendente r&#225;pida de GC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2095"><span class="elsevierStyleSup">220&#44;221</span></a>&#46; Como alternativa para ahorrar esteroides en este grupo de pacientes se puede considerar el uso de avacopan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1920"><span class="elsevierStyleSup">185</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0450" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0475">Autoinmunidad&#58; dobles positivos</span><span id="sec0455" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0480">Recomendaciones</span><p id="par1365" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0135"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0360"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda el empleo de GC&#44; CFM y plasmaf&#233;resis para el tratamiento de los pacientes con enfermedad por anticuerpos anti-MBG y VAA &#40;GA&#58;100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0460" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0485">Justificaci&#243;n</span><p id="par1375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad por anticuerpos anti-MBG es una vasculitis de peque&#241;o vaso caracterizada por el dep&#243;sito lineal de IgG a lo largo de la membrana basal glomerular&#46;</p><p id="par1380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la mayor&#237;a de los pacientes con enfermedad activa se observan autoanticuerpos circulantes espec&#237;ficos para el dominio no col&#225;geno de la cadena alfa 3 del col&#225;geno IV&#46; Un 30-50&#37; de los pacientes con anticuerpos anti-MBG tienen tambi&#233;n positividad para ANCA&#44; fundamentalmente MPO ANCA &#40;60&#37;&#41;&#44; y 5-10&#37; de los ANCA positivos tienen anti-MBG detectables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2115"><span class="elsevierStyleSup">224</span></a>&#46; El mecanismo de esta asociaci&#243;n no se conoce&#44; y no hay argumentos fisiopatol&#243;gicos s&#243;lidos a favor de un mecanismo patog&#233;nico com&#250;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2120"><span class="elsevierStyleSup">225&#44;226</span></a>&#46; La doble positividad suele detectarse simult&#225;neamente en un paciente que se presenta con la cl&#237;nica brusca de hemorragia alveolar y una GNRP&#46; En algunas ocasiones&#44; se detecta positividad de anticuerpos anti-MBG en pacientes previamente diagnosticados de VAA&#44; lo cual sugiere que la inflamaci&#243;n glomerular inducida por ANCA puede desencadenar una respuesta anti-MBG&#44; posiblemente por modificaci&#243;n o exposici&#243;n de ep&#237;topos del dominio 3 &#40;IV&#41; CL1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2130"><span class="elsevierStyleSup">227&#44;228</span></a>&#46;</p><p id="par1385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con doble positividad tienden a ser m&#225;s mayores que aquellos con anti-MBG aislados&#44; y son predominantemente varones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2140"><span class="elsevierStyleSup">229</span></a>&#46; La cl&#237;nica se asemeja m&#225;s a una enfermedad por anticuerpos anti-MBG que a una VAA&#46; Se manifiesta con hematuria y proteinuria&#44; siendo rara la aparici&#243;n de s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#46; La insuficiencia renal es m&#225;s grave que los ANCA aislados &#40;&#62; 50&#37; tienen Cr<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 7&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dL y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 60&#37; requieren terapia sustitutiva renal en el momento del diagn&#243;stico&#44; frente al 60&#37; en anti-MBG y 28&#37; de ANCA aislados&#41;&#46; En estos pacientes se observa m&#225;s da&#241;o cr&#243;nico en el momento del diagn&#243;stico que en los que presentan anti-MBG aislados&#46; La frecuencia de hemoptisis es mayor&#44; pero con menos s&#237;ntomas sist&#233;micos que en los pacientes ANCA positivo aislados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2145"><span class="elsevierStyleSup">230&#8211;234</span></a>&#46;</p><p id="par1390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La probabilidad de reca&#237;das en estos pacientes dobles positivos es mayor que en pacientes con enfermedad por anti-MBG&#44; por lo que deben recibir tratamiento de mantenimiento y seguimiento a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2115"><span class="elsevierStyleSup">224&#44;235</span></a>&#46; La mortalidad es tambi&#233;n superior a la de pacientes con anti-MBG y ANCA aislados&#44; y en ellos&#44; un t&#237;tulo alto de anti-MBG se asocia con una mayor mortalidad&#46;</p><p id="par1395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de los pacientes se basa en el empleo de corticoides en dosis altas&#44; CFM y plasmaf&#233;resis&#46; El recambio plasm&#225;tico se debe mantener hasta que negativicen los anti-MBG&#44; excepto en pacientes que presentan 100&#37; de glom&#233;rulos con proliferaci&#243;n extracapilar en la biopsia renal y no tengan HAD&#44; en los que la plasmaf&#233;resis se considera f&#250;til<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2145"><span class="elsevierStyleSup">230</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46;</p><p id="par1400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay suficiente evidencia que apoye por el momento el empleo de RTX en estos pacientes&#44; ya que el tratamiento se deriva del utilizado en pacientes con enfermedad por anti-MBG&#46; Sin embargo&#44; ya hay serie de casos tratados con RTX con resultados positivos&#44; por lo que puede ser una alternativa en pacientes en los que no se pueda emplear CFM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2170"><span class="elsevierStyleSup">235</span></a>&#46; Aunque hay alguna experiencia aislada con otras terapias &#40;imlifidasa&#41;&#44; no hay evidencia por el momento que justifique su recomendaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2175"><span class="elsevierStyleSup">236</span></a>&#46;</p><p id="par1405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con doble positividad anti-MBG y ANCA deben recibir tratamiento de mantenimiento debido al elevado riesgo de reca&#237;das<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2115"><span class="elsevierStyleSup">224&#44;230&#44;237</span></a>&#46; Se recomienda el uso de AZA o MMF&#46;</p></span></span><span id="sec0465" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0490">ANCA negativos</span><span id="sec0470" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0495">Recomendaciones</span><p id="par1410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si se confirma el diagn&#243;stico de vasculitis ANCA negativa&#44; se recomienda seguir la pauta terap&#233;utica general en funci&#243;n de la gravedad de los &#243;rganos afectos &#40;GA&#58;100&#37;&#41;&#46;</p></span><span id="sec0475" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0500">Justificaci&#243;n</span><span id="sec0480" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0505">PAM con ANCA negativos</span><p id="par1415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las vasculitis de vaso peque&#241;o son la causa m&#225;s frecuente de GNRP en adultos y ancianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2185"><span class="elsevierStyleSup">238</span></a>&#46; A pesar de que la mayor&#237;a de estas entidades corresponden a VAA&#44; un subgrupo ellas son persistentemente negativas&#46; La activaci&#243;n de los neutr&#243;filos en las GNRP-ANCA negativas puede deberse a otros autoanticuerpos que tienen trofismo por las c&#233;lulas endoteliales &#40;AECA&#41; y facilitan la interacci&#243;n con receptores de la superficie de los neutr&#243;filos &#40;Fc y C3b&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2190"><span class="elsevierStyleSup">239</span></a> o anti-LAMP-2 que pueden activar neutr&#243;filos y producir apoptosis a nivel endotelial&#44; o bien a la activaci&#243;n de la inmunidad celular&#46;</p><p id="par1420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La histolog&#237;a de las GNRP ANCA negativas&#44; se basa en la demostraci&#243;n en la biopsia renal de un porcentaje de semilunas superior al 50&#37; y una intensidad para la tinci&#243;n de Ig mediante inmunofluorescencia directa de 0-1 en una escala de 0-4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2195"><span class="elsevierStyleSup">240</span></a>&#46; Las escasas series que se han publicado con revisi&#243;n de las GNRP cifran en un 10-30&#37; el porcentaje de ANCA negativas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2200"><span class="elsevierStyleSup">241&#44;242</span></a>&#46; Las caracter&#237;sticas principales de su presentaci&#243;n cl&#237;nica suelen ser su aparici&#243;n en pacientes m&#225;s j&#243;venes que las VAA&#44; y su afectaci&#243;n extrarrenal es menos frecuente&#46; Aunque se ha descrito una afectaci&#243;n renal m&#225;s severa en las GNRP-ANCA negativas respecto a VAA&#44; esto podr&#237;a atribuirse a la demora en el diagn&#243;stico al persistir negatividad en los ANCA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2210"><span class="elsevierStyleSup">243</span></a>&#46; Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> sugieren con evidencia importante el papel de los ANCA en la patogenia de las VAA no solamente como marcador diagn&#243;stico&#44; ligando la actividad quimiot&#225;ctica e inflamatoria y la activaci&#243;n del complemento por la v&#237;a alternativa con la activaci&#243;n de los neutr&#243;filos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1350"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Los neutr&#243;filos son tambi&#233;n las c&#233;lulas efectoras principales de las GNRP-ANCA negativas&#44; como se ha observado en las biopsias renales estudiadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2215"><span class="elsevierStyleSup">244</span></a>&#46; Anticuerpos antiendoteliales o contra LAMP-2 pueden explicar la activaci&#243;n humoral de los neutr&#243;filos&#44; junto con el mecanismo de activaci&#243;n celular mediada por interleucinas &#40;Il-8 o IL-17&#41; en las GNRP-ANCA negativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2195"><span class="elsevierStyleSup">240</span></a>&#46;</p><p id="par1425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay ensayos controlados de tratamiento de GNRP-ANCA negativas&#44; y los protocolos aceptados son los del tratamiento de las VAA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2220"><span class="elsevierStyleSup">245</span></a>&#44; habi&#233;ndose publicado series con peor evoluci&#243;n que las VAA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2195"><span class="elsevierStyleSup">240</span></a>&#46; Se han descrito pacientes afectos de PAM con afectaci&#243;n neurol&#243;gica perif&#233;rica y ANCA negativos&#46;</p></span><span id="sec0485" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0510">GPA con ANCA negativos</span><p id="par1430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aproximadamente el 10&#37; de los pacientes afectos de GPA presentan ANCA negativos y en estos casos el diagn&#243;stico se basa en la histolog&#237;a&#46; Existen muy pocos estudios relativos a la evoluci&#243;n y tratamiento de este grupo de pacientes&#46; Los ANCA negativos son m&#225;s frecuentes en pacientes con formas localizadas de la enfermedad&#44; habitualmente granulomatosas&#44; con afectaci&#243;n del tracto respiratorio superior o inferior y sin afectaci&#243;n renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2225"><span class="elsevierStyleSup">246</span></a>&#46; El BVAS suele ser m&#225;s bajo que en los pacientes ANCA positivos&#46; La biopsia es fundamental para el diagn&#243;stico&#46;</p><p id="par1435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito casos de afectaci&#243;n ocular &#40;seudotumor orbitario&#41;&#44; neurol&#243;gica &#40;paquimeningitis&#44; hipofisitis&#44; afectaci&#243;n de m&#250;ltiples pares craneales&#41;&#44; ORL &#40;estenosis traqueal subgl&#243;tica&#44; otitis media&#41;&#44; cut&#225;nea &#40;pioderma-gangrenoso-<span class="elsevierStyleItalic">like</span>&#44; &#250;lceras cut&#225;neas&#41;&#44; pulmonar &#40;n&#243;dulos pulmonares solitarios&#41;&#44; con ANCA persistentemente negativos&#46; Holle et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2225"><span class="elsevierStyleSup">246</span></a> describieron que el 10&#37; de los pacientes con formas localizadas progresaban a formas generalizadas y que el 46&#37; reca&#237;an&#46; Pu&#233;chal et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2230"><span class="elsevierStyleSup">247</span></a> hallaron un &#237;ndice de reca&#237;das similar al de los pacientes con GPA y ANCA positivos&#44; y una supervivencia global similar&#46;</p><p id="par1440" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existen estudios que comparen el tratamiento de los pacientes con GPA ANCA positivos y ANCA negativos&#44; y usualmente se utilizan las mismas pautas terap&#233;uticas que en los ANCA positivos&#46;</p></span></span></span></span><span id="sec0490" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0515">Estrategia terap&#233;utica&#58; tratamiento no inmunosupresor</span><span id="sec0495" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0520">Control de los factores de riesgo cardiovascular</span><span id="sec0500" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0525">Recomendaciones</span><p id="par1445" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0140"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0365"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1450" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda tratar los factores de riesgo de ECV modificables &#40;hipertensi&#243;n arterial&#44; dislipemia&#44; obesidad&#44; tabaquismo&#44; sedentarismo&#41; &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0370"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1455" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda&#44; en todos los pacientes con VAA&#44; mantener una presi&#243;n arterial &#8804; 120&#47;80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg y un LDL-colesterol plasm&#225;tico &#8804; 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dL&#46; En caso de hipertensi&#243;n arterial o proteinuria se recomienda restricci&#243;n salina &#40;&#60; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de sodio al d&#237;a&#44; o &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90 mmol sodio al d&#237;a&#44; o &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de cloruro de sodio al d&#237;a&#41; &#40;GA&#58; 70&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0505" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0530">Justificaci&#243;n</span><p id="par1460" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con VAA presentan un riesgo significativamente mayor de ECV y ACV que la poblaci&#243;n general&#46; Un estudio con 144 pacientes&#44; de un centro europeo y otro canadiense&#44; demostr&#243; que el 73&#37; de los pacientes presentaba resistencia a la insulina en el momento de la inclusi&#243;n&#44; independientemente del tratamiento concurrente con PDN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2235"><span class="elsevierStyleSup">248</span></a>&#46; Otro estudio realizado en Minnesota&#44; con una cohorte de 58 pacientes seguidos durante 10 a&#241;os&#44; mostr&#243; que los pacientes con VAA presentaban un riesgo m&#225;s de tres veces mayor de ECV y hasta ocho veces mayor de ACV en comparaci&#243;n con la poblaci&#243;n general&#44; a pesar de tener una prevalencia similar de factores de riesgo CV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2240"><span class="elsevierStyleSup">249</span></a>&#46; Finalmente&#44; un metaan&#225;lisis demostr&#243; que los pacientes con VAA tienen un riesgo 1&#44;65 veces mayor de padecer ECV en comparaci&#243;n con la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2245"><span class="elsevierStyleSup">250</span></a>&#46; Este riesgo presenta variaciones geogr&#225;ficas&#44; puede aumentar hasta un 24&#37; en algunas regiones del mundo y se produce en los primeros cinco a&#241;os despu&#233;s del diagn&#243;stico&#46;</p><p id="par1465" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A su vez&#44; la propia enfermedad y su tratamiento condiciona en estos pacientes la presencia de factores de riesgo vascular como hipertensi&#243;n arterial y diabetes&#46; Sin embargo&#44; m&#225;s all&#225; de los factores de riesgo tradicionales&#44; existen mecanismos propios de la enfermedad que contribuyen al aumento del riesgo CV&#44; como la disfunci&#243;n endotelial que provoca un estado procoagulante y antecede a la formaci&#243;n de la placa ateroscler&#243;tica&#46; Los niveles elevados de citocinas proinflamatorias circulantes&#44; la formaci&#243;n de trampas extracelulares de neutr&#243;filos&#44; la activaci&#243;n del sistema del complemento&#44; y la regulaci&#243;n defectuosa de los linfocitos T&#44; son s&#243;lo algunos de los m&#250;ltiples factores que potencian este proceso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2250"><span class="elsevierStyleSup">251</span></a>&#46;</p><p id="par1470" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por todo ello&#44; es necesario realizar una doble aproximaci&#243;n en el manejo de los pacientes con VAA&#46; En primer lugar&#44; es muy importante el diagn&#243;stico precoz y el inicio de un tratamiento adecuado de la enfermedad que permitan controlar la actividad inflamatoria&#46; De forma concomitante&#44; se debe realizar un abordaje intensivo de los factores de riesgo de ECV&#44; especialmente los modificables &#40;hipertensi&#243;n&#44; dislipemia&#44; tabaquismo&#44; sedentarismo&#41;&#44; durante los primeros a&#241;os tras el diagn&#243;stico de VAA&#44; recomendando ajustes en el estilo de vida&#44; tratamiento farmacol&#243;gico y seguimiento m&#233;dico peri&#243;dico y riguroso&#46; De hecho&#44; un estudio ha demostrado que en este grupo de pacientes los objetivos recomendados para el colesterol LDL y la presi&#243;n arterial rara vez se cumplen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2245"><span class="elsevierStyleSup">250</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0055">fig&#46; 11</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0055"></elsevierMultimedia><p id="par1475" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recomendaciones EULAR de 2016 suger&#237;an una revisi&#243;n anual de los factores de riesgo tradicionales Framingham&#46; Las &#250;ltimas gu&#237;as de 2022 no establecen una recomendaci&#243;n temporal espec&#237;fica&#44; pero subrayan la importancia del control de la inflamaci&#243;n vascular&#44; as&#237; como el cribado y tratamiento de los factores cl&#225;sicos de riesgo CV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0510" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0535">F&#225;rmacos cardio-nefroprotectores</span><span id="sec0515" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0540">Recomendaciones</span><p id="par1480" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0145"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0375"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleItalic">&#8226;</span></span><p id="par1485" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de proteinuria&#44; deber&#225; realizarse bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina &#40;IECA&#41; o antagonistas de los receptores de la angiotensina II &#40;ARA-II&#41; a la dosis m&#225;xima tolerada &#40;de acuerdo&#44; principalmente&#44; a la presi&#243;n arterial y funci&#243;n renal&#41; para alcanzar una proteinuria &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;d&#237;a&#46; Como alternativas o tratamientos complementarios pueden utilizarse los antialdoster&#243;nicos &#40;espironolactona&#44; eplerenona&#44; finerenona&#44; aceptada por el momento solo para pacientes con diabetes mellitus tipo 2&#41; o los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 &#40;iSGLT2&#41; &#40;GA&#58; 91&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0380"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1490" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estadios avanzados de ERC&#44; tambi&#233;n es importante abordar otros factores de riesgo CV&#44; como la anemia y el hiperparatiroidismo secundario&#44; siguiendo las gu&#237;as disponibles al respecto &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0520" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0545">Justificaci&#243;n</span><p id="par1495" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; los pacientes con VAA experimentan un mayor riesgo de muerte a largo plazo despu&#233;s de su primer a&#241;o de diagn&#243;stico en comparaci&#243;n con la poblaci&#243;n general de la misma edad y sexo y la ECV sigue siendo la causa m&#225;s importante de muerte junto con las neoplasias y las infecciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2255"><span class="elsevierStyleSup">252&#44;253</span></a>&#46;</p><p id="par1500" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de la naturaleza inflamatoria de la propia enfermedad&#44; incluida la disfunci&#243;n endotelial y la rigidez arterial&#44; tambi&#233;n los efectos a largo plazo del tratamiento inmunosupresor&#44; especialmente si no se controlan adecuadamente&#44; contribuyen significativamente al aumento del riesgo CV en este grupo de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2265"><span class="elsevierStyleSup">254&#44;255</span></a>&#46; Entre los factores de riesgo independientes para el exceso de mortalidad&#44; la ERC sigue siendo uno de los principales factores predictivos de un mal pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2275"><span class="elsevierStyleSup">256</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; los pacientes con VAA y compromiso renal tienen un riesgo significativamente mayor de morbilidad y mortalidad CV como parte de la asociaci&#243;n inherente a la ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2280"><span class="elsevierStyleSup">257</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; varias caracter&#237;sticas fisiopatol&#243;gicas &#250;nicas que afectan el eje cardiorrenal ocurren con mayor frecuencia en pacientes con VAA&#58; la disfunci&#243;n diast&#243;lica e hipertensi&#243;n pulmonar y la funci&#243;n sist&#243;lica reducida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2285"><span class="elsevierStyleSup">258&#44;259</span></a>&#46; Los iSGLT-2 ejercen efectos cardioprotectores y nefroprotectores inequ&#237;vocos al reducir la albuminuria y retrasar la progresi&#243;n de la ERC&#44; porque reducen la hiperfiltraci&#243;n glomerular y modulan la carga de trabajo tubular&#46; Estos profundos efectos cl&#237;nicos sugieren que la inhibici&#243;n de SGLT-2 es una v&#237;a terap&#233;utica ideal para pacientes con VAA&#44; especialmente cuando ya se han manifestado signos de da&#241;o card&#237;aco o renal&#46; El ensayo DAPA-CKD cambi&#243; significativamente nuestra visi&#243;n del tratamiento de la ERC&#44; que &#40;con todas sus diversas etiolog&#237;as&#44; que van desde la diabetes y la hipertensi&#243;n hasta varias formas de GN&#41; debe verse principalmente como una forma &#250;nica de disfunci&#243;n org&#225;nica que se puede tratar con &#233;xito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2295"><span class="elsevierStyleSup">260</span></a>&#46; Actualmente&#44; hay ensayos en preparaci&#243;n para probar dapagliflozina en VAA&#44; como el DAPA-vasculitis&#46; Los pacientes con ERC &#40;albuminuria aislada o con reducci&#243;n del FGR&#41; deben recibir terapias nefroprotectoras potentes como inhibidores del RAS e iSGLT-2 que afectan tanto la hiperfiltraci&#243;n como la capacidad tubular&#44; reduciendo as&#237; la progresi&#243;n de la ERC y el riesgo CV&#46; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0055">fig&#46; 11</a>&#41;&#46;</p><p id="par1505" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; debemos considerar el uso de agonistas del receptor GLP1 en pacientes seleccionados &#40;obesos y&#47;o s&#237;ndrome metab&#243;lico&#41;&#44; f&#225;rmacos que han demostrado en diferentes ensayos cl&#237;nicos su eficacia nefro y cardioprotectora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2300"><span class="elsevierStyleSup">261</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0525" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0550">Profilaxis antibi&#243;tica y vacunaciones</span><span id="sec0530" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0555">Recomendaciones</span><p id="par1510" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0150"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0385"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1515" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda el cribado sistem&#225;tico de infecci&#243;n latente por <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis</span>&#44; virus hepatotropos y virus de la inmunodeficiencia humana &#40;VIH&#41; en todo paciente con VAA&#46; En caso de estar presentes&#44; se manejar&#225;n de acuerdo con lo establecido para pacientes inmunocomprometidos de otro origen &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0390"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1520" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todo paciente con VAA sometido a tratamiento con GC en dosis superiores a 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a o con RTX o CFM en dosis de inducci&#243;n&#44; deber&#237;a recibir profilaxis con cotrimoxazol &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0395"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1525" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todo paciente diagnosticado de VAA deber&#237;a recibir vacunaci&#243;n frente a <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus pneumoniae</span>&#44; virus del herpes z&#243;ster &#40;VHZ&#41;&#44; as&#237; como una vacuna o dosis de refuerzo frente al SARS-CoV2 y la gripe estacional &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0400"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1530" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todo paciente sometido a tratamiento con RTX&#44; se recomienda monitorizaci&#243;n del nivel de Ig s&#233;ricas con periodicidad semestral&#44; indicando tratamiento sustitutivo en caso de IgG&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dL&#44; y valorando tambi&#233;n su administraci&#243;n en pacientes con deficiencias menos marcadas &#40;IgG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dL&#41; e infecciones de repetici&#243;n &#40;GA&#58; 91&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0535" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0560">Justificaci&#243;n</span><p id="par1535" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las infecciones graves son frecuentes en los pacientes con VAA&#44; con una prevalencia entre el 20 y el 60&#37;&#44; y constituyen la primera causa de muerte en los primeros seis a 12 meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1645"><span class="elsevierStyleSup">130&#44;262&#44;263</span></a>&#44; siendo la neumon&#237;a bacteriana la infecci&#243;n m&#225;s frecuente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2315"><span class="elsevierStyleSup">264&#44;265</span></a>&#46;</p><p id="par1540" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los factores de riesgo de infecci&#243;n son&#58; edad&#44; tabaquismo&#44; insuficiencia renal grave o al debut&#44; dosis acumulada de CFM&#44; leucopenia&#44; hipogammaglobulinemia&#44; n&#250;mero de linfocitos B CD19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>o T CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>y dosis altas de GC al inicio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2080"><span class="elsevierStyleSup">217&#44;264&#8211;267</span></a>&#46; En el ensayo PEXIVAS se compararon dos reg&#237;menes de GC&#44; resultando m&#225;s seguro&#44; en t&#233;rminos de infecci&#243;n grave&#44; el grupo de menor dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1545"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a>&#46; Por todo ello&#44; se considera que minimizar el uso de GC constituye una medida eficaz para reducir el riesgo de infecci&#243;n&#46; Estudios recientes sugieren que el avacopan&#44; un antagonista del receptor C5aR2 para la fracci&#243;n C5a del complemento&#44; permite reducir las dosis de GC y&#44; por consiguiente&#44; el riesgo de infecci&#243;n grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1565"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>&#46;</p><p id="par1545" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevenci&#243;n de infecciones en pacientes con VAA ha sido revisada en las Recomendaciones de Prevenci&#243;n de Infecci&#243;n en Enfermedades Reum&#225;ticas Autoinmunes Sist&#233;micas&#44; de la Sociedad Espa&#241;ola de Reumatolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2335"><span class="elsevierStyleSup">268</span></a>&#46; Las medidas generales de higiene&#44; uso de mascarilla en caso de contactos estrechos o convivientes con infecci&#243;n activa&#44; etc&#46;&#44; se describen con detalle&#46;</p><p id="par1550" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Deber&#237;a realizarse profilaxis frente a <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis jirovecii</span>&#44; usualmente con cotrimoxazol&#44; en todo paciente con dosis de PDN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; o linfopenia T-CD4 &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>200 cel&#47;mcl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2335"><span class="elsevierStyleSup">268</span></a>&#46; Su uso se ha asociado a una menor tasa de infecci&#243;n grave y a una menor mortalidad por infecci&#243;n en pacientes con VAA&#44; particularmente en los tratados con RTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2310"><span class="elsevierStyleSup">263&#44;267</span></a>&#46; Las &#250;ltimas recomendaciones EULAR de manejo de VAA&#44; sugieren mantener cotrimoxazol mientras el paciente reciba tratamiento con RTX o CFM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par1555" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recomendaciones para prevenci&#243;n de reactivaci&#243;n de la tuberculosis latente no difieren de las de otros pacientes inmunocomprometidos&#46; Se prefieren los <span class="elsevierStyleItalic">test</span><span class="elsevierStyleItalic">Interferon-gamma release assay</span> &#40;IGRA&#41; para su cribado&#44; particularmente en presencia de tratamiento inmunosupresor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2340"><span class="elsevierStyleSup">269</span></a>&#46; El cribado de infecci&#243;n previa o latente por virus de la hepatitis &#40;VHB&#44; VHC&#41; y VIH es tambi&#233;n obligado&#44; existiendo recomendaciones espec&#237;ficas respecto a uso de antivirales en pacientes con serolog&#237;a de infecci&#243;n pasada por VHB que vayan a ser sometidos a tratamiento con GC o RTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2335"><span class="elsevierStyleSup">268</span></a>&#46;</p><p id="par1560" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; las vacunas se pueden considerar seguras en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2335"><span class="elsevierStyleSup">268&#44;270</span></a>&#46; La vacunaci&#243;n frente a neumococo e influenza se recomienda en todos los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2335"><span class="elsevierStyleSup">268&#44;271</span></a> y resulta habitualmente inmunog&#233;nica en pacientes con enfermedad establecida bajo tratamiento est&#225;ndar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2355"><span class="elsevierStyleSup">272</span></a>&#46; Se ha recomendado una dosis de refuerzo a las cuatro semanas&#44; adem&#225;s de utilizar la vacuna tetravalente adyuvada&#44; en inmunocomprometidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2335"><span class="elsevierStyleSup">268</span></a>&#46;</p><p id="par1565" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con VAA tienen mayor riesgo de reactivaci&#243;n del virus varicela-z&#243;ster<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2360"><span class="elsevierStyleSup">273</span></a>&#44; por lo que son candidatos a la vacunaci&#243;n con la vacuna recombinante&#44; aunque no existe evidencia directa en esta poblaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2350"><span class="elsevierStyleSup">271</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0570">Tabla S9</a> se resumen las vacunas habitualmente recomendadas&#46;</p><p id="par1570" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La terapia con RTX reduce sustancialmente la respuesta a las vacunaciones&#44; siendo recomendable realizar la vacunaci&#243;n al menos dos semanas antes de la dosis de RTX&#46; Sin embargo&#44; la vacuna antigripal no deber&#237;a retrasarse por este motivo&#46; Se ha recomendado suspender el MTX dos semanas tras la tvacunaci&#243;n antigripal con el objetivo de incrementar la respuesta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2350"><span class="elsevierStyleSup">271</span></a>&#46;</p><p id="par1575" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipogammaglobulinemia se ha relacionado con infeci&#243;n grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2365"><span class="elsevierStyleSup">274&#8211;276</span></a>&#46; El riesgo de hipogamaglobulinemia con RTX se ha asociado con la edad&#44; el uso de GC y las dosis repetidas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1645"><span class="elsevierStyleSup">130&#44;275</span></a>&#46; Se recomienda monitorizar los niveles de IgG antes de cada curso de RTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; junto con una estimaci&#243;n global del riesgo de infecci&#243;n&#46; Aunque la evidencia disponible es limitada&#44; se sugiere administrar Ig en pacientes tratados con RTX con infecciones repetidas&#44; sea cual fuere el nivel de IgG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2375"><span class="elsevierStyleSup">276</span></a>&#46;</p><p id="par1580" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La COVID puede resultar m&#225;s grave en pacientes con enfermedades sist&#233;micas inmunomediadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2380"><span class="elsevierStyleSup">277&#8211;280</span></a>&#44; particularmente en aquellos tratados con inmunosupresores y&#44; sobre todo&#44; RTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2390"><span class="elsevierStyleSup">279&#44;280</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0055">fig&#46; 11</a>&#41;&#46; Se recomienda vacunar lo antes posible&#44; con independencia del estado de actividad de la enfermedad&#44; y completar tres dosis y dos dosis de refuerzo m&#225;s en caso de respuesta inadecuada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;279&#44;280</span></a>&#46; En caso de infecci&#243;n por SARS-CoV-2&#44; se recomienda suspender los medicamentos antirreum&#225;ticos modificadores de la enfermedad &#40;DMARD&#41; dos semanas&#44; y seg&#250;n las directrices locales&#44; el uso precoz de antivirales con el fin de reducir el riesgo de progresi&#243;n a COVID grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2390"><span class="elsevierStyleSup">279&#8211;282</span></a>&#46; Paxlovid&#174; y molnupiravir se recomiendan en caso de infecci&#243;n moderada y remdesvir en caso de infeccion grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2410"><span class="elsevierStyleSup">283</span></a>&#46; La inmunizaci&#243;n pasiva mediante anticuerpos monoclonales est&#225; en revisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2410"><span class="elsevierStyleSup">283</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0540" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0565">Prevenci&#243;n de la osteoporosis</span><span id="sec0545" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0570">Recomendaciones</span><p id="par1585" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0155"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0405"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1590" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda la evaluaci&#243;n peri&#243;dica de osteoporosis en pacientes con VAA&#44; especialmente en aquellos que han recibido o est&#225;n en tratamiento activo con GC &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0410"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1595" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con VAA en tratamiento con GC durante &#8805; 3 meses se recomiendan suplementos de calcio y vitamina D&#44; individualizando la introducci&#243;n de la terapia antirresortiva &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0550" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0575">Justificaci&#243;n</span><p id="par1600" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con VAA tienen riesgo de sufrir complicaciones y comorbilidades<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2415"><span class="elsevierStyleSup">284&#44;285</span></a>&#46; La osteoporosis puede ser secundaria a la vasculitis subyacente &#40;por inflamaci&#243;n&#41;&#44; al deterioro de la funci&#243;n renal o al tratamiento de la enfermedad&#44; principalmente por el empleo de GC&#46; En una cohorte de pacientes suecos con VAA&#44; la osteoporosis fue la comorbilidad m&#225;s prevalente&#44; y 4 veces m&#225;s frecuente que en la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2425"><span class="elsevierStyleSup">286</span></a>&#46; Las fracturas tambi&#233;n se han descrito de manera m&#225;s frecuente en pacientes con VAA que en la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2430"><span class="elsevierStyleSup">287&#44;288</span></a>&#46;</p><p id="par1605" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante considerar tanto los efectos beneficiosos de los GC en el control de la enfermedad como su posible toxicidad&#46; Varios estudios han demostrado que la osteoporosis es una complicaci&#243;n frecuente en pacientes con VAA tratados con los GC &#40;14-20&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2415"><span class="elsevierStyleSup">284&#44;289</span></a>&#44; y que la dosis acumulada de GC se asocia con la p&#233;rdida de masa &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2440"><span class="elsevierStyleSup">289</span></a>&#46; En general&#44; se recomienda utilizar la dosis y la duraci&#243;n de la terapia con GC lo m&#225;s bajas y cortas posible e introducir otros inmunosupresores como ahorradores de GC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2445"><span class="elsevierStyleSup">290</span></a>&#46; Sin embargo&#44; algunos pacientes con VAA pueden requerir dosis bajas de GC a largo plazo para mantener la remisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1300"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; En este sentido&#44; algunos estudios recientes en pacientes con VAA han demostrado resultados alentadores utilizando un r&#233;gimen de tratamiento con bajas dosis de GC o sin GC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2095"><span class="elsevierStyleSup">220&#44;291</span></a>&#46; El uso de avacopan ha mostrado ser un tratamiento prometedor para el ahorro de GC&#44; aunque se requieren todav&#237;a m&#225;s trabajos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1565"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>&#46;</p><p id="par1610" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevenci&#243;n y el manejo de la osteoporosis por GC se abordan en varios gu&#237;as y revisiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2445"><span class="elsevierStyleSup">290&#44;292</span></a>&#46; En estas gu&#237;as se recomienda medir la densidad mineral &#243;sea &#40;DMO&#41; mediante absorciometr&#237;a de rayos X de energ&#237;a dual &#40;DEXA&#41; al inicio de la terapia con GC y despu&#233;s de un a&#241;o&#46; Si la DMO permanece estable&#44; se podr&#237;a medir cada dos a&#241;os&#46; Adem&#225;s&#44; las gu&#237;as ACR recomiendan hacer una evaluaci&#243;n de fracturas vertebrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2445"><span class="elsevierStyleSup">290</span></a>&#46; De forma general&#44; en todos los pacientes que reciben cualquier dosis oral de GC con una duraci&#243;n prevista de &#8805; 3 meses se sugiere la suplementaci&#243;n de calcio y vitamina D&#46; En pacientes con fractura previa&#44; T-score en DMO menor de -2&#44; o GC con dosis &#8805; 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; se debe instaurar tratamiento farmacol&#243;gico&#44; preferentemente con antirresortivos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0055">fig&#46; 11</a>&#41;&#46; Esto se basa en la evidencia de que los pacientes que reciben GC se fracturan con valores de DMO m&#225;s altos&#44; ya que los GC act&#250;an por varios mecanismos que afectan tanto a la calidad como a la DMO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2460"><span class="elsevierStyleSup">293</span></a></p></span></span></span></span><span id="sec0555" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0580">Contribuci&#243;n de los autores</span><p id="par1615" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los autores participaron en las reuniones peri&#243;dicas de las recomendaciones&#44; desarrollaron al menos un apartado espec&#237;fico del documento principal&#44; incluyendo la b&#250;squeda y revisi&#243;n bibliogr&#225;fica&#44; revisaron&#44; aprobaron y firmaron el documento final&#44; incluyendo el manuscrito principal&#44; las tablas y figuras principales y el material suplementario antes de su env&#237;o&#46;</p><p id="par1620" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Enrique Morales&#44; Roser Solans e I&#241;igo R&#250;a-Figueroa&#44; dise&#241;aron y coordinaron el estudio y realizaron la edici&#243;n general del manuscrito&#46;</p><p id="par1745" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Carmen Mon Mon y N&#233;stor Oliva D&#225;maso aportaron comentarios durante la fase de revisi&#243;n p&#250;blica del documento&#44; que fueron parcialmente adoptados&#46;</p></span><span id="sec0560" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0585">Financiaci&#243;n</span><p id="par1625" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo no ha recibido ayudas espec&#237;ficas provenientes de agencias del&#160;sector&#160;p&#250;blico&#44; sector comercial o entidades sin &#225;nimo de lucro&#46;</p></span><span id="sec0565" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0590">Conflicto de intereses</span><p id="par1630" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Enrique Morales declara haber realizado asesor&#237;as y ponencias remuneradas para CSL Vifor&#44; Otsuka&#44; AstraZeneca&#44; Alexion y GSK&#46;</p><p id="par1635" class="elsevierStylePara elsevierViewall">I&#241;igo R&#250;a-Figueroa declara haber realizado asesor&#237;as y ponencias remuneradas para CSL Vifor y haber recibido financiaci&#243;n para asistir a congresos por parte de Roche y CSL Vifor&#46;</p><p id="par1640" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jos&#233; Luis Callejas Rubio declara haber recibido financiaci&#243;n para asistencia a congresos y realizado ponencias remuneradas para GSK&#46;</p><p id="par1645" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ana &#193;vila Bernab&#233;u declara haber recibido financiaci&#243;n para asistencia a congresos por parte de CSL Vifor&#46;</p><p id="par1650" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ricardo Blanco Alonso declara haber recibido becas y ayudas a la investigaci&#243;n de AbbVie&#44; MSD y Roche&#59; honorarios por consultor&#237;a y ponencias de AbbVie&#44; Pfizer&#44; Roche&#44; Bristol-Myers&#44; Janssen&#44; Lilly&#44; CSL Vifor y MSD&#46;</p><p id="par1655" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mar&#237;a C&#46; Cid Xutgla declara haber recibido honorarios por consultor&#237;a y ponencias de GSK&#44; CSL Vifor&#44; AstraZeneca y AbbVie&#44; y becas y ayudas a la investigaci&#243;n de Kiniksa Pharmaceuticals Ltd&#46;</p><p id="par1660" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gema Fern&#225;ndez Ju&#225;rez declara no tener ning&#250;n conflicto de inter&#233;s&#46;</p><p id="par1665" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Natalia Mena V&#225;zquez declara no tener ning&#250;n conflicto de inter&#233;s&#46;</p><p id="par1670" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Juan Jos&#233; R&#237;os Blanco declara haber recibido honorarios por consultor&#237;a de CSL Vifor&#46;</p><p id="par1675" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Joaqu&#237;n Manrique Escola declara haber recibido financiaci&#243;n para asistencia a congreso por parte de CSL VIfor&#46;</p><p id="par1680" class="elsevierStylePara elsevierViewall">F&#46; Javier Narv&#225;ez Garc&#237;a declara no tener ning&#250;n conflicto de inter&#233;s&#46;</p><p id="par1685" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bernardo Sope&#241;a declara no tener ning&#250;n conflicto de inter&#233;s&#46;</p><p id="par1690" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Luis F&#46; Quintana Porras declara haber recibido honorarios por consultor&#237;a y ponencias de GSK&#44; CSL Vifor&#44; Novartis y Otsuka&#46;</p><p id="par1695" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Susana Romero-Yuste declara no tener ning&#250;n conflicto de inter&#233;s&#46;</p><p id="par1700" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Roser Solans Laqu&#233; declara haber recibido honorarios por ponencias de GSK&#44; Astra-Zeneca y CSL Vifor&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Criterios de clasificaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Puntuaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Granulomatosis con poliange&#237;tis &#40;GPA&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Afectaci&#243;n nasal&#58; secreci&#243;n sanguinolenta&#44; costras nasales&#44; congesti&#243;n o defectos septales&#47;perforaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Afectaci&#243;n cartilaginosa en oreja o cart&#237;lago nasal&#44; deformidad en silla de montar o afectaci&#243;n endobronquial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>P&#233;rdida de audici&#243;n conductiva o neurosensorial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cANCA o antiproteinasa 3 &#40;PR3&#41; positivos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N&#243;dulos pulmonares&#44; masa o cavitaci&#243;n en las im&#225;genes de t&#243;rax&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Granuloma o c&#233;lulas gigantes en biopsia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inflamaci&#243;n o consolidaci&#243;n de los senos nasales&#47;paranasales en las im&#225;genes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Glomerulonefritis pauciinmune&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>p-ANCA o ANCA anti- mieloperoxidasa &#40;MPO&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">-<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Recuento de eosin&#243;filos &#8805;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;109&#47;l&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">-<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Poliange&#237;tis microsc&#243;pica &#40;MPA&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pANCA o ANCA-antimieloperoxidasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Glomerulonefritis pauciinmune&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fibrosis pulmonar o enfermedad pulmonar intersticial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;ntomas o signos sinonasales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">-<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>c-ANCA o ANCA- antiPR3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">-<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Recuento de eosin&#243;filos &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;L&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manifestaciones cl&#237;nicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Granulomatosis con poliange&#237;tis &#40;GPA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Poliange&#237;tis microsc&#243;pica &#40;PAM&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;ntomas generales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Astenia&#44; fiebre&#44; p&#233;rdida de peso en un 70-100&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Fatiga&#44; fiebre&#44; p&#233;rdida de peso 55-80&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;ntomas de o&#237;do&#44; nariz y garganta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; 70-90&#37; de los pacientes afectados&#8226; Afectaci&#243;n nasal y de senos paranasales m&#225;s com&#250;n&#8226; -Otitis media&#44; perforaci&#243;n del tabique nasal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Menos caracter&#237;stica&#44; 19-35&#37; de los pacientes afectados&#44; lesiones no destructivas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Afecci&#243;n respiratoria inferior&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Afecta al par&#233;nquima pulmonar &#40;85&#37;&#41;&#8226; N&#243;dulos solitarios o m&#250;ltiples&#8226; Hemorragia alveolar&#44; infiltrados pulmonares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Afecci&#243;n pulmonar algo menos frecuente&#8226; Fibrosis pulmonar ocasional &#40;NIU&#41;&#8226; Hemorragia alveolar por capilaritis grave en 5&#37; casos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Oftalmol&#243;gicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Hasta 52&#37; de los casos&#8226; Afecciones de la &#243;rbita &#40;pseudo tumor&#41;&#44; escleritis&#44; episcleritis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Afectaci&#243;n orbitaria menos frecuente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Afectaci&#243;n renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Aprox&#46; 70&#37; de los pacientes con GPA en alg&#250;n momento del curso evolutivo&#8226; Presentaci&#243;n m&#225;s aguda&#8226; Hematuria microsc&#243;pica&#44; proteinuria subnefr&#243;tica&#44; o glomerulonefritis r&#225;pidamente progresiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Casi 100&#37; de los pacientes con PAM&#8226; Presentaci&#243;n m&#225;s indolente y cr&#243;nica&#44; mayor lesi&#243;n glomerular&#8226; M&#225;s frecuente la afectaci&#243;n renal limitada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Manifestaciones mucocut&#225;neas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Presente en el 34&#37;&#8226; P&#250;rpura en miembros inferiores&#44; &#250;lceras cut&#225;neas&#44; n&#243;dulos granulomatosos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Afecta al 28&#37;&#8226; P&#250;rpura y m&#225;s frecuente lesiones livedoides&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Afecci&#243;n neurol&#243;gica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Prevalencia del 24&#37;&#8226; Mayor afecci&#243;n de SNC y de nervios craneales&#8226; Paquimeningitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; 22&#37; de los pacientes&#8226; Neuropat&#237;a perif&#233;rica m&#225;s com&#250;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Otras manifestaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Afecci&#243;n card&#237;aca &#40;hasta 44&#37;&#41;&#58; pericarditis&#44; isquemia&#44; miocarditis&#8226; Afectaci&#243;n gastrointestinal &#40;10-24&#37;&#41;&#8226; Mimetiza enfermedad inflamatoria intestinal&#44; isquemia mesent&#233;rica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Afectaci&#243;n cardiaca menos frecuente&#8226; Afectaci&#243;n gastrointestinal &#40;30-50&#37;&#41;&#58; dolor abdominal s&#237;ntoma m&#225;s frecuente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Puntuaci&#243;n</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manifestaciones persistentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manifestaciones nuevas o con empeoramiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">General</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mialgia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Artralgia o artritis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fiebre &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>38&#176; C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>P&#233;rdida de peso &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Cut&#225;neo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Infarto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>P&#250;rpura&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#218;lcera&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gangrena&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Otras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mucosas&#47;ojos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#218;lceras orales&#47;granulomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#218;lceras genitales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inflamaci&#243;n gl&#225;ndulas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Proptosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Escleritis&#47;epiescleritis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Conjuntivitis&#47;blefaritis&#47;1ueratitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Visi&#243;n borrosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>P&#233;rdida aguda de visi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Uve&#237;tis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Alteraciones retinianas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Otorrinolaringol&#243;gicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Secreci&#243;n nasal sanguinolenta&#47;&#250;lceras&#47;granulomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Afectaci&#243;n senos paranasales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Estenosis subgl&#243;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>P&#233;rdida audici&#243;n conducci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>P&#233;rdida auditiva neurosensorial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">T&#243;rax</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sibilantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N&#243;dulos o cavidades&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Derrame pleural&#47;pleuritis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Infiltrado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Afectaci&#243;n endobronquial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hemoptisis&#47;hemorragia alveolar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Insuficiencia respiratoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Cardiovascular</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ausencia de pulsos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Enfermedad valvular cardiaca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Pericarditis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dolor isqu&#233;mico cardiaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Miocardiopat&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Insuficiencia cardiaca congestiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Abdominal</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Peritonitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Diarrea sanguinolenta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Isquemia abdominal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Renal</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hipertensi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Proteinuria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hematuria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Creatinina s&#233;rica 125-249<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;l<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Creatinina s&#233;rica 250-499<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;l<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Creatinina s&#233;rica &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;l&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;30&#37; de aumento en la creatinina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Sistema nervioso</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dolor de cabeza&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Meningitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;ndrome confusional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Epilepsia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Accidente cerebrovascular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Lesi&#243;n m&#233;dula espinal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Par&#225;lisis del nervio craneal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Neuropat&#237;a perif&#233;rica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mononeuritis m&#250;ltiple&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Biomarcador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Descripci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Papel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Pr&#225;ctica cl&#237;nica</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Suero</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ANCA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Autoanticuerpos patog&#233;nicos contra ant&#237;genos expresados en superficie neutr&#243;filos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Marcador diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Linfocitos B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La disregulaci&#243;n de linfocitos B en VAA conlleva respuesta inflamatoria y producci&#243;n de autoanticuerpos&#46; Las c&#233;lulas B CD20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>son la diana de RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Linfocitos B CD20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pueden usarse como marcadores de efectividad de RTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Orina</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hematuria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Expresi&#243;n de inflamaci&#243;n&#47;da&#241;o glomerular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Marcador renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1055"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Proteinuria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pobre correlaci&#243;n con actividad de la enfermedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Investigaci&#243;n</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Suero</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Linfocitos B <span class="elsevierStyleItalic">na&#239;ve</span> y reguladores &#40;Bregs&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Subpoblaci&#243;n de linfocitos B&#44; involucrada en la autotolerancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Se ha descrito correlaci&#243;n con actividad de la enfermedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>BAFF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Forma parte de la familia del TNF&#46; Contribuye a la supervivencia y diferenciaci&#243;n de linfocitos B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Referencias relacionadas a actividad&#46; Contradictorio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anticuerpos anti-LAMP2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dirigidos contra glicoprote&#237;na expresada en los neutr&#243;filos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Propuestos como biomarcador diagn&#243;stico en VAA y GNRP-ANCA negCaen r&#225;pidamente tras tratamiento y reaparecen en reca&#237;das&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anticuerpos anti-plasmin&#243;geno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Autoanticuerpo contra plasmin&#243;geno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Propuestos como biomarcador diagn&#243;stico en VAA&#46; Asociados con mayor afectaci&#243;n renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anticuerpos anti-moesina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Contra la prote&#237;na de adhesi&#243;n a heparina&#44; moesina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Propuestos como biomarcador diagn&#243;stico en VAA&#46; Asociados con mayor afectaci&#243;n renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>MMP-3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metaloproteinasa de matriz 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Podr&#237;a discriminar entre VAA activas e inactivas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CXCL13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Quimiocina estimuladora de la producci&#243;n linfoide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Podr&#237;a discriminar entre VAA activas e inactivas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IL-6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Citocina proinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Calprotectina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prote&#237;na derivada de los neutr&#243;filos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Se ha asociado con actividad junto con hematuria y sCD163&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ves&#237;culas extracelulares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ves&#237;culas involucradas en la intercomunicaci&#243;n c&#233;lula-c&#233;lula y su homeostasis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Asociaci&#243;n con actividad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Orina</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>MCP-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Quimiocina para monocitos y macr&#243;fagos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Asociada a afectaci&#243;n renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CD163 soluble&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Escindido de una glicoprote&#237;na expresada en monocitos y macr&#243;fagos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Asociado a afectaci&#243;n renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CD25 soluble&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Escindido de linfocitos T activados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Asociado a afectaci&#243;n renal&#44; m&#225;s efectivo en asociaci&#243;n con uCD163s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">T&#233;rmino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EULAR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">ACR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Signos y&#47;o s&#237;ntomas atribuidos a la vasculitis ANCA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Signos y&#47;o s&#237;ntomas nuevos&#44; persistentes o que empeoran atribuidos a la vasculitis ANCA y no relacionados al da&#241;o previo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Reducci&#243;n del 50&#37; del BVAS o BVAS&#47;WG tras 6 semanas del tratamiento y ausencia de nuevas manifestaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Remisi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ausencia de signos y s&#237;ntomas atribuidos a la vasculitis ANCA con o sin tratamiento inmunosupresor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ausencia de signos o s&#237;ntomas atribuidos a la vasculitis ANCA&#44; con o sin tratamiento inmunosupresor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Reca&#237;da&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Recurrencia o aparici&#243;n de una manifestaci&#243;n atribuible a la actividad de la vasculitis ANCA despu&#233;s de la remisi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Reaparici&#243;n de enfermedad activa despu&#233;s de un periodo de remisi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Refractariedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Aumento o ausencia de cambios en la actividad tras cuatro semanas de tratamiento est&#225;ndar&#8226; Falta de respuesta&#8226; Enfermedad cr&#243;nica y persistente &#40;BVAS con 1 &#237;tem mayor o 3 menores tras 12 semanas de tratamiento&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enfermedad activa persistente a pesar de un tratamiento inmunosupresor adecuado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col">Factores de riesgo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Seropositividad para PR3-ANCA&#8226; Historia previa de enfermedad recidivante&#8226; Afectaci&#243;n pulmonar antes de la remisi&#243;n&#8226; Afectaci&#243;n de las v&#237;as respiratorias superiores antes de la remisi&#243;n&#8226; Persistencia de t&#237;tulos elevados de ANCA&#44; en particular PR3-ANCA&#44; y aumento de los t&#237;tulos de ANCA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">Evaluaciones durante la monitorizaci&#243;n de las VAA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Valoraci&#243;n y evaluaci&#243;n de signos o s&#237;ntomas de enfermedad activa&#8226; An&#225;lisis bioqu&#237;mico que incluya la determinaci&#243;n de funci&#243;n renal&#44; proteinuria&#44; sedimento urinario y transaminasas&#8226; Hemograma&#8226; Marcadores de inflamaci&#243;n &#40;PCR&#41;&#8226; Marcadores serol&#243;gicos &#40;ANCA&#44; PR3 y MPO&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col">Situaciones cl&#237;nicas en las que se aconseja medir ANCA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Glomerulonefritis&#44; especialmente formas r&#225;pidamente progresivas&#8226; Hemorragia pulmonar&#8226; Vasculitis cut&#225;neas asociada a cl&#237;nica sist&#233;mica&#8226; M&#250;ltiples n&#243;dulos pulmonares&#8226; Da&#241;o cr&#243;nico y agresivo en las v&#237;as respiratorias altas&#8226; Otitis&#47;sinusitis de larga evoluci&#243;n&#8226; Estenosis traqueal subgl&#243;tica&#8226; Mononeuritis m&#250;ltiple u otro da&#241;o neurop&#225;tico perif&#233;rico&#8226; Masa retroorbitaria&#8226; Escleritis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Potencial riesgo vital o con da&#241;o org&#225;nico grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Inicialmente sin riesgo vital ni de da&#241;o org&#225;nico grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">&#42;</a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">GlomerulonefritisHemorragia alveolar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enfermedad nasal o paranasal sin lesi&#243;n &#243;sea&#44; destrucci&#243;n del cart&#237;lago&#44; disfunci&#243;n olfatoria ni hipoacusia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Afectaci&#243;n men&#237;ngea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Vasculitis cut&#225;nea sin ulceraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Lesi&#243;n del sistema nervioso central&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Miositis &#40;m&#250;sculo esquel&#233;tico aislado&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Enfermedad retro-orbitaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N&#243;dulos pulmonares no cavitados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Enfermedad cardiaca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Epiescleritis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vasculitis intestinal o mesent&#233;rica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mononeuritis m&#250;ltiple&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Empleo de plasmaf&#233;resis en vasculistis por ANCA</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">En contra&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">A favor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pacientes con afectaci&#243;n renal leve-moderada &#40;creatinina &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;7 mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pacientes con afectaci&#243;n renal grave &#40;creatinina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;7 mg&#47;dl o en di&#225;lisis&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pacientes con HAD aislada sin hipoxemia ni necesidad de ventilaci&#243;n mec&#225;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pacientes con HAD grave &#40;hipoxemia sO<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>85&#37; o necesidad de ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Pacientes con elevado riesgo infeccioso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de las vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo
Recommendations for the diagnosis and treatment of anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody associated vasculitis
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Enrique Moralesa,
Autor para correspondencia
emoralesr@senefro.org

Autor de correspondencia.
, Iñigo Rúa-Figueroab, José Luis Callejas Rubioc, Ana Ávila Bernabéud, Ricardo Blanco Alonsoe, Maria C. Cid Xutglaf, Gema Fernández Juárezg, Natalia Mena-Vázquezh, Juan José Ríos Blancoi, Joaquín Manrique Escolaj, F. Javier Narváez Garcíak, Bernardo Sopeñal, Luis F. Quintana Porrasm, Susana Romero-Yusten, Roser Solans Laquéo
a Servicio de Nefrología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Instituto de investigación i+12 de Hospital 12 de Octubre. Departamento de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid, Madrid, España
b Servicio de Reumatología. Hospital de Gran Canaria Doctor Negrín, Las Palmas, España
c Unidad de Enfermedades Sistémicas. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Clínico San Cecilio, Granada, España
d Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Doctor Peset, Valencia, España
e Servicio de Reumatología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, IDIVAL, Santander, España
f Servicio de Enfermedades Autoinmunes. Hospital Clínic. Universidad de Barcelona. IDIBAPS, Barcelona, España
g Servicio de Nefrología. Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
h UGC de Reumatología, Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA)-Plataforma Bionand, Hospital Regional Universitario de Málaga, Málaga, España
i Unidad de Enfermedades Autoinmunes. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario La Paz. Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ), Madrid, España
j Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Navarra, Pamplona, España
k Servicio de Reumatología. Hospital Universitario de Bellvitge, Barcelona, España
l Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas. Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínico Universitario de Santiago. Facultad de Medicina, Santiago de Compostela, España
m CSUR Enfermedad Glomerular Compleja. Servicio de Nefrología y Trasplante Renal. Hospital Clinic. Universidad de Barcelona, Barcelona, España
n Servicio de Reumatología. Complexo Hospitalario Universitario de Pontevedra, Pontevedra, España
o Unidad de Enfermedades Sistémicas Autoinmunes. Departamento de Medicina Interna. Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, España
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Recibido 15 Julio 2024. Aceptado 30 Julio 2024
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Tabla 1. Criterios de clasificación de vasculitis ANCA según ACR/EULAR 202212,15
Tabla 2. Características clínicas de la granulomatosis con poliangeítis (GPA) y la poliangeítis microscópica (PAM)2
Tabla 3. Manifestaciones incluidas en el Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS)49
Tabla 4. Biomarcadores en la práctica clínica e investigación en las vasculitis ANCA40,52
Tabla 5. Definiciones EULAR y ACR para los estados de enfermedad en las vasculitis ANCA6,61
Tabla 6. Factores de riesgo de recaída de vasculitis
Tabla 7. Monitorización en cada visita médica del paciente con VAA75,76
Tabla 8. Situaciones clínicas en las que se recomienda medir ANCA para establecer el diagnóstico88
Tabla 9. Gravedad de las manifestaciones clínicas, según EULAR 20226
Tabla 10. Recomendación sobre el empleo de plasmaféresis en pacientes con VAA2,24,159
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Resumen

Las vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) se caracterizan por una inflamación necrotizante de vasos pequeños. Antes de la llegada del tratamiento inmunosupresor solían tener un desenlace fatal. El tratamiento ha transformado las vasculitis en una enfermedad con una importante tasa de respuesta, pero con un porcentaje nada despreciable de recidivas y un daño orgánico acumulado, en gran parte debido a las toxicidades relacionadas con los fármacos. El uso de glucocorticoides (GC), ciclofosfamida (CFM)y otros inmunosupresores (como azatioprina [AZA], micofenolato y metotrexato [MTX]) se optimizó mediante una serie de ensayos clínicos que establecieron un tratamiento de referencia. En los últimos años, la mejora de los conocimientos sobre los linfocitos B y la inhibición del complemento ha revolucionado el curso de la enfermedad y minimizado los efectos adversos (EA) del tratamiento.

El presente documento multidisciplinar de recomendaciones se ha basado en un consenso de tres especialidades (Medicina Interna, Nefrología y Reumatología) y en la mejor evidencia disponible acerca del diagnóstico, tratamiento y seguimiento del paciente con vasculitis asociada a ANCA, incluyendo situaciones especiales. El objetivo es brindar a los médicos que manejan habitualmente este tipo de enfermedades, información actualizada y recomendaciones clínicas bien fundamentadas, que mejoren el enfoque diagnóstico y terapéutico de nuestros pacientes.

Palabras clave:
Vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo
Inmunosupresión
Terapia biológica
Activación complemento
Evolución clínica
Abstract

Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody (ANCA)-associated vasculitis is characterised by small vessel necrotising inflammatory vasculitis. Prior to immunosupressant therapy availability it usually led to a fatal outcome. Current treatment has changed ANCA-associated vasculitis into a condition with a significant response rate, although with a not negligible relapse occurrence and cumulative organ lesions, mostly due to drug-related toxicities. The use of glucocorticoids, cyclophosphamide and other immunosupressants (such as azathioprine, mychophenolate and methotrexate) was optimised in a series of clinical trials that established the treatment of reference. In recent years, a better knowledge of B lymphocyte function and the role of complement inhibition has transformed the course of this disease while minimising treatment-related adverse effects.

This multidisciplinary document of recommendations is based on the consensus of three scientific societies (Internal Medicine, Nephrology and Rheumatology) and on the best available evidence on diagnosis, treatment and follow-up of patients with ANCA-associated vasculitis, including some special situations. The aim of this document is to provide updated information and well-grounded clinical recommendations to practising physicians as to how to improve the diagnosis and treatment outcome of our patients.

Keywords:
Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody associated vasculitis
Immunosuppression
Biological therapy
Complement activation
Clinical course
Texto completo
Introducción

Las vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) se caracterizan por una inflamación necrotizante de los vasos pequeños y, antes de la llegada del tratamiento inmunosupresor solían tener un desenlace mortal. Los nuevos tratamientos han transformado las vasculitis ANCA en una enfermedad crónica con una importante tasa de respuesta, aunque con un porcentaje notable de recidivas y un daño orgánico acumulado en gran parte debido a las toxicidades de los fármacos. El uso de glucocorticoides (GC), ciclofosfamida (CFM) y otros inmunosupresores como azatioprina (AZA); micofenolato mofetilo (MMF) y metotrexato (MTX) se ha optimizado gracias a diversos ensayos clínicos. En los últimos años, los progresos en el conocimiento sobre los linfocitos B y el papel del complemento en las vasculitis asociadas a anticuerpos (VAA), han revolucionado el curso de la enfermedad y reducido los efectos adversos (EA) del tratamiento. Recientemente, hemos asistido a la actualización de las recomendaciones de manejo y tratamiento de las vasculitis ANCA según diferentes sociedades científicas (American College of Rheumatology [ACR], European League Against Rheumatism [EULAR], Kidney Disease Improving Global Outcomes [KDIGO]), que han propuesto importantes cambios en el abordaje de esta entidad.

Este documento de recomendaciones está basado en la mejor evidencia disponible acerca del diagnóstico, tratamiento y seguimiento del paciente con VAA, incluyendo casos de situaciones especiales, y en el consenso de tres sociedades científicas (Medicina Interna, Nefrología y Reumatología). En cada apartado se presentan, en primer lugar, las recomendaciones, seguidas de su justificación científica y un resumen de la información más relevante en el área.

El objetivo principal es brindar una información actualizada y recomendaciones clínicas fundamentadas para mejorar el enfoque diagnóstico y terapéutico de los pacientes con VAA.

Metodología

En estas recomendaciones ha participado un panel multidisciplinar formado por 15 médicos expertos en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con vasculitis correspondientes a las especialidades de Nefrología (n=5), Medicina Interna (n=5) y Reumatología (n=5). Para ello, se realizaron diversas reuniones de coordinación, discusión y consenso entre marzo de 2023 marzo de 2024.

En primer lugar, se designó un comité científico compuesto por un coordinador de cada una de las tres especialidades. Este comité fue el encargado de proponer a los participantes, diseñar un esquema de trabajo y asignar sus apartados a los autores en función de su experiencia y conocimiento.

Los expertos fueron elegidos en función de los siguientes criterios: contar con la especialización con una antigüedad de más de 10 años, encontrarse en activo en centros públicos o privados, pertenecer a una sociedad científica, ser autor de publicaciones o comunicaciones a congresos sobre VAA, o haber participado en ensayos clínicos en este campo.

A cada participante se le encomendó la tarea de establecer recomendaciones en el apartado asignado, redactando un breve texto de justificación con base en una revisión de la literatura científica y a su propia experiencia. Como fuentes bibliográficas se utilizaron Medline, Embase, Google Scholar y Cochrane Library. Se revisaron, asimismo, los resúmenes de los principales congresos de las tres especialidades o específicos de VAA. La búsqueda se acotó a los últimos 15 años y siguió los criterios detallados en la Tabla S1. Además de la bibliografía seleccionada, se tuvieron en cuenta las guías de práctica clínica sobre VAA en sus versiones actualizadas.

Las recomendaciones propuestas por cada autor fueron revisadas y discutidas de forma crítica, inicialmente por el comité científico y después por todo el grupo, hasta consensuar las recomendaciones definitivas. Para cada recomendación se recogió la bibliografía de apoyo y el grado de acuerdo (GA) del grupo. Para emitir las recomendaciones se consideró necesario un GA igual o superior al 70%.

Los autores firman el documento en orden alfabético, alternando las tres especialidades participantes, excepto los dos primeros y el último, por su mayor contribución al manuscrito.

DiagnósticoDiagnóstico de las VAARecomendaciones

  • Se recomienda determinar los ANCA por inmunofluorescencia indirecta (IFI) y por Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) como práctica habitual (GA: 100%).

  • Se recomienda realizar una biopsia que soporte el diagnóstico de VAA siempre que sea posible (GA: 100%).

  • Se recomienda mantener un alto índice de sospecha de VAA en ausencia de ANCA en pacientes con glomerulonefritis rápidamente progresivas (GNRP), así como en aquellos con procesos inflamatorios localizados, sugestivos de VAA (seudotumor orbitario, otomastoiditis, nódulos pulmonares, etc.) (GA: 82%).

  • No se recomienda en el momento actual la determinación de otros anticuerpos, tales como los anticuerpos antiendoteliales (AECA) o antimembrana lisosomal humana 2 (LAMP-2), por su falta de validación y estandarización (GA: 83%).

Justificación

No se justifica con la literatura la sospecha de VAA con ANCA negativos1.

El diagnóstico de las VAA es un desafío dada su gravedad, su naturaleza multisistémica y su gran variabilidad clínica. Se debe sustentar en tres aspectos: manifestaciones clínicas, autoinmunidad serológica y demostración histológica (fig. 1).

Figura 1.

Estrategia diagnóstica en las vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA). El diagnóstico se debe sustentar en tres aspectos: manifestaciones clínicas, serología e histología.

*Ver Tabla 2.Características clínicas de la GPA y PAM.

**Si rápida progresión y ANCA positivos, no es necesario esperar los resultados de la biopsia para iniciar tratamiento.

ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo; PR3: proteinasa 3; MPO: mieloperoxidasa; ORL: otorrinolaringológico.

(0.32MB).

La sospecha clínica debe establecerse en pacientes con síndrome general, fiebre persistente y síntomas indicativos de afectación orgánica, con especial relevancia del compromiso renal y pulmonar2. Las principales manifestaciones indicativas de VAA son: artralgias inflamatorias o artritis, mialgias, púrpura, livedo reticularis, úlceras cutáneas, costras/úlceras nasales, rinorrea purulenta, epistaxis, sinusitis, tos, hemoptisis, disnea, hematuria glomerular o proteinuria, hipertensión arterial, parestesias o pérdida de fuerza en extremidades, diplopía o proptosis ocular, todas ellas no explicadas por otra causa.

Las pruebas de laboratorio e imagen deben incluir un hemograma y un análisis bioquímico básico para detectar alteraciones sugestivas de inflamación sistémica (aumento de la velocidad de sedimentación globular [VSG]; proteína C reactiva [PCR]; alfa-1 y 2 globulinas, anemia inflamatoria, leucocitosis, trombocitosis). Es fundamental valorar la función renal y un sedimento de orina para descartar la existencia de microhematuria o proteinuria3.

En el estudio inmunológico debe incluirse la determinación de ANCA mediante IFI para clasificarlos según su patrón: perinuclear (pANCA), citoplasmático (cANCA) o atípico (xANCA); y mediante ELISA para identificar su especificidad antigénica: proteinasa 3 (PR3) que suele asociarse a un patrón cANCA, o mieloperoxidasa (MPO), usualmente pANCA. En la granulomatosis con poliangeítis (GPA), el 80-90% de los pacientes presentan cANCA-PR3, el 5-20% pANCA-MPO, y hasta un 20% son negativos para ANCA, especialmente cuando existe afectación otorrinolaringológica (ORL) aislada o seudotumor orbitario sin afectación renal. El 80% de los pacientes con poliangeítis microscópica (PAM) presentan pANCA-MPO, un 5-10% cANCA-PR3, y un 10-15% son negativos para ANCA.

Hay que recordar que la especificidad de los ANCA, especialmente de los pANCA, no es del 100%, y que las técnicas de IFI varían entre laboratorios, por lo que se recomienda la determinación de ANCA mediante IFI y ELISA como práctica habitual. Realizar una prueba de imagen torácica de forma rutinaria (tomografía computarizada de tórax preferiblemente) puede ser de gran utilidad, ya que un tercio de los pacientes pueden presentar afectación pulmonar a pesar de no tener manifestaciones clínicas4.

Por último, se recomienda obtener una muestra histológica que permita confirmar el diagnóstico de VAA y evaluar la extensión y gravedad de la enfermedad.

Cuando se plantea una biopsia diagnóstica debe considerarse que5:

  • Las lesiones cutáneas son muy accesibles, pero suelen mostrar una vasculitis leucocitoclástica con necrosis fibrinoide no específica de VAA.

  • Las biopsias de mucosa nasal o sinusal tienen una baja sensibilidad (en torno al 20%) a pesar de realizarse en lesiones ulceradas y por cirujanos expertos.

  • Las biopsias transbronquiales tienen una baja sensibilidad (10%).

  • Las biopsias pulmonares son muy rentables (90%) cuando existen nódulos pulmonares, observándose granulomas de neutrófilos en la GPA. En caso de infiltrados pulmonares, suele observarse capilaritis o hemorragia pulmonar, y la presencia de granulomas es excepcional, por lo que la diferenciación entre GPA y PAM debe basarse en otros aspectos clínicos.

  • La biopsia renal es de gran rentabilidad diagnóstica (80%). El patrón característico es la presencia de una glomerulonefritis necrotizante, pauciinmune, con semilunas. La presencia de granulomas es excepcional, y por ello no es posible diferenciar entre la GPA y la PAM, pero permite valorar la extensión, actividad y cronicidad de las lesiones, y tiene gran valor pronóstico.

  • La biopsia de músculo y nervio periférico puede mostrar vasculitis de los vasa vasorum incluso en pacientes con poca afectación clínica6.

ClasificaciónRecomendaciones

  • Se recomienda utilizar la nomenclatura de la Conferencia internacional de Consenso de Chapel-Hill (CCCH), en su actualización de 2012, a la hora de referirse a las VAA (GA: 92%).

  • No se recomienda usar los criterios de clasificación ACR/EULAR propuestos para el diagnóstico de las VAA, si bien pueden ser muy útiles para el diagnóstico diferencial entre las diferentes vasculitis (GA: 100%).

Justificación

La CCCH, en su actualización de 2012, introduce el grupo de las VAA y lo incluye dentro de las vasculitis de vaso pequeño (capilares, vénulas, arteriolas y arterias pequeñas). Define las VAA como vasculitis necrosantes con depósitos inmunes escasos o ausentes, que afectan a vasos pequeños con asociación a ANCA MPO, ANCA PR3, si bien en algunos pacientes no se detectan ANCA a pesar de un cortejo clínico propio de este grupo de vasculitis7.

En la CCCH 2012 se establecieron las siguientes definiciones:

  • GPA, antes llamada granulomatosis de Wegener: inflamación granulomatosa necrotizante que, por lo general, implica a las vías respiratorias superiores e inferiores, con vasculitis necrotizante que afecta predominantemente a vasos pequeños y medianos, siendo frecuente la glomerulonefritis necrotizante.

  • PAM: afecta a vasos pequeños (arteriolas, capilares y vénulas), con posible presencia de arteritis necrosante que involucra a arterias pequeñas y medianas, siendo muy comunes la glomerulonefritis necrotizante y la capilaritis pulmonar, que no cursa con granulomas.

En 1990, reconociendo que la biopsia y el estudio histológico no siempre eran posibles, accesibles o concluyentes, el ACR publicó criterios de clasificación de las vasculitis8. Estos fueron diseñados para incluir, en estudios de investigación, pacientes que compartiesen características inequívocas de la enfermedad, siempre que hubieran sido diagnosticados de vasculitis. Es decir, seleccionaron aquellos hallazgos clínicos que identifican una enfermedad y la diferencian de otros diagnósticos, si bien no incluyen el espectro de manifestaciones clínicas posibles de cada entidad, por lo que no permiten identificar todos los casos y, por tanto, no siempre son útiles para el diagnóstico de pacientes individuales. Estos criterios ACR de 1990 no incluían aún la PAM como entidad diferenciada ni los ANCA como distintivo de grupo9,10.

Las nuevas técnicas de diagnóstico e imagen han contribuido a diferenciar mejor entre diferentes tipos de vasculitis, lo cual ha llevado a cuestionar la sensibilidad y especificidad de los criterios clasificatorios de 199011. Esto obligó a revisarlos utilizando datos del estudio observacional multicéntrico de diagnóstico y criterios de clasificación de las vasculitis sistémicas (DCVAS), dando lugar a los criterios del ACR/ EULAR, actualizados en 202212,13. La aproximación se hizo en función del tamaño de los vasos afectos, pero incorporando datos clínicos detallados, determinación de ANCA, biopsia y nuevas pruebas de imagen, lo cual aumentó su sensibilidad14. Estos criterios de clasificación han de aplicarse cuando el diagnóstico de vasculitis ya está establecido, y sirven para diferenciar unas vasculitis de otras.

Un resumen del proceso de desarrollo de los criterios de clasificación de ACR/EULAR 2022 para GPA y PAM se expone en material suplementario.

Para definir los criterios de clasificación ACR/EULAR de GPA y PAM de 2022 se incluyeron casos y comparadores12,15. Los criterios finales y su peso se muestran en la tabla 112,15. Después de excluir «imitadores» de vasculitis, un paciente con un diagnóstico de vaso pequeño o mediano podría clasificarse como GPA o PAM si la puntuación acumulada es ≥ 5 puntos. Como puede observarse, la presencia de PR3-ANCA (o cANCA) tiene mucho peso en estos criterios, de tal forma que su negatividad, incluso en presencia de un cuadro clínico compatible, haría difícil (no imposible) clasificar como GPA a pacientes que cumplirían la definición de la CCCH 2012 o el algoritmo de la EMA de 200716.

Tabla 1.

Criterios de clasificación de vasculitis ANCA según ACR/EULAR 202212,15

Criterios de clasificación  Puntuación 
Granulomatosis con poliangeítis (GPA)
Afectación nasal: secreción sanguinolenta, costras nasales, congestión o defectos septales/perforación  +
Afectación cartilaginosa en oreja o cartílago nasal, deformidad en silla de montar o afectación endobronquial  +
Pérdida de audición conductiva o neurosensorial  +
cANCA o antiproteinasa 3 (PR3) positivos  +
Nódulos pulmonares, masa o cavitación en las imágenes de tórax  +
Granuloma o células gigantes en biopsia  +
Inflamación o consolidación de los senos nasales/paranasales en las imágenes  +
Glomerulonefritis pauciinmune  +
p-ANCA o ANCA anti- mieloperoxidasa (MPO)  -
Recuento de eosinófilos ≥1×109/l  -
Poliangeítis microscópica (MPA)
pANCA o ANCA-antimieloperoxidasa  +
Glomerulonefritis pauciinmune  +
Fibrosis pulmonar o enfermedad pulmonar intersticial  +
Síntomas o signos sinonasales  -
c-ANCA o ANCA- antiPR3  -
Recuento de eosinófilos ≥1109/L 

ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo; ACR: American College of Rheumatology; EULAR: European Alliance of Associations for Rheumatology.

Papel de la biopsia renalRecomendaciones

  • La biopsia renal es recomendable para confirmar el diagnóstico de VAA cuando existe afectación renal, dada su alta rentabilidad y valor pronóstico, pero su realización no debería retrasar el inicio de tratamiento inmunosupresor, especialmente en formas de progresión rápida (GA: 100%).

  • En caso de sospecha de recaída con afectación renal, se podría considerar realizar una nueva biopsia renal para confirmar el diagnóstico y establecer el grado de cronicidad (GA: 100%).

Justificación

La presencia de anticuerpos ANCA en un paciente con GNRP tiene un elevado valor predictivo para el diagnóstico de VAA con afectación renal (98% para PR3 y 90% para MPO)17, por lo que no es imprescindible realizar de forma rutinaria una biopsia renal en pacientes con esta forma de presentación para establecer el diagnóstico, sobre todo si la biopsia renal va a retrasar el inicio del tratamiento inmunosupresor o si el riesgo de sangrado es muy elevado.

Debemos considerar las posibles complicaciones de una biopsia renal, como el riesgo de sangrado en pacientes en tratamiento con plasmaféresis, sobre todo si la reposición no se realiza con plasma18, en sujetos de edad avanzada, y por supuesto en pacientes anticoagulados19.

Sin embargo, existen formas de VAA, con test serológico negativo y cuya afectación renal no es rápidamente progresiva, en las que la biopsia renal continúa siendo fundamental para establecer el diagnóstico. La presencia de inflamación vascular o de necrosis fibrinoide en cualquier órgano continúa siendo criterio diagnóstico de la enfermedad. La biopsia renal, cuando el órgano está afecto, es la que presenta mayor rentabilidad diagnóstica (91,5% en vasculitis PR3)20. Los hallazgos histológicos de la biopsia renal no permiten diferenciar, habitualmente, entre tipos de vasculitis.

Los hallazgos histológicos no condicionan la elección del tratamiento inmunosupresor en los pacientes con VAA, si bien la clasificación de Berden ha demostrado tener valor pronóstico en diversas poblaciones21,22 y su información puede matizar la intensidad o la duración del tratamiento, estableciendo el grado de actividad o cronicidad en el tejido renal23 (fig. 2).

Figura 2.

Clasificación histopatológica renal pronóstica de las vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA)

*Al tratarse de una enfermedad sistémica, a pesar del diferente pronóstico es imprescindible tratar al paciente: la histología no debe modificar la intensidad del tratamiento.

ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo, MPO: mieloperoxidasa, PR3: proteinasa 3.

(0.21MB).

Algunos artículos recientes sugieren que un modelo de riesgo predictivo que incorporara tanto elementos clínicos como patológicos podría ser útil para identificar pacientes con mayor probabilidad de respuesta a la plasmaféresis24.

En caso de sospecha de recaída renal, la biopsia renal podría ayudar a descartar daño crónico u otras patologías alternativas sobreañadidas, cuando existan dudas clínicas sobre este punto, aunque no se recomienda su realización de forma rutinaria.

Papel de otras biopsiasRecomendaciones

  • Se recomienda la biopsia tisular de órgano clínicamente afecto y accesible para confirmar el diagnóstico de vasculitis, siempre que sea factible y valorando cuidadosamente su potencial rendimiento y especificidad frente a posibles secuelas (GA: 100%).

  • La biopsia no debería retrasar el tratamiento en los casos graves de VAA (GA: 100%)

Justificación

Además de las biopsias renales, aquellas realizadas en otros órganos afectos por la vasculitis pueden ser de utilidad para el diagnóstico.

La actualización de las recomendaciones EULAR para el manejo de VAA de 20226 establece, en su primera recomendación, que una biopsia positiva respalda firmemente el diagnóstico de vasculitis y recomienda, siempre que sea posible, biopsias para ayudar a establecer un nuevo diagnóstico y para la evaluación adicional en pacientes con sospecha de vasculitis recurrente. Se destaca asimismo que, ante la gravedad de estas entidades, el tratamiento no debe retrasarse mientras se espera el resultado del estudio histológico6.

La biopsia es especialmente necesaria cuando los hallazgos clínicos, serológicos y de imagen no ofrecen criterios suficientes para clasificar la vasculitis. Por ejemplo, puede haber pacientes con síntomas atípicos o limitados, negativos para ANCA o con patrones o especificidades no habituales, o con afectación de órganos poco frecuentes25. En estas situaciones, la biopsia puede ser útil para confirmar la presencia de vasculitis y diferenciar las VAA de otras causas de inflamación vascular2. Según la presentación clínica, se indica la realización de biopsias de piel, nasales, de las vías respiratorias, pulmón, músculo o nervio periférico, variando la accesibilidad y la sensibilidad según la localización3.

Las biopsias más accesibles son las cutáneas. El compromiso vascular puede afectar a los vasos dérmicos superficiales, pero también a la vasculatura dérmica media. Sin embargo, en otras localizaciones no siempre es factible obtener una biopsia en cada paciente con sospecha de VAA. Pueden darse barreras como la dificultad para acceder al tejido (p. ej., el tejido retroorbitario ante masa en GPA), un riesgo injustificado del procedimiento (pacientes en tratamiento anticoagulante) o un bajo rendimiento. La sensibilidad diagnóstica de las biopsias de la vía aérea superior y transbronquial se ha estimado en un 30% y 12%, respectivamente, arrojando a menudo hallazgos histológicos inespecíficos26. En pacientes con lesiones pulmonares que no se puede atribuir claramente a VAA activa, se podría considerar la biopsia toracoscópica abierta, con una alta sensibilidad (80%-90%), si bien se trata de una prueba muy invasiva y no exenta de riesgos.

Los hallazgos histopatológicos de la neuropatía resultante de la VAA se caracterizan por la degeneración axonal de las fibras nerviosas y la inflamación de los vasos epineurales, acompañada de la destrucción de estructuras vasculares y/u obstrucción de la luz, con o sin necrosis fibrinoide. Se afectan tanto fibras mielínicas como amielínicas27.

Aunque la inflamación de la pared vascular acompañada por daño estructural vascular es necesaria para el diagnóstico histopatológico de neuropatía vasculítica, la sensibilidad de este hallazgo es baja. Los estudios neurológicos también evaluaron la utilidad de la biopsia muscular juntamente con la neural en caso de vasculitis de un solo órgano o sistémica, con una sensibilidad del 48-80%28. Tanto en esta como en otras localizaciones de biopsia, en casos de VAA negativos para ANCA o de presentación atípica, podría ser necesario repetirla en caso de que la primera fuese negativa.

Manifestaciones clínicas

El espectro de manifestaciones clínicas de las VAA es muy variado y comprende desde formas con afectación aislada de un solo órgano hasta enfermedad multisistémica con evolución fulminante y compromiso vital29.

La presencia de síndrome general con fiebre, astenia, pérdida de peso y artralgias aparece en un elevado porcentaje de pacientes y puede preceder durante varias semanas a la afectación orgánica, simulando un cuadro infeccioso o neoplásico. Ocasionalmente, algunos pacientes presentan un cuadro explosivo con un curso rápidamente progresivo en pocos días2,30.

Puede existir cierto solapamiento entre los síntomas de la GPA y la PAM. Sin embargo, la afectación ORL o de la vía respiratoria alta es más característica de la GPA, mientras que la lesión del sistema nervioso periférico es más típica de la PAM. La afectación pulmonar en la GPA puede cursar con nódulos cavitados, mientras que en la PAM puede asociarse a fibrosis pulmonar (generalmente con patrón de neumonía intersticial usual [NIU])31.

Los pacientes con VAA tienen un riesgo elevado de enfermedad tromboembólica venosa, con una frecuencia estimada del 8%, especialmente en los periodos de brote de la enfermedad. Asimismo, se ha demostrado un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares (CV) tres veces superior al de la población general y ocho veces superior de accidentes cerebrovasculares (ACV)4.

Recientemente se ha destacado la relevancia de la conexión entre manifestaciones clínicas específicas y el perfil de anticuerpos (PR3 o MPO). La presencia de estos anticuerpos tendría un mayor impacto en la frecuencia y el tipo de afectación orgánica, en comparación con el diagnóstico final de GPA o PAM. Asimismo, parece existir una asociación entre ciertas variantes genéticas y diversas manifestaciones clínicas32. En la tabla 22 se resumen las principales características clínicas de la GPA y la PAM.

Tabla 2.

Características clínicas de la granulomatosis con poliangeítis (GPA) y la poliangeítis microscópica (PAM)2

Manifestaciones clínicas  Granulomatosis con poliangeítis (GPA)  Poliangeítis microscópica (PAM) 
Síntomas generales  • Astenia, fiebre, pérdida de peso en un 70-100%  • Fatiga, fiebre, pérdida de peso 55-80% 
Síntomas de oído, nariz y garganta  • 70-90% de los pacientes afectados• Afectación nasal y de senos paranasales más común• -Otitis media, perforación del tabique nasal  • Menos característica, 19-35% de los pacientes afectados, lesiones no destructivas 
Afección respiratoria inferior  • Afecta al parénquima pulmonar (85%)• Nódulos solitarios o múltiples• Hemorragia alveolar, infiltrados pulmonares  • Afección pulmonar algo menos frecuente• Fibrosis pulmonar ocasional (NIU)• Hemorragia alveolar por capilaritis grave en 5% casos 
Oftalmológicas  • Hasta 52% de los casos• Afecciones de la órbita (pseudo tumor), escleritis, episcleritis  • Afectación orbitaria menos frecuente 
Afectación renal  • Aprox. 70% de los pacientes con GPA en algún momento del curso evolutivo• Presentación más aguda• Hematuria microscópica, proteinuria subnefrótica, o glomerulonefritis rápidamente progresiva  • Casi 100% de los pacientes con PAM• Presentación más indolente y crónica, mayor lesión glomerular• Más frecuente la afectación renal limitada 
Manifestaciones mucocutáneas  • Presente en el 34%• Púrpura en miembros inferiores, úlceras cutáneas, nódulos granulomatosos  • Afecta al 28%• Púrpura y más frecuente lesiones livedoides 
Afección neurológica  • Prevalencia del 24%• Mayor afección de SNC y de nervios craneales• Paquimeningitis  • 22% de los pacientes• Neuropatía periférica más común 
Otras manifestaciones  • Afección cardíaca (hasta 44%): pericarditis, isquemia, miocarditis• Afectación gastrointestinal (10-24%)• Mimetiza enfermedad inflamatoria intestinal, isquemia mesentérica  • Afectación cardiaca menos frecuente• Afectación gastrointestinal (30-50%): dolor abdominal síntoma más frecuente 

NIU: neumonía intersticial usual; SNC: sistema nervioso central.

Marcadores serológicosRecomendaciones

  • En pacientes con clínica que sugiere una VAA, se recomienda determinar la presencia tanto PR3-ANCA como MPO-ANCA (GA: 100%).

  • El estado de actividad de una VAA y la necesidad de cambios en el tratamiento no pueden derivarse únicamente de los títulos de ANCA (GA: 100%).

Justificación

Los ANCA son útiles para el diagnóstico, clasificación, pronóstico y tratamiento de las VAA. Hay dos métodos para determinar los ANCA: la IFI y el ELISA. En IFI existen dos patrones: un patrón citoplasmático (cANCA) y otro perinuclear (pANCA). En ELISA se diferencian los anticuerpos anti-MPO y los anti-PR333. La determinación mediante ELISA tiene una mayor especificidad y valor predictivo positivo que la IFI1, aunque dichos anticuerpos pueden ser negativos y encontrarse en otras enfermedades1.

Se considera que los anticuerpos cANCA (anti-PR3) son más característicos de la GPA y los pANCA (anti-MPO) de la PAM o de la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (GEPA)34.

La sensibilidad y especificidad varían entre IFI y ELISA Tabla S21. Determinados por ELISA, los anti-PR3 tienen una sensibilidad del 79,8%-86,6% y una especificidad del 96,8%-98,3%35. La sensibilidad para GPA es mayor con anti-PR3 (74%) que con anti-MPO (11%). Los anti-MPO tienen una sensibilidad mayor para la PAM que para la GPA (73% vs. 7%) (Tabla S3)36. Hasta un 30% de VAA no presentan ANCA. Esto es más frecuente en la GPA localizada37.

Se ha determinado mediante curvas Receiver Operating Characteristic (ROC), el valor diagnóstico en función de los títulos de ANCA (Tabla S4)35. Aunque las recaídas de las VAA suelen cursar con elevación de los niveles de ANCA respecto a los niveles previos, esta elevación no es necesariamente indicativa de una recaída33, como mostró el metaanálisis llevado a cabo por Mehta et al.38.

El rituximab (RTX) negativiza los anti-PR3 en menos del 50% en 14 meses39. Con anti-MPO las recaídas se asocian a anti-MPO persistentes en caso de recuperación de linfocitos B, pero no si estas no se recuperan (7/12; 58% vs. 0/2; 0%, p=0,2)39. Los anti-PR3 pueden predecir las recaídas.

La proteinuria persistente no se considera un indicador de enfermedad renal activa, sino más bien un reflejo del daño glomerular crónico relacionado con la glomeruloesclerosis o el daño intersticial tubular40. La importancia de la hematuria microscópica persistente no está clara: puede reflejar actividad o daño glomerular41, aunque la persistencia de proteinuria y microhematuria son factores de mal pronóstico renal42.

La activación de la vía alternativa del complemento es fundamental en las VAA. Los productos de su degradación son un biomarcador potencial de vasculitis renal43.

Otros biomarcadores podrían ser la proteína quimioatrayente de monocitos -1 (MCP-1), los autoanticuerpos anti-plasminógeno tisular44, los anti-proteína 2 de membrana asociada a lisosomas (anti-LAMP2)44, un cociente neutrófilos/linfocitos>5,945 y la lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL)46.

Datos recientes indican que el equilibrio entre los linfocitos T reguladores (Tregs) y los B reguladores (Bregs), fundamentales en los mecanismos de tolerancia, se ve afectado en las VAA47.

La Tabla S5 resume los biomarcadores séricos, en sangre periférica y en orina, de las VAA.

Marcadores no serológicos de actividadRecomendaciones

  • En ausencia de marcadores serológicos que permitan valorar la actividad de las VAA, se recomienda utilizar escalas estandarizadas y validadas, diseñadas con esta finalidad, específicamente el Birminghan Vasculitis Activity Score (BVAS) (GA: 92%).

  • Se sugiere calcular el Five Factor Score (FFS) como escala de gravedad por su información pronóstica respecto a la mortalidad, relevante para la toma de decisiones terapéuticas (GA: 92%).

Justificación

En ausencia de marcadores serológicos robustos que permitan establecer la actividad de las VAA, se han diseñado distintos instrumentos/escalas para valorar la actividad y el pronóstico de estas enfermedades. Los más utilizados y validados son el BVAS48,49y el FFS50,51.

El BVAS ha sido utilizado en la mayoría de los ensayos clínicos realizados en pacientes con GPA y PAM para estimar la actividad de la enfermedad y valorar la respuesta al tratamiento. Además, se ha usado para estratificar la intensidad del tratamiento y definir el concepto de remisión y recaída de la enfermedad. Su primera versión, publicada en 199448, incluía 66 ítems clínicos y analíticos agrupados en nueve órganos/sistemas (general, cutáneo; mucosas y ojos; manifestaciones ORL; tórax; CV; abdomen; renal y sistema nervioso), cada uno con un valor distinto y con una puntuación máxima para cada órgano/sistema en función de su relevancia clínica. En 1997 fue modificado (BVAS v.2) y en 2001 se adaptó a pacientes con GPA (BVAS/GW). En 2008 se modificó y validó la última versión (BVAS v.3), que incluye 56 ítems agrupados en nueve órganos/sistemas, con una puntuación máxima de 63 puntos (tabla 3)49. El BVAS, además de su utilidad para valorar la actividad de la enfermedad, tiene un valor pronóstico a corto-medio plazo.

Tabla 3.

Manifestaciones incluidas en el Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS)49

  Puntuación
  Manifestaciones persistentes  Manifestaciones nuevas o con empeoramiento 
General  Máximo=Máximo=
Mialgia 
Artralgia o artritis 
Fiebre ≥38° C 
Pérdida de peso ≥2 kg 
Cutáneo  Máximo=Máximo=
Infarto 
Púrpura 
Úlcera 
Gangrena 
Otras 
Mucosas/ojos  Máximo=Máximo=
Úlceras orales/granulomas 
Úlceras genitales 
Inflamación glándulas 
Proptosis 
Escleritis/epiescleritis 
Conjuntivitis/blefaritis/1ueratitis 
Visión borrosa 
Pérdida aguda de visión 
Uveítis 
Alteraciones retinianas 
Otorrinolaringológicas  Máximo=Máximo=
Secreción nasal sanguinolenta/úlceras/granulomas 
Afectación senos paranasales 
Estenosis subglótica 
Pérdida audición conducción 
Pérdida auditiva neurosensorial 
Tórax  Máximo=Máximo=
Sibilantes 
Nódulos o cavidades 
Derrame pleural/pleuritis 
Infiltrado 
Afectación endobronquial 
Hemoptisis/hemorragia alveolar 
Insuficiencia respiratoria 
Cardiovascular  Máximo=Máximo=
Ausencia de pulsos 
Enfermedad valvular cardiaca 
Pericarditis 
Dolor isquémico cardiaco 
Miocardiopatía 
Insuficiencia cardiaca congestiva 
Abdominal  Máximo=Máximo=
Peritonitis 
Diarrea sanguinolenta 
Isquemia abdominal 
Renal  Máximo=Máximo=12 
Hipertensión 
Proteinuria 
Hematuria 
Creatinina sérica 125-249μmol/l* 
Creatinina sérica 250-499μmol/l* 
Creatinina sérica ≥500μmol/l 
>30% de aumento en la creatinina 
Sistema nervioso  Máximo=Máximo=
Dolor de cabeza 
Meningitis 
Síndrome confusional 
Epilepsia 
Accidente cerebrovascular 
Lesión médula espinal 
Parálisis del nervio craneal 
Neuropatía periférica 
Mononeuritis múltiple 

Las puntuaciones de manifestaciones persistentes pueden oscilar entre 0 y 33 y las de manifestaciones nuevas o con empeoramiento pueden oscilar entre 0 y 63.

*

Valores de referencia.

Creatinina sérica 125-249μmol/l (1,41mg/dL-2,82mg/dL): creatinina sérica 250-499μmol/l (2,83mg/dL-5,64mg/dL).

El FFS fue desarrollado en 199650 por el Grupo Francés de Estudio de Vasculitis (FVSG) para predecir la supervivencia en pacientes afectos de poliarteritis nodosa (PAN), el síndrome de Churg-Strauss o GEPA y la PAM, a partir de parámetros biológicos y clínicos presentes en el momento del diagnóstico, con independencia del tratamiento instaurado, las recaídas u otros eventos durante el curso evolutivo. El FFS 1996 incluía cinco factores pronósticos: proteinuria>1g; insuficiencia renal (pico de creatinina 1,40 nmol/L), afectación intestinal, afectación miocárdica y afectación del sistema nervioso central, cada uno de ellos valorados con 1 punto. Para un FFS=0, 1 y≥ 2, la supervivencia a los cinco años era del 1%, 26% y 46%, respectivamente. El FFS 1996 se ha utilizado para estratificar la intensidad del tratamiento en pacientes afectos de GEPA, recomendándose un tratamiento de alta intensidad en pacientes con un FFS 1996≥ 1.

En 2011 se publicó una nueva versión revisada del FFS (FFS 2009) que incluyó además pacientes con GPA51. El FFS 2009 incluye cuatro factores relacionados con mal pronóstico (edad≥ 65 años, afectación miocárdica, afectación gastrointestinal, insuficiencia renal con creatinina pico de 1,50 nmol/L), cada uno valorado con 1 punto, y uno relacionado con buen pronóstico (afectación ORL), cuya ausencia puntúa 1 punto. Para un FFS=0, 1 y≥2, la supervivencia a los cinco años es del 9%, 21% y 40%, respectivamente.

Marcadores pronósticosRecomendaciones

  • No se recomienda el uso rutinario de los biomarcadores emergentes (linfocitos B, complemento, MCP-1, CD125, etc.) en la práctica clínica habitual (GA: 100%).

Justificación

Aunque en los últimos años ha habido un avance en el número y precisión de los biomarcadores, el valor pronóstico de alguno de los descritos carece de evidencia científica suficiente como para ser recomendado en la práctica clínica habitual en cuanto a pronóstico o actitud terapéutica.

El valor diagnóstico de los ANCA está bien establecido, pero se discuten como factor predictivo de recaídas. Se ha intentado correlacionar las variaciones en el título de ANCA como factor predictivo de respuesta o recaída, sin evidencia suficiente como para ser utilizado para reiniciar tratamiento de inducción40. Otros anticuerpos como los anti-LAMP-2 se coexpresan contra MPO o PR3 en algunos casos de VAA y en GNRP ANCA negativas, pero los métodos de detección no han sido estandarizados. Otros anticuerpos contra antígenos como moesina, plasminógeno o pentraxina-3, que se identifican en algunos subgrupos de pacientes con VAA, no han sido validados como marcadores pronósticos en VAA52.

El uso de los linfocitos B o factores activadores de linfocitos B como B cell-activating factor (BAFF) o proliferation inducing ligand (APRIL) como biomarcador de actividad o pronóstico es limitado. Algunos subgrupos de linfocitos B (Breg), o el total de linfocitos B o células plasmáticas también se han relacionado con la actividad y los niveles de ANCA53,54. Los subgrupos de linfocitos T involucrados en la patogénesis de las VAA se han descrito en numerosos trabajos como potenciales biomarcadores por su interacción con los linfocitos B. En el futuro, se definirá el papel como marcadores de actividad o recidiva40 de diferentes subgrupos de linfocitos B y T, así como de la interacción entre ellos.

El nivel de C3 en el momento del diagnóstico se ha asociado con una mayor gravedad y menor supervivencia renal, al igual que el depósito de C3d y properdina en el tejido renal55. También se han relacionado C3a, C5a o C5b-C9 con la actividad en VAA43, aunque no pueden recomendarse como marcadores validados.

Algunos marcadores como el mediador de la inflamación CXCL13 (BCA-1), la metaloproteinasa de matriz 3 (MMP-3) y el factor inhibidor de metaloproteinasa 1 (TIMP-1) han demostrado discriminar entre VAA activas e inactivas incluso mejor que VSG o PCR, en la cohorte de 137 pacientes del estudio Rituximab versus Cyclophosphamide for ANCA-associated Vasculitis (RAVE)56, pero carecen de solidez como marcadores estandarizados.

Entre los biomarcadores urinarios cabe destacar MCP-1, que se encuentra aumentado en orina en pacientes con VAA y afectación renal y se ha correlacionado con actividad de la enfermedad medida mediante el BVAS57. El CD-163 soluble urinario, liberado por monocitos y macrófagos, también se ha correlacionado con actividad en VAA comparado con VAA en remisión58; incluso se ha descrito su valor en la detección de recaídas combinado con la determinación de CD125 soluble urinario, liberado por linfocitos T activados59. En cualquier caso, son marcadores con poca experiencia clínica que requieren de más estudios de validación.

La tabla 440,52 incluye los principales biomarcadores, tanto en la práctica clínica como en investigación sobre VAA.

Tabla 4.

Biomarcadores en la práctica clínica e investigación en las vasculitis ANCA40,52

Biomarcador  Descripción  Papel 
Práctica clínica
Suero
ANCA  Autoanticuerpos patogénicos contra antígenos expresados en superficie neutrófilos  Marcador diagnóstico1 
Linfocitos B  La disregulación de linfocitos B en VAA conlleva respuesta inflamatoria y producción de autoanticuerpos. Las células B CD20+son la diana de RTX  Linfocitos B CD20+pueden usarse como marcadores de efectividad de RTX11 
Orina
Hematuria  Expresión de inflamación/daño glomerular  Marcador renal12 
Proteinuria    Pobre correlación con actividad de la enfermedad 
Investigación
Suero
Linfocitos B naïve y reguladores (Bregs)  Subpoblación de linfocitos B, involucrada en la autotolerancia  Se ha descrito correlación con actividad de la enfermedad 
BAFF  Forma parte de la familia del TNF. Contribuye a la supervivencia y diferenciación de linfocitos B  Referencias relacionadas a actividad. Contradictorio 
Anticuerpos anti-LAMP2  Dirigidos contra glicoproteína expresada en los neutrófilos  Propuestos como biomarcador diagnóstico en VAA y GNRP-ANCA negCaen rápidamente tras tratamiento y reaparecen en recaídas 
Anticuerpos anti-plasminógeno  Autoanticuerpo contra plasminógeno  Propuestos como biomarcador diagnóstico en VAA. Asociados con mayor afectación renal2 
Anticuerpos anti-moesina  Contra la proteína de adhesión a heparina, moesina  Propuestos como biomarcador diagnóstico en VAA. Asociados con mayor afectación renal 
MMP-3  Metaloproteinasa de matriz 3  Podría discriminar entre VAA activas e inactivas 
CXCL13  Quimiocina estimuladora de la producción linfoide  Podría discriminar entre VAA activas e inactivas 
IL-6  Citocina proinflamatoria   
Calprotectina  Proteína derivada de los neutrófilos  Se ha asociado con actividad junto con hematuria y sCD163 
Vesículas extracelulares  Vesículas involucradas en la intercomunicación célula-célula y su homeostasis  Asociación con actividad 
Orina
MCP-1  Quimiocina para monocitos y macrófagos  Asociada a afectación renal 
CD163 soluble  Escindido de una glicoproteína expresada en monocitos y macrófagos  Asociado a afectación renal 
CD25 soluble  Escindido de linfocitos T activados  Asociado a afectación renal, más efectivo en asociación con uCD163s 

ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo; VAA: vasculitis asociada a ANCA; RTX: rituximab; TNF: factor de necrosis tumoral; LAMP-2: proteína 2 de membrana asociada a lisosomas; GNRP: glomerulonefritis rápidamente progresiva; MCP-1: proteína quimioatrayente de monocitos -1.

Objetivos del tratamientoDefinición de respuestaRecomendaciones

  • Realizar una evaluación sistemática y estructurada de la situación de actividad y el daño de la enfermedad, mediante índices como el BVAS y el Vasculitis Damage Index (VDI) (GA: 100%).

  • Considerar como buena respuesta terapéutica una reducción del 50% del BVAS o BVAS/WG después de seis semanas de tratamiento, en ausencia de nuevas manifestaciones (GA: 100%).

Justificación

Según las recomendaciones de la EULAR6,60, el ACR/VF61 y las guías KDIGO62, se debe realizar una evaluación clínica estructurada y multisistémica a todos los pacientes con VAA. Esta evaluación puede ser facilitada por el uso de índices de actividad y daño orgánico. El BVAS y el BVAS/WG permiten medir, de forma estandarizada, el grado de actividad de la enfermedad y proporcionan información pronóstica49,63. Además, el índice de daño VDI, ayuda a distinguir el daño de la enfermedad activa y evita tratamientos innecesarios6.

Para establecer el grado de afectación sistémica y su potencial valor pronóstico, se utiliza el FFS64. Se ha demostrado que hay una fuerte correlación entre BVAS (tabla 3)49 y FFS en las VAA65.

Todos estos índices han demostrado una elevada correlación y fiabilidad66, por lo que se han utilizado en la mayoría de los estudios observacionales y ensayos clínicos en VAA. Según la definición propuesta por la EULAR6,60, se considera que hay respuesta al tratamiento cuando se produce una reducción del 50% del BVAS o BVAS/WG tras seis semanas de tratamiento, junto con la ausencia de nuevas manifestaciones. En cambio, las guías ACR 202161 no especifican el concepto de respuesta, sino que simplifican el término y lo definen como «falta de respuesta o refractariedad a la enfermedad activa persistente, a pesar de un tratamiento inmunosupresor adecuado». Las definiciones de la EULAR y el ACR para los estados de enfermedad se describen en tabla 56,61.

Tabla 5.

Definiciones EULAR y ACR para los estados de enfermedad en las vasculitis ANCA6,61

Término  EULAR  ACR 
Enfermedad activa  Signos y/o síntomas atribuidos a la vasculitis ANCA  Signos y/o síntomas nuevos, persistentes o que empeoran atribuidos a la vasculitis ANCA y no relacionados al daño previo 
Respuesta  Reducción del 50% del BVAS o BVAS/WG tras 6 semanas del tratamiento y ausencia de nuevas manifestaciones   
Remisión  Ausencia de signos y síntomas atribuidos a la vasculitis ANCA con o sin tratamiento inmunosupresor  Ausencia de signos o síntomas atribuidos a la vasculitis ANCA, con o sin tratamiento inmunosupresor 
Recaída  Recurrencia o aparición de una manifestación atribuible a la actividad de la vasculitis ANCA después de la remisión  Reaparición de enfermedad activa después de un periodo de remisión 
Refractariedad  • Aumento o ausencia de cambios en la actividad tras cuatro semanas de tratamiento estándar• Falta de respuesta• Enfermedad crónica y persistente (BVAS con 1 ítem mayor o 3 menores tras 12 semanas de tratamiento)  Enfermedad activa persistente a pesar de un tratamiento inmunosupresor adecuado 

EULAR: European Alliance of Associations for Rheumatology; ACR: American College of Rheumatology; BVAS: Birminghan Vasculitis Activity Score.

Definición de recaídaRecomendaciones

  • Se recomienda realizar una evaluación periódica de la actividad de la enfermedad en pacientes con VAA debido al riesgo de recaída (GA: 100%).

  • Considerar como recaída la reaparición de signos o síntomas de vasculitis activa en cualquier sistema corporal después de haber alcanzado la remisión. La positivización de los ANCA, de forma aislada, no debe considerarse criterio de recaída (GA: 100%).

  • En pacientes con VAA que experimenten una recaída, se recomienda comprobar que las manifestaciones sospechosas sean atribuibles a la vasculitis y excluir otras causas como daño orgánico, infección o malignidad (GA: 100%).

Justificación

Los pacientes con VAA requieren de un seguimiento estrecho y un control de la enfermedad, incluso después de alcanzar la remisión o el control de la actividad de la enfermedad, debido al alto riesgo de recaída. La mayoría de las formas de VAA pueden recaer. Las recaídas pueden suponer la recurrencia de la enfermedad activa o la aparición de nuevas manifestaciones67,68, y pueden ocurrir años después de la presentación inicial o tras remisión prolongada69. Las tasas de recaída varían mucho de un estudio a otro, oscilando entre el 10% y el 60%67,70. Este amplio rango puede deberse a: diferencias en el tratamiento de inducción o mantenimiento, proporción de pacientes con distintos serotipos ANCA, duración del seguimiento, así como criterios utilizados para definir la recaída. Las recidivas son más frecuentes en las vasculitis PR3 (25-80%) que en la MPO (8-18%)71,72.

Por lo tanto, la evaluación de estos pacientes durante el seguimiento debe incluir procedimientos dirigidos a comprobar el adecuado funcionamiento de órganos vitales, como la presión arterial o la función renal. Además, para controlar la enfermedad a lo largo del seguimiento se pueden emplear índices de actividad como el BVAS y el BVAS/WG.

La recaída de la vasculitis se define como la recurrencia o aparición de signos o síntomas de vasculitis activa en cualquier órgano después de alcanzar la remisión, siempre que estas manifestaciones sean atribuibles a la vasculitis y no a otras causas60,69. No hay consenso entre las diferentes sociedades científicas en la definición de recaída o recidiva; las guías EULAR de 2023 la definen como la reaparición de actividad tras un tiempo de remisión6 y las guías ACR como recurrencia tras un periodo de inactividad61. El diagnóstico de recaída puede ser complejo, ya que deben excluirse otros diagnósticos que pueden originar síntomas similares. Las consecuencias del daño crónico, las infecciones, la aparición de lesiones malignas o un nuevo tipo de glomerulonefritis deben incluirse en el diagnóstico diferencial73. Se han identificado diferentes factores de riesgo de recaída en las vasculitis (tabla 6).

Tabla 6.

Factores de riesgo de recaída de vasculitis

Factores de riesgo 
• Seropositividad para PR3-ANCA• Historia previa de enfermedad recidivante• Afectación pulmonar antes de la remisión• Afectación de las vías respiratorias superiores antes de la remisión• Persistencia de títulos elevados de ANCA, en particular PR3-ANCA, y aumento de los títulos de ANCA 

ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo; PR3: proteinasa 3.

Las recaídas pueden clasificarse como graves o leves, según la repercusión en órganos vitales o el compromiso vital. Pueden ocurrir en distintas situaciones: recaída durante el tratamiento de mantenimiento, después de haber completado el tratamiento de mantenimiento o pacientes con recaídas múltiples. Según cada caso se podrán aplicar diferentes opciones terapéuticas e individualizando el tratamiento3.

La mayoría de las recaídas de las GPA o de las PAM se producen en los primeros 12-18 meses tras el cese del tratamiento inmunosupresor74, aunque pueden aparecer hasta más de 10 años después de la presentación inicial. En su mayoría se pueden detectar precozmente y son limitadas en pacientes con seguimiento cercano y que hayan sido educados sobre su enfermedad68. Durante cada visita médica se deben determinar los biomarcadores clínicos y analíticos que se muestran en la tabla 775,76.

Tabla 7.

Monitorización en cada visita médica del paciente con VAA75,76

Evaluaciones durante la monitorización de las VAA 
• Valoración y evaluación de signos o síntomas de enfermedad activa• Análisis bioquímico que incluya la determinación de función renal, proteinuria, sedimento urinario y transaminasas• Hemograma• Marcadores de inflamación (PCR)• Marcadores serológicos (ANCA, PR3 y MPO) 

ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo; VAA: vasculitis asociada a ANCA; PCR: proteína C reactiva; PR3: proteinasa 3; MPO: mieloperoxidasa.

Duración del tratamientoRecomendaciones

  • Una vez alcanzada la remisión, se recomienda que la duración del tratamiento de mantenimiento sea de al menos 24 meses (GA: 100%).

  • En pacientes con recaídas frecuentes, con elevado riesgo de recaída o daño orgánico grave, se debe considerar prolongar el tratamiento de mantenimiento (tres a cinco años), de acuerdo con las preferencias del paciente y el riesgo asociado a la inmunosupresión (GA: 100%).

Justificación

La duración del tratamiento de inducción en las VAA oscila entre los tres y seis meses, según la forma de presentación de la enfermedad, el tratamiento instaurado y la respuesta al mismo6,77,78. Una vez alcanzada la remisión, se aconseja iniciar tratamiento de mantenimiento durante al menos 24 meses para prevenir recaídas60,78,79. Pasado este periodo, la duración del tratamiento debe individualizarse en función de las características del paciente, el tipo de ANCA (PR3 o MPO), la persistencia de ANCA, la historia de recaídas previas, los órganos afectos y su gravedad, así como las preferencias del paciente6,77.

El ensayo Randomised trial of prolonged remission-maintenance therapy in systemic vasculitis (REMAIN) demostró que la prolongación del tratamiento de remisión con AZA 24 meses adicionales (hasta completar 48 meses) en pacientes con GPA o PAM reduce el porcentaje de recaídas80. Asimismo, el ensayo MAINtenance of Remission Using RITuximab in Systemic ANCA-associated Vasculitis (MAINRITSAN-3) demostró que, en pacientes afectos de GPA o PAM, la prolongación del tratamiento con RTX dos años más, hasta completar cuatro años, disminuye las recaídas sin mayor número de EA81. No obstante, prolongar el tratamiento en todos los pacientes con GPA o MPA es cuestionable, dado que el 75% de los pacientes tratados con RTX durante dos años se hallan libres de enfermedad2. Tampoco existe suficiente evidencia para recomendar prolongar el tratamiento de mantenimiento en función de la persistencia de ANCA6.

En la GEPA no existen tantos estudios como en la GPA y PAM que comparen la duración del tratamiento. Se aconseja que el tratamiento de inducción dure entre tres y seis meses77, y el tratamiento de mantenimiento entre 18 y 24 meses60.

En las últimas recomendaciones del EULAR6 y KDIGO82 se aconseja una duración del tratamiento de mantenimiento en pacientes con GPA o PAM de 24-48 meses una vez alcanzada la remisión.

En pacientes con recaídas frecuentes o con elevado riesgo de recaída, se debe considerar su prolongación de acuerdo con las preferencias del paciente y el riesgo asociado a la inmunosupresión. No existe una recomendación especifica relativa a la duración del tratamiento de mantenimiento en la GEPA.

Daño orgánico, calidad de vida y su mediciónRecomendaciones

  • Se recomienda medir periódicamente el daño orgánico usando una escala estandarizada como el VDI (GA: 100%).

  • La reducción de riesgo de daño orgánico es un objetivo terapéutico a tener en cuenta en todo paciente con VAA para mejorar su calidad de vida y pronóstico (GA: 100%).

Justificación

Los pacientes con VAA deberían tener acceso a especialistas médicos con experiencia en esta entidad, idealmente en un contexto multidisciplinar. Una visión holística de la enfermedad mejora la supervivencia y calidad de vida de estos pacientes. La evaluación de la enfermedad debe contemplar los siguientes dominios: la actividad, el daño orgánico, el pronóstico y la calidad de vida49,83.

Para evaluar el daño orgánico crónico producido, tanto por la actividad de la enfermedad como el derivado de la toxicidad de los fármacos inmunosupresores (dosis acumulada de GC), se utiliza el índice VDI, que permite predecir mortalidad6,51.

El deterioro de la calidad de vida resulta de múltiples factores, no sólo de la enfermedad inflamatoria activa, sino también de las secuelas de la enfermedad, que afectan a aspectos psicosociales como la fatiga, la disfuncionalidad y el sistema musculoesquelético84.

La mejora del tratamiento inmunosupresor ha transformado a las vasculitis en una enfermedad crónica y, en consecuencia, las prioridades de los pacientes se han reajustado a esta realidad. En lugar de centrarse en las consecuencias del daño orgánico, los pacientes consideran la fatiga y el dolor crónico como los principales factores de la enfermedad que merman su calidad de vida.

A pesar de los avances de los nuevos fármacos de inducción en las vasculitis, los beneficios en calidad de vida son modestos y rara vez alcanzan la normalidad. Esto puede responder a diferentes razones, como el uso de dosis elevadas de GC, que van acompañadas con mucha frecuencia, de EA. Por ello, los últimos los ensayos clínicos han incorporado el índice de toxicidad de los GC con el objetivo de mejorar su medición, lo cual facilitaría el ahorro de GC reduciendo así el daño orgánico derivado de su uso85. Por otro lado, en los pacientes con vasculitis se han aplicado cuestionarios genéricos de calidad de vida que no recogen aspectos específicos de la vasculitis. En este sentido, disponemos de nuevas herramientas para evaluar con más precisión la calidad de vida de estos pacientes71. El OMERACT Vasculitis Working Group desarrolló el cuestionario ANCA-associated vasculitis patient-reported outcome (AAV-PRO), con 29 ítems que abarca seis dominios (síntomas específicos de órganos, síntomas sistémicos, EA del tratamiento, EA emocionales, preocupaciones sobre el futuro y la función física). Este cuestionario se está usando en ensayos clínicos. Por último, el Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) permite medir la fatiga, el estado físico y el papel del dolor en la vida diaria86,87.

Monitorización y control de la actividadRecomendaciones

  • No se recomienda utilizar los títulos de ANCA como único marcador de actividad de la enfermedad (GA: 100%).

  • Los pacientes deberían ser seguidos mensualmente hasta que alcancen remisión clínica, posteriormente cada uno a tres meses durante el siguiente año, y cada tres a seis meses a partir de entonces (GA: 100%).

Justificación

Los ANCA tienen un papel fundamental en la fisiopatología de las VAA y no hay duda sobre su valor para establecer el diagnóstico en pacientes con clínica compatible. En la tabla 888 se resumen las indicaciones clínicas que aconsejan la determinación de ANCA de acuerdo con un documento de consenso internacional88. Los ANCA también se han asociado a otras patologías autoinmunes diferentes a las descritas en la tabla (lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, etc.), aunque su interpretación diagnóstica y posible valor pronóstico no están claros, por lo que no se recomienda su solicitud rutinaria89.

Tabla 8.

Situaciones clínicas en las que se recomienda medir ANCA para establecer el diagnóstico88

Situaciones clínicas en las que se aconseja medir ANCA 
• Glomerulonefritis, especialmente formas rápidamente progresivas• Hemorragia pulmonar• Vasculitis cutáneas asociada a clínica sistémica• Múltiples nódulos pulmonares• Daño crónico y agresivo en las vías respiratorias altas• Otitis/sinusitis de larga evolución• Estenosis traqueal subglótica• Mononeuritis múltiple u otro daño neuropático periférico• Masa retroorbitaria• Escleritis 

ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo.

Su valor para indicar actividad es controvertido. Está bien establecido que la magnitud del título no se correlaciona con la extensión o la intensidad del daño vasculítico. Por otro lado, se ha hipotetizado sobre la posible utilidad de los ANCA para predecir recaídas. La principal conclusión de un metaanálisis que incluyó estudios que evaluaron el riesgo de recaída en cohortes con vasculitis MPO y PR3 fue que un aumento o niveles persistentemente elevados de ANCA tras alcanzar la remisión clínica es solo un modesto factor predictivo de recaídas futuras90. Un uso pragmático aconsejaría monitorizarlos regularmente y, si aumentan respecto a la situación previa, hacer seguimiento clínico más frecuente en busca de aparición de síntomas/signos de actividad, pero en ningún caso justificaría un cambio en la estrategia terapéutica.

El diagnóstico de recaída siempre debería sustentarse en la aparición de signos o síntomas de vasculitis activa en cualquier órgano. La aparición de microhematuria, especialmente si se acompaña de aumento de creatinina o su persistencia, ha sido reconocida como un signo predictivo de recaídas42,75.

En las visitas de seguimiento se debería realizar un cribado estrecho de los signos o síntomas de actividad, así como un control analítico que incluya función renal, electrolitos, transaminasas, hemograma, cociente proteína/creatinina y estudio del sedimento urinario (fig. 3).

Figura 3.

Objetivos y seguimiento de las vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) con predominio de afectación renal

PCR: proteína C reactiva; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo; BVAS: Birmingham Vasculitis Activity Score; Crs: creatinina sérica; FGR: filtrado glomerular renal; Igs: inmunoglobulinas; RTX: rituximab; EA: efecto adverso; TA: tensión arterial.

(0.42MB).
Estrategia terapéutica: tratamiento inmunosupresorTratamiento de inducción sin disfunción orgánica graveRecomendaciones

  • En pacientes sin disfunción orgánica grave ni afectación renal, se recomienda valorar el uso de MTX o RTX (GA: 100%).

Justificación

En las formas de GPA limitadas a las vías respiratorias superiores, así como en las formas sistémicas sin afectación de órgano mayor ni compromiso vital, se deberían, en general, utilizar inmunosupresores menos potentes que la CFM en la fase de inducción. En las recomendaciones del ACR 2021, el fármaco de elección en estas situaciones es el MTX acorde al resultado del ensayo clínico aleatorizado Nonrenal Wegener's Granulomatosis Treated Alternatively with Methotrexate (NORAM)91. Sin embargo, en la actualización de 2022 de las guías EULAR6 y KDIGO82 se recomienda también el uso de RTX, aunque se contemplan MTX91 o MMF92 como alternativas (figs. 4 y 5).

Figura 4.

Tratamiento de inducción de las vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA)

GPA: granulomatosis con poliangeítis; PAM: poliangeítis microscópica; MTX: metotrexato; GC: glucocorticoides; RTX: rituximab; PR3: proteinasa 3; CFM: ciclofosfamida; AZA: azatioprina; LFN: leflunomida; Crs: creatinina sérica; FGR: filtrado glomerular renal; BR: biopsia renal; HAD: hemorragia alveolar difusa,

*En función de la gravedad, experiencia de uso y tolerancia del paciente.

a Ver tabla 9- Gravedad de las manifestaciones clínicas, según EULAR 2022; b Pulsos GC: entre 250-500mg x 2-3; c Ver tabla 6 - Factores de riesgo de recaída de vasculitis; d hemorragia alveolar difusa con soporte ventilatorio.

(0.46MB).
Figura 5.

Dosis del tratamiento de inducción en las vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA)

iv: intravenoso; SC: subcutáneo; MMF: micofenolato de mofetilo; AMF: ácido micofenólico; Cr: creatinina; FGR: filtrado glomerular renal.

(0.55MB).

Para inducir la remisión en pacientes con GPA o PAM de inicio reciente o recurrente, con enfermedad que no amenace la vida ni se asocie a daño orgánico grave, se recomienda el tratamiento con una combinación de GC y RTX. El MTX o el MMF se pueden considerar como alternativas6.

Rituximab

  • Se debe priorizar el uso de RTX frente a MTX o MMF en pacientes con GPA y PAM, incluso sin manifestaciones graves, ya que los regímenes de inducción y remisión con RTX se asocian con tasas más altas de remisión sostenida y una menor exposición a GC. La CFM se asocia con complicaciones a largo plazo y debe evitarse como opción de primera línea en vasculitis no graves6.

Metotrexato

La eficacia del MTX como tratamiento para inducir la remisión en casos sin afectación de órgano mayor ni compromiso vital se sustenta fundamentalmente en los datos del ensayo aleatorizado controlado (ECA) NORAM91. En este ensayo se compararon la seguridad y la eficacia del tratamiento con MTX 25mg semanal con la pauta clásica de CFM oral en dosis de 2mg/kg, ambos combinados con GC, en 100 pacientes con GPA, la gran mayoría de los cuales (94%) no tenía afectación grave. La tasa de remisión a los seis meses en el grupo MTX fue comparable a la pauta clásica: 89,8% vs. 93,5%. No obstante, la respuesta al MTX fue más lenta en los pacientes con enfermedad más extensa o con afectación pulmonar relevante, alcanzándose la remisión más tarde que con CFM. La tasa de recaída a los 18 meses fue notablemente mayor (69,5% vs. 46,5%) y el tiempo transcurrido desde la remisión hasta la recaída más corto (13 meses vs. 15) con MTX que con CFM91.

Otros tratamientosTratamiento de las estenosis traqueobronquiales

Un 10-20% de los pacientes con GPA presentan estenosis traqueobronquiales (ETB) con riesgo vital93–96. La ETB es una afectación granulomatosa y estenosante que puede aparecer de forma aislada o no, al inicio o durante la evolución de la enfermedad. La más frecuente es la estenosis traqueal subglótica, que suele causar disfonía, tos, disnea, y cuando es severa, estridor. Suele asociarse con otras manifestaciones ORL o con afectación estenótica bronquial, y en el 50% de los casos aparece mientras el paciente está recibiendo tratamiento inmunosupresor por otras causas. Las estenosis bronquiales son menos frecuentes, pueden afectar a bronquios de cualquier tamaño, ser únicas o múltiples, aisladas o asociadas con nódulos pulmonares93–96. Ambas suelen cursar con recaídas frecuentes. La afectación traqueal glótica o supraglótica es más rara y se asocia con riesgo de broncoaspiración por inmovilidad de las cuerdas vocales95–97.

El tratamiento de la ETB es complejo. Usualmente se requiere una combinación de tratamiento médico e intervenciones endoscópicas para mantener el flujo de la vía aérea. Se puede resecar el tejido granulomatoso mediante cirugía o láser; realizar una dilatación mecánica de la estenosis mediante broncoscopio rígido o balones; administrar una inyección local de esteroides o mitomicina C, colocar una prótesis endobronquial o endotraqueal o realizar resección de la zona estenótica traqueal y reanastomosis término-terminal93–98. No existen recomendaciones estandarizadas del procedimiento a seguir.

La dilatación traqueal mecánica es la técnica más utilizada, con buenos resultados93,94,97,99. Suelen ser necesarias dilataciones periódicas por recaídas de la enfermedad y el intervalo entre ellas es más prolongado si se administra tratamiento inmunosupresor (MTX, leflunomida [LFN] o RTX). No obstante, estos tratamientos no suelen indicarse cuando la ETB se presenta de forma aislada. En estos casos, pueden administrarse corticoides orales (0,5mg/kg peso/día) y realizar una dilatación traqueal con infiltración local de esteroides93–97. La administración de RTX reduce el riesgo de recaída95–98,100 (fig. 6).

Figura 6.

Tratamiento de inducción de las vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA). Situaciones especiales

GC: glucocorticoides; MTX: metotrexato; RTX: rituximab; CFM: ciclofosfamida; AVA: avacopan; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo; AMBG: anticuerpos antimembrana basal glomerular.

(0.28MB).

En caso de estenosis traqueal larga (> 1,5cm) y grave (> 70%), se aconseja tratamiento quirúrgico. Cuando existe una estenosis crítica (> 70%) de la luz bronquial y no es posible resecar el tejido granulomatoso y dilatar la zona estenótica, puede colocarse una endoprótesis. Algunos pacientes desarrollan traqueomalacia y precisan una prótesis endotraqueal permanente. En ocasiones es necesario practicar una traqueotomía para asegurar el flujo de la vía aérea.

Otros procedimientos quirúrgicos

En pacientes con colapso del cartílago nasal puede realizarse una reconstrucción mediante implante de cartílago costal. Es importante que la enfermedad se halle en remisión completa durante al menos seis meses, bajo tratamiento inmunosupresor, y en caso de que este se haya suspendido, que hayan transcurrido al menos seis a 12 meses antes de proceder a la intervención101. La reparación de la perforación del tabique nasal solo se recomienda cuando es menor de 2cm y la enfermedad se halla en remisión prolongada, dada su alta tendencia a recaer100,101.

En pacientes con seudotumor orbitario, la descompresión quirúrgica debe considerarse ante un dolor incontrolable, proptosis o compresión del nervio óptico sin respuesta al tratamiento inmunosupresor intensivo101,102.

En pacientes con epífora persistente o dacriocistitis de repetición por afectación del saco lagrimal o del conducto nasolagrimal, puede realizarse una dacriocistostomía quirúrgica o endoscópica101,102. El manejo endoscópico permite de forma simultánea tratar la enfermedad nasosinusal, que habitualmente coexiste y evita el riesgo de aparición de una fístula nasocutánea o de un quiste endonasal, como complicaciones del manejo quirúrgico, por necrosis de la herida101,102.

Tratamiento de inducción con disfunción orgánica graveRecomendaciones

  • Para el tratamiento de inducción de remisión en las formas generalizadas de VAA se recomienda el uso de RTX o CFM, junto con GC. En casos recidivantes, vasculitis PR3 o por razones de seguridad a largo plazo (fertilidad o riesgo oncológico) se priorizará RTX (GA: 100%).

  • La administración de CFM debería considerarse para inducir remisión en casos graves, situaciones en las que se puede emplear como monoterapia o bien asociada a RTX, evitando superar los 10g de dosis acumulada o más de seis meses de exposición (GA: 100%).

  • CFM debería usarse preferentemente en forma de pulsos intravenosos (iv), frente a la modalidad oral, asociada a mayor toxicidad (GA: 100%).

  • Se recomienda administrar de dos a tres pulsos de GC (250-500mg) seguido de una pauta oral (0,5-1mg/kg/peso según gravedad y forma de presentación) y proceder a disminuir la dosis hasta intentar alcanzar los 5mg/día a los cinco meses, siempre que la situación clínica lo permita (GA: 83%).

  • En pacientes con FG reducido o riesgo elevado de presentar EA asociados a corticoterapia, se puede considerar el uso de avacopan, administrado siempre en combinación con el tratamiento estándar (RTX o CFM) (GA: 83%).

  • En casos de afectación renal o hemorragia alveolar graves, se recomienda valorar la combinación de RTX y CFM (GA: 100%).

  • En pacientes con hemorragia alveolar difusa (HAD) grave o insuficiencia renal rápidamente progresiva, se recomienda valorar cuidadosamente la realización de recambio plasmático (GA: 69%).

  • Los derivados del ácido micofenólico pueden considerarse fármacos alternativos de inducción en pacientes con PAM sin afectación renal grave (GA: 83%).

Justificación

Debido a sus similitudes clínicas, en la GPA y la PAM se utiliza el mismo esquema de tratamiento. De acuerdo con las recomendaciones para el tratamiento de las VAA elaboradas en el 2022 por la EULAR, la European Renal Association-European Dialysis and Trasplant Association60 (ERA-EDTA) y KDIGO en 2024, el tratamiento se estratifica según la gravedad de la enfermedad (tabla 9) y se divide en una fase de inducción de la remisión y en otra de mantenimiento de la remisión6.

Tabla 9.

Gravedad de las manifestaciones clínicas, según EULAR 20226

Potencial riesgo vital o con daño orgánico grave*  Inicialmente sin riesgo vital ni de daño orgánico grave*,a 
GlomerulonefritisHemorragia alveolar  Enfermedad nasal o paranasal sin lesión ósea, destrucción del cartílago, disfunción olfatoria ni hipoacusia 
Afectación meníngea  Vasculitis cutánea sin ulceración 
Lesión del sistema nervioso central  Miositis (músculo esquelético aislado) 
Enfermedad retro-orbitaria  Nódulos pulmonares no cavitados 
Enfermedad cardiaca  Epiescleritis 
Vasculitis intestinal o mesentérica   
Mononeuritis múltiple   
*

Son algunos ejemplos de las numerosas manifestaciones graves.

a

Una lesión inicialmente leve, como por ejemplo una escleritis, puede acabar transformándose en grave si pone en peligro la visión de ese ojo.

ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo; VAA: vasculitis asociada a ANCA.

De acuerdo con el grupo europeo para el estudio de las vasculitis (EUVAS), se define como enfermedad generalizada la afectación renal con valores de creatinina sérica ≤ 500 mmol/l (5,6mg/dL)103 o de cualquier otro órgano que amenace la vida del paciente.

Para inducir la remisión de la enfermedad pueden utilizarse dos esquemas terapéuticos: CFM más GC o bien, RTX más GC.

Cuando se utiliza la CFM, es preferible su administración en forma de pulsos mensuales iv, aunque clásicamente se administraba por vía oral en dosis de 2mg/kg/día (en casos graves se administraban 5mg/kg en los primeros tres días de tratamiento y se mantenía un máximo de tres meses tras inducir la remisión). El ensayo controlado aleatorizado Cyclophosphamide Daily Oral versus Pulsed (CYCLOPS) demostró que las tasas de remisión son similares con ambas vías de administración104. Con la CFM oral hubo más EA, pero menores tasas de recaída72.

Los protocolos más utilizados de CFM iv son dos: a) el del grupo francés105, que ajusta la dosis a la superficie corporal administrando tres bolos quincenales de 0,6g/m2 (días 1, 15 y 29) y, posteriormente, pulsos a dosis 0,7g/m2 cada 21 días, hasta un total de seis bolos; y b) el esquema de la Sociedad Británica de Reumatología106 que ajusta la dosis al peso corporal a razón de 15mg/kg (máximo 1.500mg) y también aconseja administrar inicialmente tres pulsos quincenales y, posteriormente cada tres semanas, recomendando también un total de 6. La dosis de CFM se debe ajustar según la creatinina y debe disminuirse un 25% en pacientes mayores de 65 años.

RTX ha demostrado en dos ensayos clínicos aleatorizados (RITUXVAS y RAVE)107,108 ser tan efectivo como la CFM en inducir la remisión de la enfermedad, siendo incluso superior en los casos recidivantes (RAVE)107, con un mejor perfil de seguridad. En las recomendaciones para el tratamiento de las VAA publicadas por ACR/VF en 2021, se priorizaba el uso de RTX sobre la CFM para inducir la remisión61. En cambio, en la actualización de 2022 de las recomendaciones EULAR solo se prioriza el uso de RTX en los casos recidivantes6. Con respecto a la posología, estudios observacionales sugieren que la pauta de 1g de RTX en los días uno y 15 consigue los mismos resultados que la pauta de cuatro infusiones semanales de 375mg/m2109.

Tanto la CFM como el RTX deben administrarse en combinación con GC. Clásicamente se recomendaban dosis iniciales de 1mg/kg/día de prednisona (PDN) que se reducían progresivamente a partir del primer mes para intentar alcanzar una dosis de 7,5-10mg a los tres a seis meses. Varios ensayos clínicos aleatorizados recientes (Plasma Exchange and Glucocorticoids in Severe Antineutrophil Cytoplasmic Antibody–Associated Vasculitis [PEXIVAS], Low-Dose Glucocorticoid Vasculitis Induction Study [LoVAS] y Rituximab With Azathioprine as Maintenance Therapy in Relapsing ANCA-associated Vasculitis [RITAZAREM])110–112 han demostrado que los regímenes de inducción con dosis reducidas de PDN consiguen la misma eficacia que las dosis altas, con una disminución significativa de las infecciones graves y los EA.

Basándose en esta evidencia, las Recomendaciones ACR/VF ya recomiendan el uso de dosis reducidas de GC para inducir la remisión61. En la actualización de 2022 de las guías EULAR, al igual que en las guías KDIGO, se sigue aconsejando una dosis de PDN de 50 a 75mg/día en la fase de inducción, pero con un descenso rápido, siguendo el protocolo del ensayo clínico aleatorizado PEXIVAS, de manera que, a la semana, la dosis de GC debería reducirse a la mitad, con un descenso progresivo ulterior hasta alcanzar dosis de 5mg/día a los cuatro a cinco meses (fig. 7)6.

Figura 7.

Pautas de uso de glucocorticoides. Tratamiento de inducción en caso de afectación orgánica mayor

MP: metilprednisolona; GC: glucocorticoides.

Adaptado de 6 y 180.

(0.4MB).

Avacopan, un inhibidor oral selectivo del receptor de la fracción C5a del complemento, ha sido aprobado para inducir la remisión en pacientes adultos con GPA o PAM activa y grave administrado siempre en combinación con el tratamiento estándar (RTX o CFM)113. En Estados Unidos no se ha autorizado su uso como alternativa a los GC; en Europa se deja abierta esta posibilidad. La dosis aprobada es de 30mg cada 12 horas por vía oral. Cuando se añade avacopan a la terapia estándar durante 52 semanas, se consigue un mejor control de la actividad de la enfermedad y un marcado efecto ahorrador de GC114 (fig. 4).

Formas muy graves

Se define como enfermedad generalizada grave la afectación renal con valores de creatinina sérica> 500 mmol/L (5,6mg/dL) o la presencia de HAD. La HAD es una emergencia que requiere de un diagnóstico precoz y un tratamiento agresivo. Se refiere a distintas formas de hemorragia que se originan en la microcirculación pulmonar (capilares alveolares, arteriolas y vénulas) y que pueden afectar a diversas áreas del parénquima pulmonar115.

En estas formas generalizadas graves, se valoran dos posibilidades de estrategia terapéutica: 1) bolos de metilprednisolona (500mg o 1g durante tres días) previos al inicio de tratamiento con PDN; y 2) tal y como proponen varios estudios clínicos, combinación de CFM y RTX, con aceptables resultados de eficacia y un buen perfil de seguridad (dos dosis de CFM asociada a cuatro dosis de RTX)116.

Hasta hace poco se recomendaba la plasmaféresis (siete sesiones en 15 días de acuerdo con los datos del ensayo clínico aleatorizado MEPEX) para evitar o disminuir la progresión a enfermedad renal terminal (ERT). Sin embargo, conforme a la evidencia reciente aportada por el ensayo aleatorizado PEXIVAS110 y varios metaanálisis117, en las recomendaciones ACR/VF 2021 y en la actualización de 2022 de las guías EULAR y guías KDIGO 2024, se desaconseja su uso en los pacientes con hemorragia pulmonar, ya que no aporta ningún beneficio adicional y aumenta el riesgo de infección grave6,61. Tampoco se recomienda su empleo sistemático en todos los pacientes con compromiso renal grave, aunque se deja abierta la posibilidad en el subgrupo de enfermos con mayor riesgo de progresión a ERT (creatinina> 300μmol/L según la última actualización de las guías EULAR), debiéndose individualizar la decisión en cada caso teniendo en cuenta la relación beneficio-riesgo. La plasmaféresis continúa indicada en los pacientes con GPA o MPA que presentan también positividad de anticuerpos anti-MBG (fig. 4).

Se especifica a continuación la evidencia disponible para tratamientos concretos.

Rituximab

Es una inmunoglobulina (Ig) glicosilada constituida por las regiones constantes de IgG1 humanas y secuencias de la región variable de las cadenas ligeras y pesadas murinas que se une específicamente al antígeno CD20. Los mecanismos posibles de la lisis celular mediada por efector incluyen citotoxicidad dependiente del complemento y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Las distintas recomendaciones, especialmente las del ACR, EULAR y KDIGO, suelen consideran de forma conjunta la PAM y la GPA.

Para inducir la remisión en pacientes con GPA o PAM de inicio reciente o recurrente con enfermedad potencialmente mortal o que pueda producir daño grave de órganos, se recomienda el tratamiento con una combinación de GC y RTX o CFM. Se prefiere el RTX en la enfermedad recurrente. El RTX va ganando peso frente a la CFM, principalmente debido a la menor seguridad a largo plazo de esta. La CFM aumenta el riesgo de fallo ovárico prematuro e infertilidad masculina118,119, y se asocia al desarrollo de cáncer de vejiga, así como a insuficiencia de médula ósea, síndrome mielodisplásico, linfoma y otras neoplasias malignas120.

En pacientes con VAA que reciben RTX, se recomienda medir las concentraciones de Ig sérica antes de cada ciclo de RTX para detectar una posible inmunodeficiencia secundaria.

En la actualidad existen cuatro estudios que analizan el uso de RTX para la inducción en las vasculitis (tres ensayos clínicos controlados y aleatorizados y un metaanálisis). En los tres ensayos se utiliza un ciclo de RTX con la pauta de oncología (375mg/m2/semana x cuatro dosis) comparado con CFM. El metaanálisis compara esta pauta de RTX con la de artritis reumatoide (dos dosis de 1g separados dos semanas). El estudio RAVE107 es un estudio de no inferioridad que compara el uso de RTX con CFM (2mg/kg/día vía oral) para inducir la remisión. El tiempo de seguimiento fue de seis meses. Se definió la remisión como una puntuación en BVAS/WG de cero y una disminución exitosa de la PDN a los seis meses. Un 64% de los pacientes tratados con RTX alcanzaron la remisión en comparación con el 53% con CFM (p <0,001), demostrando la no inferioridad de RTX frente a CFM. El estudio RITUXVAS108 incluye 44 pacientes con diagnóstico reciente de una VAA, todos con afectación renal. De ellos 33 fueron tratados con RTX y dos pulsos de CFM iv (15mg/kg) y 11 pacientes con CFM iv durante tres a seis meses. Ambos grupos recibieron la misma pauta de GC (1mg/kg/día inicial, con reducción a 5mg/día a los seis meses). Se definió remisión como una puntuación de BVAS de 0 mantenida durante dos meses, y remisión sostenida si se mantenía al menos seis meses. Tras 12 meses de seguimiento, un 76% de los pacientes tratados con RTX frente al 82% de los tratados con CFM cumplían en objetivo de remisión sostenida. En el estudio RITAZAREM112 hay una fase de inducción de cuatro meses de duración en la que los pacientes recibían RTX según la pauta de oncología. En este estudio se definió la remisión como una puntuación BVAS/WG <1 o una dosis de PDN o equivalente <10mg/día. El 90% de los pacientes alcanzaron la remisión tras cuatro meses de tratamiento. Finalmente, un metaanálisis de estudios observacionales109 comparó la pauta de oncología con la de artritis reumatoide sin encontrar diferencias en eficacia ni en seguridad.

Ciclofosfamida

La CFM, agente alquilante de eficacia incuestionable en VAA, sigue teniendo un papel en la inducción de remisión, reservada para casos graves que comprometen la supervivencia del paciente o de un órgano vital, tal y como se recoge en la reciente actualización de las recomendaciones EULAR6. Dada su elevada toxicidad asociada a la dosis acumulada, en la actualidad no se recomienda en el mantenimiento de remisión.

Su mecanismo de acción no se conoce bien. La CFM tiene un importante efecto sobre el linfocito B y las células plasmáticas. Además, reduce la síntesis de moléculas de adhesión y de citoquinas proinflamatorias, lo cual podría explicar su efecto relativamente rápido en las VAA121.

En un intento de reducir la toxicidad de la CFM manteniendo su eficacia, se han llevado a cabo diferentes estrategias de optimización. Un metaanálisis mostró la superioridad, en términos de EA, de CFM administrada en pulsos frente a la vía oral122, confirmada en el ensayo clínico aleatorizado CYCLOPS104. Aunque algunas recomendaciones, como es el caso de las del ACR/VF, siguen contemplando el uso de CFM oral61, su empleo por esa vía resulta marginal.

Los protocolos vigentes de administración de CFM en pulsos coinciden en tres dosis quincenales de 15mg/kg o bien 600mg/m2, continuando con pulsos cada tres a cuatro semanas hasta alcanzar la remisión (seis meses de exposición como máximo). En total no se viene a acumular más de 8-10g de CFM, dosis considerada segura en términos de riesgo de neoplasia no cutánea123.

Se ha sugerido un ajuste de dosis de los pulsos de CFM en función de la edad y el FG (Tabla S6)60. Pagnoux et al. compararon un régimen de dosis bajas (máximo seis pulsos de 500mg de CFM iv, cada dos a tres semanas, en inducción y mantenimiento con AZA o MTX) frente a dosis de CFM estándar en pacientes ancianos, en un ensayo clínico aleatorizado, sin encontrar diferencias en la tasa de remisión y con una menor incidencia de EA124.

Como consecuencia de los ensayos clínicos aleatorizados que han mostrado no-inferioridad del RTX respecto a la CFM y considerando su mayor seguridad107,108, hemos asistido a una sustitución progresiva de la CFM en favor del RTX6.

En situaciones extremadamente graves, algunos autores proponen, basados en una presunta mayor rapidez de acción, un tratamiento más enérgico, combinando CFM y RTX para inducir la remisión. Esta estrategia se apoya en que RTX no tiene efecto en linfocitos B que no expresan CD20, como los linfocitos B de memoria o las células plasmáticas. Si bien no disponemos de ensayo clínico aleatorizados, estudios retrospectivos no controlados sugieren su utilidad. Se trata en su mayoría de pequeñas series de pacientes con pautas heterogéneas116,125,126. Sin embargo, uno de ellos incluyó 66 pacientes y comparó la combinación con un grupo control histórico, extraído de los ensayos clínicos aleatorizados de EUVAS y ajustado por un propensity score de gravedad. Los pacientes tratados con la combinación tenían menor mortalidad, menor riesgo de progresión a enfermedad renal crónica avanzada y de recidiva, sin eventos relevantes de seguridad127. Sin embargo, la asociación no siempre ha resultado exitosa o segura y provoca un mayor descenso de Ig128. Un ensayo clínico aleatorizado en curso, ENDURRANCE l, tratará de evaluar la presunta superioridad y la seguridad de la asociación sobre cada terapia por separado129.

Los nuevos protocolos de uso de CFM en inducción, con menos tiempo de exposición y una dosis acumulada notoriamente menor, han reducido, pero no eliminado, los riesgos de infección, neoplasia e infertilidad130.

El aumento actual de riesgo de cáncer asociado al uso de CFM parece depender del incremento de cáncer cutáneo no-melanoma, sin un claro aumento del cáncer de vejiga130,131. Sin embargo, en la actualidad se sigue recomendando una vigilancia vesical tras exposición a CFM, sea cual sea el régimen empleado6,132 así como una adecuada fotoprotección, evitando también el tabaquismo131. Otras neoplasias, como las linfoproliferativas, también se han relacionado con el empleo de CFM. En cambio, RTX no se ha asociado con una mayor incidencia de cáncer respecto a la población general120.

En términos de protección de la fertilidad, la opción más segura y con mayor evidencia es el recurso a agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) como leuprorelina, evidencia extrapolada de su uso en pacientes con LES133,134.

Corticoides

Los GC continúan siendo, hoy por hoy, esenciales en la terapia de inducción de remisión de las VAA. Son necesarios para reducir de forma rápida la inflamación hasta que actúe el efecto biológico de otros agentes inmunosupresores3,6.

Clásicamente se han utilizado dosis iniciales elevadas, seguidas de un descenso progresivo. Los esquemas terapéuticos más habituales han sido los pulsos iv de metilprednisolona (500-1.000mg/día, tres a cinco días) o PDN oral (1mg/kg peso/día) o su equivalente. En los pacientes con GNRP o HAD se han utilizado más los pulsos de metilprednisolona que la PDN oral de entrada, si bien no existen estudios aleatorizados que comparen ambas pautas3,6. Recientemente, se ha publicado un estudio multicéntrico, observacional, con 114 pacientes de cinco centros de Europa, en el que se observa que la administración de pulsos no tiene mayor beneficio para inducir la remisión y se asocia con mayor riesgo de infecciones y mayor incidencia de diabetes135. En este sentido, las últimas recomendaciones EULAR aconsejan administrar pulsos únicamente en pacientes con afectación renal con un filtrado glomerular renal (FGR) <50mL/min/1,73 m2 o HAD6.

Igualmente, la pauta oral de 1mg/kg peso/día es controvertida, ya que los estudios LoVAS136 y RITAZAREM137 demostraron que tanto en pacientes con VAA de nuevo diagnóstico como en aquellos con recaída, una dosis de 0,5mg/kg/día de GC era suficiente para inducir la remisión. Asimismo, el estudio PEXIVAS110 demostró que el esquema clásico de reducción de GC se podía realizar de forma más rápida, alcanzándose dosis de 20mg/día a las 7 semanas y de 5mg/día a las 19. Esta pauta redujo la dosis total de GC en un 40% durante los primeros seis meses, con lo que descendieron las infecciones graves durante el primer año sin disminuir la eficacia en la obtención de remisión. En las últimas recomendaciones EULAR6, se aconseja la pauta de ajuste y descenso utilizada en este estudio (fig. 7).

El uso de los distintos regímenes de pulsos i.v de metilprednisolona en la fase de inducción queda sujeto a criterio clínico. Dado que su evidencia es solo indirecta a través de estudios como el PEXIVAS o ADVOCATE, los diferentes regímenes deberán ser evaluados en futuros estudios randomizados prospectivos138.

Bloqueantes del complemento

El papel del complemento en las VAA siempre ha sido tema de controversia139; sin embargo, modelos experimentales han demostrado que la activación de los neutrófilos inducida por ANCA daba lugar a la liberación de factores de la vía alternativa del complemento y reducían la actividad de factores reguladores como el factor H, favoreciendo la inflamación leucocitoclástica necrotizante severa característica de la VAA aguda140–143. La activación de la vía alternativa del complemento da lugar a la formación de C5a, una potente anafilotoxina que tras unirse a su receptor (C5aR/CD88), activa a los neutrófilos y al endotelio, aumentando la permeabilidad vascular144,145. Este complejo está implicado en la formación de semilunas. En modelos experimentales con ratones que expresan este receptor, la administración de avacopan (CCX168), una molécula antagonista de C5aR, mejoraba la glomerulonefritis extracapilar necrotizante inducida por anticuerpos anti-MPO, ya que bloquea la migración tisular de neutrófilos de manera dependiente de dosis, reducía la proteinuria, hematuria y leucocituria, y el porcentaje de semilunas140,146,147.

Los resultados positivos en estudios experimentales con avacopan hicieron que se llevasen a cabo ensayos clínicos para demostrar este beneficio. El primero de ellos fue el ensayo en Fase 2 (CLEAR), que analizaba a 67 pacientes con VAA de reciente diagnóstico o recurrente con FGR>20mL/min/m2 (sin GNRP ni HAD con hipoxia), y comparaba el efecto a las 12 semanas de tratamiento con PDN oral 60mg/d frente a avacopan 30mg dos veces al día+PDN 20mg, y avacopan 30mg dos veces al día aislado. En los dos grupos de avacopan se observó una mayor reducción del BVAS y la albuminuria. En el grupo que no recibió PDN los pacientes presentaban mejor calidad de vida y una reducción de los EA asociados a esteroides148. El estudio CLASSIC analizó la seguridad de avacopan en 42 pacientes con VAA de nuevo diagnóstico. No se observaron diferencias en la tasa de EA entre los tres grupos, pero la inmunosupresión estándar más avacopan 30mg fue superior a las otras pautas en inducir remisión precoz, aumentar el FGR y mejorar la calidad de vida149.

El estudio ADVOCATE incluyó a 331 pacientes con VAA de reciente diagnóstico o recurrente y VAA activa grave que requerían inmunosupresión convencional114. El estudio evaluó el efecto de avacopan (30mg/12 horas durante un año) frente a PDN (1mg/kg/d inicial con reducción progresiva hasta retirar al mes 6). El objetivo primario fue la inducción de remisión a la semana 26 (BVAS=0) y mantenerla a las 52 semanas. Avacopan demostró no inferioridad para inducir remisión a las 26 semanas, y superioridad a las 52 semanas, sin presentar más EA. La tasa de recaídas fue inferior en el grupo de avacopan (10 vs 21%). El incremento del FGR fue superior en el grupo de avacopan (7,3 vs. 4mL/min/1,73 m2; p=0,026). Un subanálisis demostró mejores resultados en los pacientes con avacopan tratados con RTX, los MPO ANCA positivos y los recurrentes. Es importante señalar que en los pacientes con un FGR <20mL/min/1,73 m2, avacopan presentó un mayor incremento del FGR respecto al grupo tratado con solo GC (16 vs. 7,7mL/min/1,73 m2)150.

Se han utilizado otros bloqueantes del complemento para el tratamiento de VAA refractarias (eculizumab)151 o están siendo evaluados (vilobelimab), con resultados prometedores152.

Plasmaféresis

La plasmaféresis elimina los ANCA circulantes, que tienen un papel clave en la patogenia de las VAA153. Pese a la reducción de ANCA que se consigue con la plasmaféresis, en pacientes que no presenten deterioro importante de la función renal (Cr>5,7mg/dL) o HAD no se recomienda su uso154. Ello es debido a que la cifra de creatinina en el momento del diagnóstico es uno de los principales factores predictivos de ERT a medio-largo plazo154 y a que los efectos perjudiciales relacionados con el uso de la plasmaféresis (aumento del riesgo de infecciones, problemas relacionados con el catéter, hipocalcemia, etc.), son superiores al beneficio obtenido en pacientes con una buena función renal inicial155,156.

Durante varias décadas se ha utilizado la plasmaféresis para el tratamiento de VAA con afectación renal grave (Cr>5,7mg/dL). El esquema terapéutico más utilizado es de 7 sesiones a lo largo de 14 días. La recomendación se basó en los resultados del ensayo clínico MEPEX, donde se mostraba que, en este tipo de pacientes, la adición de plasmaféresis a la inmunosupresión estándar reducía el riesgo de progresión a ERT en 24% al mes 12 (p<0,03), sin observar diferencias en los EA157. Sin embargo, en un análisis posterior del mismo grupo de pacientes realizado a largo plazo no se observó diferencia en la tasa de ERT ni en la mortalidad entre ambos grupos110. En 2020 se publicó el ensayo PEXIVAS158, donde se comparaba la eficacia de la plasmaféresis asociada a inmunosupresión habitual en más de 700 pacientes con VAA y afectación renal (FGR<50mL/min/1,73 m2) o HAD. No hubo diferencias significativas en alcanzar el objetivo principal compuesto (muerte–ERT) al final del seguimiento entre los dos grupos, en la probabilidad de mantener remisión a largo plazo, y en la tasa de EA graves e infecciones a un año. En los pacientes con afectación renal grave no se observó diferencia significativa en alcanzar la ERT, sin embargo, los amplios intervalos de confianza obtenidos sugieren que el estudio puede no tener potencia suficiente para detectar diferencias entre subgrupos158. Por ello, la recomendación de realizar plasmaféresis en pacientes con afectación renal grave no está clara, y es necesario valorar los beneficios y los riesgos según el tipo de paciente (riesgo más marcado en pacientes de mayor edad y muy inmunodeprimidos, así como en pacientes con peor función renal en el momento del diagnóstico) (tabla 10)2,24,159. La histología puede ayudar en la toma de decisiones, ya que en pacientes que presenten mucho daño crónico en la biopsia renal, la plasmaféresis puede ser más perjudicial que beneficiosa23,24,159.

Tabla 10.

Recomendación sobre el empleo de plasmaféresis en pacientes con VAA2,24,159

Empleo de plasmaféresis en vasculistis por ANCA
En contra  A favor 
Pacientes con afectación renal leve-moderada (creatinina <5,7 mg/dl)  Pacientes con afectación renal grave (creatinina>5,7 mg/dl o en diálisis) 
Pacientes con HAD aislada sin hipoxemia ni necesidad de ventilación mecánica  Pacientes con HAD grave (hipoxemia sO2 <85% o necesidad de ventilación mecánica) 
Pacientes con elevado riesgo infeccioso   

ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo; HAD: hemorragia alveolar difusa.

En los pacientes con HAD grave (saturación de oxígeno <88%) no se observó beneficio de la plasmaféresis en el ensayo PEXIVAS, pero el número de pacientes incluidos fue muy pequeño (31 vs. 30), y el intervalo de confianza muy amplio (RR 0,67; 0,28-1,64), de nuevo indicando falta de potencia estadística para detectar diferencias entre grupos110. En otro estudio que incluía 73 pacientes de los que 34 requerían ventilación mecánica, la plasmaféresis no redujo la mortalidad, pero el grupo de pacientes que recibió recambio plasmático presentaba signos de mayor gravedad en el momento del diagnóstico160. En las recientes guías KDIGO82 se recomienda que, dada la gravedad de esta afección y la falta de opciones terapéuticas alternativas, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio/riesgo de la plasmaféresis161,162.

Derivados del ácido micofenólico

El ácido micofenólico y sus derivados (MMF y micofenolato sódico) inhiben la proliferación de linfocitos T y B a través de la inhibición de inosin-5 -monofosfato deshidrogenasa, lo cual suprime la respuesta inmunitaria celular y la formación de anticuerpos. Al contrario que la CFM, no se asocian a neoplasia urotelial ni a infertilidad. Ensayos iniciales en fase II y pequeños estudios sugirieron su eficacia para inducir remisión en VAA, sobre todo en ANCA-MPO VAA con afectación renal163,164. Para comprobar esta hipótesis se llevó a cabo el ensayo MYCYC. Este ensayo abierto, aleatorizado, controlado, de no inferioridad compara MMF (2-3g/día) frente a CFM, seguidos por AZA en ambos grupos, para el tratamiento de la VAA en pacientes sin compromiso vital ni afectación renal grave (no formas rápidamente progresivas ni FGR<15). Se analizaron 140 pacientes con VAA de reciente diagnóstico92. MMF fue no inferior a CFM para inducir remisión (67% vs. 61%). Sin embargo, la tasa de recaídas fue superior en el grupo de MMF (33% vs. 19%, p=0,049), sobre todo en pacientes con PR3-ANCA (48 vs. 24%). No hubo diferencias en la tasa de infecciones graves (26% vs. 17%), ni en las de otros EA (incluidas ERT y muerte).

Dos recientes metaanálisis165,166 confirman que la tasa de remisión con MMF es similar a la de CFM, sin disminución en los EA (leucopenia e infecciones) a corto plazo. Analizados los datos con detalle se aprecia mucha heterogeneidad en los pacientes incluidos en los estudios. Se observa una mayor tasa de remisión en los ensayos que incluyen sólo pacientes con afectación renal que en los que hay pacientes con y sin afectación renal (92 vs. 56%)92,163,164,167–171. Los pacientes que responden más a MMF son los MPO-ANCA positivos, con afectación renal leve-moderada y sin afectación de órgano vital.

El ensayo IMPROVE172 comparó en 156 pacientes el tratamiento de mantenimiento en VAA (GPA, PAM) con AZA frente a MMF tras inducción de remisión con GC y CFM. Después de un seguimiento de 39 meses, se observó un aumento de la tasa de recaídas en el grupo de MMF (55% vs. 37,5%, p=0,02). No hubo diferencias en los objetivos secundarios (FGR o incidencia de EA al final del seguimiento), aunque se observó una tendencia a una mayor reducción de proteinuria en el grupo de MMF, que no fue estadísticamente significativa.

Otro estudio retrospectivo con 67 pacientes mayoritariamente MPO (>90%) analizó el mantenimiento con MMF tras inducción con MMF o CFM, y mostró que la tasa de recaídas fue baja (9%), y que en los pacientes tratados inicialmente con CFM hubo más infecciones, presentando neutropenia y neoplasias sólo los pacientes de este grupo173. En una revisión sistemática se observó que las recaídas fueron superiores en los pacientes tratados con MMF (45%) frente a una cohorte previa tratada con CFM (14,5%)165. Un metaanálisis mostró que no hubo diferencias en el mantenimiento de remisión entre MMF y otros tratamientos, pero en los estudios que incluían pacientes con afectación renal, la remisión fue superior con MMF104. Por último, el ensayo IMPROVE, donde AZA se mostró superior a MMF, incluyó a pacientes con y sin afectación renal, lo que ha condicionado el resultado.

No se ha realizado ningún ensayo que compare el mantenimiento de remisión entre MMF y RTX en pacientes con afectación renal.

Azatioprina

La AZA juega un papel importante en el tratamiento de las VAA. Históricamente, se ha posicionado como el tratamiento preferido para mantener la remisión tras la inducción con CFM (CFM), caracterizándose por su excelente perfil de seguridad y tolerancia, logrando reducir las recaídas a un 14% por año después de la remisión. Se aconseja medir la actividad de la enzima tiopurina metiltransferasa para un mejor ajuste de la dosis, evitando así toxicidades como citopenias, hepatitis, pancreatitis y diarrea. A pesar de que AZA generalmente presenta un buen perfil de seguridad, se ha descrito un aumento del riesgo de neoplasias linfoides y cutáneas6.

En cuanto a la terapia biológica, los estudios MAINRISTAN y RITAZAREM, demostraron la superioridad de RTX vs. AZA en la prevención de recaídas, presentando un perfil de seguridad similar e incluso una menor tasa de mortalidad. El estudio MAINRISTAN evidenció que en pacientes con GPA o PAM de nuevo diagnóstico o con recaídas, RTX era superior a AZA a los 28 meses, manteniendo esta ventaja incluso a los 60 meses (supervivencia libre de recurrencia del 72% vs. 49%), incluso tras haber suspendido el tratamiento con RTX. El estudio RITAZAREM comparó RTX 1.000mg cada cuatro meses durante dos años vs. AZA, y mostró a los 24 meses una mayor eficacia de RTX para prevenir las recurrencias (18% vs. 38%)6,174,175.

Tratamiento de mantenimientoTratamiento de mantenimiento sin disfunción orgánica mayorRecomendaciones

  • RTX o MTX deberían ser considerados como opciones de primera línea para el mantenimiento de la remisión sin afectación orgánica mayor (GA: 100%).

  • AZA, LFN o los derivados del ácido micofenólico podrían ser de utilidad como fármacos de segunda línea en mantenimiento en formas no graves de VAA (GA: 77%).

Justificación

La eficacia de MTX para el mantenimiento de la remisión parece similar a la de la AZA. En un ensayo clínico aleatorizado se comparó la eficacia y seguridad de AZA en dosis de 2mg/kg con MTX 25mg/semanales durante 12 meses, en 126 pacientes tras la inducción con CFM y GC176. No hubo diferencias significativas en la tasa de recaídas (36,5% en el grupo tratado con AZA y 33% en el grupo tratado con MTX), pero la frecuencia de EA fue mayor en el grupo MTX (55,5% vs. 46%)176,177. En el caso de formas de afectación ORL de las vasculitis es preferible el uso de MTX.

La eficacia y seguridad de LFN en dosis de 30mg/día para el mantenimiento de la remisión únicamente se ha comparado con MTX en un ensayo clínico aleatorizado realizado en 54 pacientes tras la inducción con CFM y GC. La frecuencia de recaídas fue menor en el grupo tratado con LFN (23% vs. 46,4%) y además se produjeron más recidivas graves en el grupo tratado con MTX, lo cual motivó el cese prematuro del estudio. Sin embargo, la frecuencia de EA fue mayor con LFN. Los malos resultados objetivados con MTX podrían explicarse por la dosis empleada en el estudio (comenzando con 7,5mg semanales, con aumento progresivo de la dosis hasta alcanzar los 20mg a partir de la octava semana)178,179.

La AZA, en comparación con otros inmunosupresores, se considera similar al MTX para el mantenimiento de la remisión, tal y como demostró el estudio WEGENT, y superior a MMF según el estudio IMPROVE, debiéndose utilizar MMF solo en aquellos casos en los que no sea posible usar AZA o MTX172,176.

Tratamiento de mantenimiento con disfunción orgánica mayorRecomendaciones

  • Se recomienda mantener una dosis de PDN o equivalente ≤ 5mg/día hasta 18 meses, dependiendo de la gravedad y el tratamiento adyuvante. En pacientes seleccionados, podría estar justificado el empleo más prolongado como coadyuvante para mantener remisión, siempre que no aparezcan infecciones graves o fracturas vertebrales (GA: 85%).

  • Se recomienda RTX como fármaco de elección para el mantenimiento de la remisión (GA: 92%).

  • El mantenimiento con RTX se puede hacer siguiendo un esquema posológico fijo o a demanda (GA: 83%).

  • Si no se opta por RTX o ante intolerancia o toxicidad por RTX, se recomienda administrar AZA o derivados del ácido micofenólico (GA: 100%).

  • Avacopan puede emplearse como adyuvante en mantenimiento de remisión hasta completar un año de tratamiento (GA: 92%).

Justificación

Las figuras 8 y 9 muestran el tratamiento para el mantenimiento de la remisión, con y sin afectación orgánica mayor, y las dosis recomendadas para cada fármaco.

Figura 8.

Tratamiento inmunosupresor de mantenimiento de las vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA)

GC: glucocorticoides; MTX: metotrexato; RTX: rituximab; CFM: ciclofosfamida; AZA: azatioprina; LFN: leflunomida; MMF: micofenolato mofetil; AMF: ácido micofenólico; AVA: avacopan; IgG: inmunoglobulina G; GPA: granulomatosis con poliangeítis; IS: inmunosupresores; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo; PR3: proteinasa 3; ORL: otorrinolaringológico.

(0.4MB).
Figura 9.

Dosis del tratamiento de mantenimiento de las vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA)

ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo.

(0.31MB).

Se incluye a continuación la evidencia disponible para tratamientos concretos.

Glucocorticoides

Aunque no se dispone de evidencia de alta calidad para determinar la dosis y duración óptimas de los GC para el mantenimiento de la remisión, se podría recomendar mantener una dosis de PDN o equivalente 5mg/día hasta 18 meses, dependiendo de la gravedad y el tratamiento adyuvante. Un metaanálisis180 demostró que la utilización prolongada de GC durante la remisión estaba relacionada con una menor frecuencia de recaídas. Sin embargo, los diseños de los ensayos clínicos realizados no permiten obtener conclusiones definitivas. Por ello, no es posible establecer recomendaciones generales sobre el uso de GC para mantener la remisión. La aparición de nuevos tratamientos ahorradores de GC, como el avacopan entre otros (fig. 7)181, modificará probablemente las pautas tradicionales de tratamiento.

En pacientes seleccionados, podría estar justificado el empleo más prolongado como coadyuvante para mantener remisión, siempre que no aparezcan infecciones graves o fracturas vertebrales.

Rituximab

RTX se recomienda como fármaco de elección para el mantenimiento de la remisión (fig. 8).

Los estudios esenciales de tratamiento de mantenimiento con RTX son los estudios MAINRITSAN 1 y 2, y RITAZAREM. En el ensayo MAINRITSAN174 se comparaba la AZA con una pauta de RTX de 500mg iv cada seis meses (el primer ciclo dos bolos de 500mg) durante 18 meses. El RTX fue significativamente superior a la AZA para mantener la remisión al mes 28 (periodo libre de brotes), diferencia que se mantuvo en la prolongación del estudio a 18 meses más (MAINRITSAN 3)81. Los EA fueron similares en ambos grupos.

En el estudio MAINRITSAN 2182 se evaluaron dos pautas de RTX para el mantenimiento de la remisión: una pauta fija de RTX de 500mg cada seis meses frente a otra de 500mg individualizada a demanda, cuando se positivizaban los ANCA o aumentaba el título o los recuentos de linfocitos B CD19+excedían 0/mm3. La duración del tratamiento fue de 18 meses. Tras 28 meses de seguimiento un 9,9% de los pacientes que recibieron la pauta fija presentaron recaídas, frente al 17,3% de los pacientes que recibieron la pauta a demanda, aunque esta diferencia no fue significativa (p=0,22). En cambio, se consiguió reducir la dosis acumulada de RTX.

En el estudio RITAZAREM, tras una fase de inducción de remisión con RTX de cuatro meses, la pauta de mantenimiento de RTX de 1g/4 meses durante 20 meses resultó superior a AZA (2mg/kg/día)137 (fig. 9).

Azatioprina

En las diferentes guías y recomendaciones europeas y americanas, la AZA se coloca como segunda línea si no se pudiera optar por RTX.

Derivados del ácido micofenólico

En el caso del mantenimiento con MMF (fig. 9), un estudio retrospectivo con 67 pacientes, mayoritariamente con fenotipo MPO (>90%), analizó el mantenimiento con MMF tras inducción con MMF o CFM. Se demostró que la tasa de recaídas fue baja (9%), y que en los pacientes tratados inicialmente con CFM hubo más infecciones, presentando neutropenia y neoplasias sólo los pacientes de este grupo173. En una revisión sistemática se observó que las recaídas fueron superiores en los pacientes tratados con MMF (45%) frente a una cohorte previa tratada con CFM (14,5%)165. En un metaanálisis no hubo diferencias en el mantenimiento de remisión entre MMF y otros tratamientos, pero en los estudios que incluían pacientes con afectación renal la remisión fue superior con MMF104. No se ha realizado ningún ensayo que compare el mantenimiento de remisión entre MMF y RTX en pacientes con afectación renal.

Avacopan

Por último, avacopan puede emplearse como adyuvante en mantenimiento de remisión hasta completar un año de tratamiento. Sin embargo, la duración óptima del tratamiento con avacopan y su seguridad a largo plazo todavía no están establecidas183 (fig. 9).

Tratamiento de las recaídasRecomendaciones

  • En pacientes con recaídas de VAA se recomienda, preferentemente, tratamiento de reinducción y mantenimiento con RTX (GA: 100%).

Justificación

Se estima que 25% de los pacientes con GPA tendrán una recaída en los primeros dos años tras el diagnóstico y más del 50% en los primeros cinco años. La mayoría la sufrirán al suprimir el tratamiento de mantenimiento184.

Antes de asumir una recaída, se debe descartar infección, toxicidad del tratamiento o daño irreversible sin franca actividad. Tienen mayor riesgo de recaída los pacientes con ANCA-PR3, recurrencia previa, afectación pulmonar o del tracto respiratorio superior, persistencia de ANCA a pesar de remisión clínica, positivización de los ANCA o aumento significativo de su título, así como portadores nasales de Staphylococcusaureus. Estos parámetros pueden ser de utilidad para decidir la duración del tratamiento de mantenimiento tras una primera recaída (si 24-48 meses o más)6.

De acuerdo con las recomendaciones actuales6,61, el esquema terapéutico estará condicionado por la gravedad de la recaída, según la repercusión en órganos vitales o el compromiso vital (tabla 9).

En cuanto al tratamiento de reinducción en recaídas con riesgo vital o de daño orgánico grave, en los pacientes con GPA o MPA que presentan una recaída tras el tratamiento de inducción con CFM o RTX, se recomienda reinducción preferentemente con RTX, ya que la tasa de respuesta completa a los seis meses fue superior en dos ensayos clínicos a la conseguida con CFM70,107. En el ensayo RITAZAREM112, que incluyó 188 pacientes con recaída que recibieron RTX más corticoides, el 90% consiguieron la remisión a los cuatro meses independientemente del inmunosupresor empleado en el tratamiento de inducción previo. Los resultados de este estudio no estaban disponibles cuando se elaboraron las recomendaciones ACR/VF 202161.

Los pacientes que recayeron durante el tratamiento de mantenimiento con RTX y habían recibido la última dosis <6 meses antes, deberían realizar la reinducción con CFM. Cuando la última dosis de RTX ha sido administrada> 6 meses antes, puede intentarse reinducción con RTX61. En los casos de recaída estando con RTX 500mg/6 meses, puede plantearse incrementar la dosis a 1 gramo, aumentar la frecuencia cada cuatro meses, o ambas6,112.

En las recaídas con HAD o insuficiencia renal grave, algunos autores prefieren la CFM sobre el RTX6. La administración conjunta de ambos fármacos se demostró eficaz para disminuir la dosis de CFM y corticoides en el ensayo RITUXVAS y en otros estudios retrospectivos108. Se está llevando a cabo un ensayo clínico aleatorizado para evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento combinado cuyo cierre será en abril de 2025 (ENDURRANCE-1)129. Datos recientes avalan la utilidad de añadir avacopan en este grupo de pacientes más graves185.

Respecto al tratamiento de las recaídas de la GPA y MPA sin riesgo vital ni daño orgánico grave, si la recaída aparece durante el tratamiento de mantenimiento es importante asegurar que la adherencia era adecuada. Tanto si la reactivación ocurrió durante el tratamiento de mantenimiento como si tuvo lugar tras su suspensión, se aconseja tratar la recaída con RTX y corticoides y realizar el mantenimiento con RTX, ya que disminuyen las recurrencias y se ahorran corticoides6.

En el caso del tratamiento de mantenimiento tras la reinducción en recaídas con riesgo vital o de daño orgánico grave, se recomienda, tras la reinducción, utilizar RTX61 y valorar la administración conjunta de avacopan186. Cuando la recaída haya ocurrido tras suspender el tratamiento de mantenimiento, se aconseja reintroducir el mismo fármaco que recibían previamente y considerar la conveniencia de prolongar la duración del mantenimiento187. Los pacientes que han experimentado dos o más recaídas suelen ser subsidiarios de tratamiento inmunosupresor a largo plazo, valorando agregar avacopan186.

Estrategia terapéutica: situaciones especialesVasculitis refractariaRecomendaciones

  • Antes de definir una vasculitis como refractaria, se recomienda optimizar el tratamiento y reevaluar al paciente, descartando falta de adherencia u otras causas que puedan simular actividad persistente (GA: 100%).

  • En caso de vasculitis refractaria se recomienda consultar o derivar a un centro de referencia (GA: 100%).

  • Si un paciente con VAA refractaria no responde a CFM, se recomienda realizar tratamiento con RTX o viceversa (GA: 100%).

  • En ausencia de respuesta al tratamiento de segunda línea, se recomienda derivar al paciente a un centro de referencia para valorar otros tratamientos o la inclusión en ensayos clínicos (GA: 92%).

Justificación

El tratamiento de la VAA refractaria es un desafío y requiere un enfoque multidisciplinar (fig. 10). Es importante reevaluar el diagnóstico, asegurar que el tratamiento instaurado está optimizado y confirmar que el cuadro clínico identificado como actividad persistente de VAA no se explica por una infección, neoplasia u otra comorbilidad coexistente, especialmente el daño crónico por VAA188.

Figura 10.

Tratamiento de las vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) refractariasa

RTX: rituximab; CFM: ciclofosfamida; AZA: azatioprina; LFN: leflunomida; GC: glucocorticoides; MTX: metotrexato; IGIV: inmunoglobulinas intravenosas; TM: tratamiento de mantenimiento.

a Antes de clasificar la VAA como refractaria, se replanteará el diagnóstico, descartando otras causas y valorando la actividad del daño.

(0.41MB).

Las siguientes situaciones clínicas definen a una VAA refractaria6,60.

  • Enfermedad aguda que no responde a la terapia o empeora después de 4 semanas.

  • Falta de respuesta adecuada, definida como una reducción <50% en la puntuación BVAS, después de seis semanas de tratamiento.

  • Enfermedad crónica y persistentemente activa, definida como la presencia de al menos uno de los elementos principales o tres secundarios en la puntuación BVAS después de>12 semanas de tratamiento.

  • Aquellos casos en los que se producen EA significativos del tratamiento que limitan su uso.

Antes de tratar un caso de VAA refractaria se deben realizar los siguientes procesos6,31:

  • Evaluación de la enfermedad: es importante realizar una evaluación completa de la enfermedad y determinar su gravedad y extensión.

  • Reevaluación del tratamiento: es importante revisar el tratamiento actual del paciente y considerar posibles cambios en la dosis, el tipo de medicamento o la frecuencia de administración. También se pueden considerar tratamientos complementarios como el recambio plasmático o la terapia con Ig iv.

  • Consideración de tratamientos experimentales: en algunos casos, se puede considerar el uso de medicamentos biológicos específicos, que pueden ayudar a reducir la inflamación y mejorar los resultados del paciente. Sin embargo, se necesitan más investigaciones para determinar la eficacia y seguridad de estos tratamientos en la VAA antes de que se pueda recomendar su uso generalizado en esta enfermedad.

  • Manejo multidisciplinar e individualizado: la atención de los pacientes con VAA refractaria debe ser multidisciplinar e incluir a especialistas en medicina interna, reumatología, nefrología, neurología y otros campos según sea necesario. El tratamiento debe individualizarse para cada paciente en función de su presentación clínica, su respuesta a la terapia y su tolerancia al tratamiento189.

Vasculitis y tratamiento renal sustitutivoRecomendaciones

  • En situación de hemodiálisis, siempre que no existan manifestaciones extrarrenales, se debe valorar el riesgo-beneficio de mantener una terapia inmunosupresora. En estos casos, salvo que existan opciones de recuperación de la función renal, se recomienda una disminución progresiva (tapering) hasta retirar la terapia inmunosupresora (GA: 100%).

  • Recomendamos diferir el trasplante renal en pacientes con enfermedad renal crónica estadio 5 secundaria a VAA, al menos seis meses tras la respuesta clínica completa. La persistencia de ANCA no debe demorar la inclusión en lista de espera (GA: 100%).

Justificación

La tasa de recidivas de VAA en pacientes en diálisis no está clara, por lo que se cuestiona la necesidad de mantener el tratamiento inmunosupresor en diálisis. Se ha descrito un aumento de los pacientes en remisión conforme avanza el tiempo en diálisis190, que podría explicarse por la exclusión del órgano diana, o por la alteración de la respuesta inmunitaria asociada a la enfermedad renal. Sin embargo, la mortalidad por infecciones aumenta significativamente en los pacientes con VAA respecto al resto de la población en diálisis, seguidas de la causa CV190. Por todo ello, se recomienda evitar terapias de mantenimiento inmunosupresor en pacientes con VAA en diálisis191–193.

La supervivencia de los pacientes con VAA en programa de tratamiento renal sustitutivo comparado con pacientes no diabéticos ajustados por edad y sexo no difiere194, sin embargo, en el trasplante renal se ha descrito una mejor supervivencia de los pacientes y del injerto en VAA comparado con no diabéticos y ERC-5195.

El momento de inclusión en lista de espera de trasplante renal requiere un análisis individualizado. Las guías KDIGO para el tratamiento de las VAA de 202482, recomiendan diferir el trasplante renal en pacientes con VAA al menos seis meses tras la respuesta clínica completa, haciendo hincapié en que la persistencia de ANCA no debe demorar la inclusión en lista de espera de trasplante renal.

La VAA puede recurrir después del trasplante: se ha cifrado en un 0,02-0,03 por paciente/año (5-6% de los trasplantados), sin haberse relacionado claramente con la duración de la remisión o el nivel de ANCA192. Aunque de manera global no debería ser un criterio restrictivo de inclusión en lista de espera, los pacientes con ANCA deberían seguir una monitorización estrecha de la presencia de sintomatología que sugiera recidiva196.

No se puede recomendar una pauta inmunosupresora para el paciente con VAA que requiere un trasplante renal. La asociación de tacrolimus, MMF y PDN se ha asociado con tasas de recaídas bajas197, si bien no hay consenso sobre cuál es la inmunosupresión más adecuada en VAA (fig. 6).

El diagnóstico de recaída tras el trasplante renal puede ser complicado por la heterogeneidad de los síntomas, y el deterioro de la función renal asociado a las recaídas requiere la realización de biopsia renal. No existen biomarcadores específicos de recaída y no se ha definido el papel de los ANCA en el postrasplante.

El tratamiento de las recaídas de la VAA es similar al de los pacientes no trasplantados, sin poder dar una recomendación sobre el beneficio de CFM o RTX asociados a esteroides. En caso de usar CFM se recomienda suspender temporalmente MMF, no siendo necesario con el uso de RTX194. El riesgo de pérdida del injerto por recidiva de la enfermedad se ha cifrado en <1%198.

EmbarazoRecomendaciones

  • El embarazo en mujeres con VAA debe de ser controlado por equipos multidisciplinares y unidades de embarazo de alto riesgo (GA: 100%).

  • Se recomienda asesoramiento previo a la concepción y la planificación del embarazo, informando a la paciente de las posibilidades de éxito y los riesgos asociados (GA: 100%).

  • Se recomienda que la paciente permanezca en remisión estable un mínimo de seis meses antes de la concepción (GA: 100%).

  • Durante la planificación del embarazo en una mujer con VAA se debe adaptar la medicación inmunosupresora, evitando fármacos teratogénicos o con efectos negativos sobre la gestación (GA: 100%).

Justificación

Los embarazos en pacientes con VAA son poco frecuentes y, por lo tanto, difíciles de estudiar199. La mayor parte de la evidencia procede de casos aislados y pequeñas series200–203. Existe la posibilidad de tener un embarazo exitoso en las pacientes con vasculitis, especialmente cuando se planifica la concepción por un equipo multidisciplinar y la enfermedad está en remisión. Aunque el pronóstico ha mejorado notablemente en los últimos años, el embarazo en mujeres con vasculitis conlleva una serie de problemas adicionales, por este motivo se recomienda un adecuado control de la enfermedad durante un mínimo de seis meses antes de la concepción204.

Durante el embarazo, las mujeres con VAA activa tienen más riesgo de prematuridad, retraso de crecimiento intrauterino, aborto espontáneo y preeclampsia205. El parto prematuro es una de las complicaciones más frecuentes, especialmente en la GPA, con una incidencia en hasta el 73% de los casos, pero este porcentaje desciende hasta el 7-9% en las pacientes en remisión206,207. Los abortos espontáneos tienen una incidencia variable, entre el 4-20% de los embarazos, mientras que la preeclampsia se presenta en un 10-30%205,207,208 (Tabla S7). Los partos por cesárea se situaron alrededor del 50% de los casos209.

Por otro lado, el efecto del embarazo sobre la VAA puede provocar brotes en un 20-50% de las pacientes con este diagnóstico. Aunque la mayoría de estas exacerbaciones no suelen ser graves, pueden ocurrir manifestaciones con riesgo vital, especialmente en pacientes con daño renal o cardiaco relacionado con la vasculitis200. La enfermedad activa durante el embarazo representa un gran desafío debido al riesgo de daño fetal asociado con varios tratamientos utilizados para la inducción o el mantenimiento de la remisión, como CFM, MTX y MMF. Además, hay datos limitados sobre la seguridad de RTX en el embarazo208. Los fármacos inmunosupresores considerados más seguros durante el embarazo son: GC, AZA y los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina o tacrolimus), particularmente en caso de enfermedad leve o moderada210,211. Las alternativas que podrían considerarse incluyen RTX o CFM en el segundo o tercer trimestre una vez que se completa la organogénesis, aunque los datos son limitados y debe valorarse individualmente212. Las Ig iv se pueden usar como intervención a corto plazo hasta que se puedan usar las terapias convencionales de inducción de la remisión212.

Aunque no existen recomendaciones específicas para el tratamiento y manejo de las VAA en el embarazo, se pueden aplicar las que existen sobre el tratamiento inmunosupresor en embarazo y lactancia (Tabla S8)210,211. No existen unas recomendaciones generalizadas, pero debería hacerse una revisión cada cuatro a seis semanas con examen ginecológico y control analítico durante todo el embarazo (fig. 6).

La presión arterial debe controlarse con labetalol, nifedipino, metildopa o hidralazina213. Existe poca información sobre el tratamiento preventivo de la preeclampsia con aspirina en las mujeres con vasculitis, aunque ciertos expertos recomiendan su uso en pacientes con hipertensión arterial o ERC previa214.

En la actualidad el registro de vasculitis durante el embarazo (V-PREG) está recopilando los resultados maternos y fetales en las vasculitis, con el fin de proporcionar una información más exhaustiva a pacientes y médicos215.

Paciente frágilRecomendaciones

  • Aunque todos los regímenes pueden ser recomendables para pacientes frágiles, se valorará el empleo de RTX junto a avacopan para minimizar el uso de GC (GA: 92%) (fig. 6).

Justificación

Las VAA son enfermedades con mayor prevalencia entre las personas mayores de 65 años216. El concepto de paciente frágil no está bien establecido, por lo que es difícil establecer recomendaciones. En pacientes de edad avanzada, el diagnóstico suele ser más tardío, dado que síntomas propios de la enfermedad, como la astenia y el síndrome constitucional, pueden pasar desapercibidos o solapados con cambios atribuidos a la edad216–218. Por otra parte, es muy frecuente que en este grupo de pacientes las VAA se presenten en el contexto de múltiples comorbilidades: enfermedad cardiovascular (ECV), diabetes o cáncer. Esta asociación aumenta el riesgo de progresión de la ERC y la mortalidad, especialmente durante el primer año de tratamiento de la vasculitis219. La principal causa de mortalidad en este grupo de edad son las complicaciones derivadas del tratamiento de la VAA, fundamentalmente por complicaciones infecciosas, siendo necesario minimizar el tratamiento e insistir en la importancia de la profilaxis infecciosa y de tener un esquema de vacunación específico y actualizado219–222.

El reclutamiento de estos pacientes en los ensayos clínicos controlados realizados en VAA ha sido limitado. Como ya se ha mencionado anteriormente, Pagnoux et al. compararon un régimen de dosis bajas frente a dosis de CFM estándar en pacientes mayores, en un ensayo clínico aleatorizado, sin encontrar diferencias en la tasa de remisión y con una menor incidencia de EA124.

Un reciente estudio retrospectivo analizó tres tipos de terapias de inmunosupresión de inducción (CFM, CFM+RTX y RTX) en mayores de 60 años. No se observaron diferencias significativas en las tasas de remisión ni en las complicaciones infecciosas o de hospitalización223. Por tanto, el tratamiento en pacientes ancianos y frágiles debe individualizarse después de estratificar su riesgo de recaída y EA. El RTX ofrece ventajas en pacientes frágiles para evitar la toxicidad producida por la CFM, pero los datos son limitados en esta población de mayor edad216. La recomendación respecto al tratamiento con corticoesteroides es evitar el uso de la dosis de PDN> 0,8mg/kg/día, factor de riesgo de infección grave en pacientes de edad avanzada, intentando llegar a dosis de 5-7,5mg/día de PDN a los cinco meses en pacientes ancianos con VAA e insuficiencia renal. En las formas graves se recomiendan tres bolos de 250mg iv con pauta descendente rápida de GC220,221. Como alternativa para ahorrar esteroides en este grupo de pacientes se puede considerar el uso de avacopan185 (fig. 6).

Autoinmunidad: dobles positivosRecomendaciones

  • Se recomienda el empleo de GC, CFM y plasmaféresis para el tratamiento de los pacientes con enfermedad por anticuerpos anti-MBG y VAA (GA:100%).

Justificación

La enfermedad por anticuerpos anti-MBG es una vasculitis de pequeño vaso caracterizada por el depósito lineal de IgG a lo largo de la membrana basal glomerular.

En la mayoría de los pacientes con enfermedad activa se observan autoanticuerpos circulantes específicos para el dominio no colágeno de la cadena alfa 3 del colágeno IV. Un 30-50% de los pacientes con anticuerpos anti-MBG tienen también positividad para ANCA, fundamentalmente MPO ANCA (60%), y 5-10% de los ANCA positivos tienen anti-MBG detectables224. El mecanismo de esta asociación no se conoce, y no hay argumentos fisiopatológicos sólidos a favor de un mecanismo patogénico común225,226. La doble positividad suele detectarse simultáneamente en un paciente que se presenta con la clínica brusca de hemorragia alveolar y una GNRP. En algunas ocasiones, se detecta positividad de anticuerpos anti-MBG en pacientes previamente diagnosticados de VAA, lo cual sugiere que la inflamación glomerular inducida por ANCA puede desencadenar una respuesta anti-MBG, posiblemente por modificación o exposición de epítopos del dominio 3 (IV) CL1227,228.

Los pacientes con doble positividad tienden a ser más mayores que aquellos con anti-MBG aislados, y son predominantemente varones229. La clínica se asemeja más a una enfermedad por anticuerpos anti-MBG que a una VAA. Se manifiesta con hematuria y proteinuria, siendo rara la aparición de síndrome nefrótico. La insuficiencia renal es más grave que los ANCA aislados (> 50% tienen Cr> 7,9mg/dL y> 60% requieren terapia sustitutiva renal en el momento del diagnóstico, frente al 60% en anti-MBG y 28% de ANCA aislados). En estos pacientes se observa más daño crónico en el momento del diagnóstico que en los que presentan anti-MBG aislados. La frecuencia de hemoptisis es mayor, pero con menos síntomas sistémicos que en los pacientes ANCA positivo aislados230–234.

La probabilidad de recaídas en estos pacientes dobles positivos es mayor que en pacientes con enfermedad por anti-MBG, por lo que deben recibir tratamiento de mantenimiento y seguimiento a largo plazo224,235. La mortalidad es también superior a la de pacientes con anti-MBG y ANCA aislados, y en ellos, un título alto de anti-MBG se asocia con una mayor mortalidad.

El tratamiento de los pacientes se basa en el empleo de corticoides en dosis altas, CFM y plasmaféresis. El recambio plasmático se debe mantener hasta que negativicen los anti-MBG, excepto en pacientes que presentan 100% de glomérulos con proliferación extracapilar en la biopsia renal y no tengan HAD, en los que la plasmaféresis se considera fútil230 (fig. 6).

No hay suficiente evidencia que apoye por el momento el empleo de RTX en estos pacientes, ya que el tratamiento se deriva del utilizado en pacientes con enfermedad por anti-MBG. Sin embargo, ya hay serie de casos tratados con RTX con resultados positivos, por lo que puede ser una alternativa en pacientes en los que no se pueda emplear CFM235. Aunque hay alguna experiencia aislada con otras terapias (imlifidasa), no hay evidencia por el momento que justifique su recomendación236.

Los pacientes con doble positividad anti-MBG y ANCA deben recibir tratamiento de mantenimiento debido al elevado riesgo de recaídas224,230,237. Se recomienda el uso de AZA o MMF.

ANCA negativosRecomendaciones

Si se confirma el diagnóstico de vasculitis ANCA negativa, se recomienda seguir la pauta terapéutica general en función de la gravedad de los órganos afectos (GA:100%).

JustificaciónPAM con ANCA negativos

Las vasculitis de vaso pequeño son la causa más frecuente de GNRP en adultos y ancianos238. A pesar de que la mayoría de estas entidades corresponden a VAA, un subgrupo ellas son persistentemente negativas. La activación de los neutrófilos en las GNRP-ANCA negativas puede deberse a otros autoanticuerpos que tienen trofismo por las células endoteliales (AECA) y facilitan la interacción con receptores de la superficie de los neutrófilos (Fc y C3b)239 o anti-LAMP-2 que pueden activar neutrófilos y producir apoptosis a nivel endotelial, o bien a la activación de la inmunidad celular.

La histología de las GNRP ANCA negativas, se basa en la demostración en la biopsia renal de un porcentaje de semilunas superior al 50% y una intensidad para la tinción de Ig mediante inmunofluorescencia directa de 0-1 en una escala de 0-4240. Las escasas series que se han publicado con revisión de las GNRP cifran en un 10-30% el porcentaje de ANCA negativas241,242. Las características principales de su presentación clínica suelen ser su aparición en pacientes más jóvenes que las VAA, y su afectación extrarrenal es menos frecuente. Aunque se ha descrito una afectación renal más severa en las GNRP-ANCA negativas respecto a VAA, esto podría atribuirse a la demora en el diagnóstico al persistir negatividad en los ANCA243. Estudios in vitro e in vivo sugieren con evidencia importante el papel de los ANCA en la patogenia de las VAA no solamente como marcador diagnóstico, ligando la actividad quimiotáctica e inflamatoria y la activación del complemento por la vía alternativa con la activación de los neutrófilos71. Los neutrófilos son también las células efectoras principales de las GNRP-ANCA negativas, como se ha observado en las biopsias renales estudiadas244. Anticuerpos antiendoteliales o contra LAMP-2 pueden explicar la activación humoral de los neutrófilos, junto con el mecanismo de activación celular mediada por interleucinas (Il-8 o IL-17) en las GNRP-ANCA negativas240.

No hay ensayos controlados de tratamiento de GNRP-ANCA negativas, y los protocolos aceptados son los del tratamiento de las VAA245, habiéndose publicado series con peor evolución que las VAA240. Se han descrito pacientes afectos de PAM con afectación neurológica periférica y ANCA negativos.

GPA con ANCA negativos

Aproximadamente el 10% de los pacientes afectos de GPA presentan ANCA negativos y en estos casos el diagnóstico se basa en la histología. Existen muy pocos estudios relativos a la evolución y tratamiento de este grupo de pacientes. Los ANCA negativos son más frecuentes en pacientes con formas localizadas de la enfermedad, habitualmente granulomatosas, con afectación del tracto respiratorio superior o inferior y sin afectación renal246. El BVAS suele ser más bajo que en los pacientes ANCA positivos. La biopsia es fundamental para el diagnóstico.

Se han descrito casos de afectación ocular (seudotumor orbitario), neurológica (paquimeningitis, hipofisitis, afectación de múltiples pares craneales), ORL (estenosis traqueal subglótica, otitis media), cutánea (pioderma-gangrenoso-like, úlceras cutáneas), pulmonar (nódulos pulmonares solitarios), con ANCA persistentemente negativos. Holle et al.246 describieron que el 10% de los pacientes con formas localizadas progresaban a formas generalizadas y que el 46% recaían. Puéchal et al.247 hallaron un índice de recaídas similar al de los pacientes con GPA y ANCA positivos, y una supervivencia global similar.

No existen estudios que comparen el tratamiento de los pacientes con GPA ANCA positivos y ANCA negativos, y usualmente se utilizan las mismas pautas terapéuticas que en los ANCA positivos.

Estrategia terapéutica: tratamiento no inmunosupresorControl de los factores de riesgo cardiovascularRecomendaciones

  • Se recomienda tratar los factores de riesgo de ECV modificables (hipertensión arterial, dislipemia, obesidad, tabaquismo, sedentarismo) (GA: 100%).

  • Se recomienda, en todos los pacientes con VAA, mantener una presión arterial ≤ 120/80mmHg y un LDL-colesterol plasmático ≤ 70mg/dL. En caso de hipertensión arterial o proteinuria se recomienda restricción salina (< 2g de sodio al día, o <90 mmol sodio al día, o <5g de cloruro de sodio al día) (GA: 70%).

Justificación

Los pacientes con VAA presentan un riesgo significativamente mayor de ECV y ACV que la población general. Un estudio con 144 pacientes, de un centro europeo y otro canadiense, demostró que el 73% de los pacientes presentaba resistencia a la insulina en el momento de la inclusión, independientemente del tratamiento concurrente con PDN248. Otro estudio realizado en Minnesota, con una cohorte de 58 pacientes seguidos durante 10 años, mostró que los pacientes con VAA presentaban un riesgo más de tres veces mayor de ECV y hasta ocho veces mayor de ACV en comparación con la población general, a pesar de tener una prevalencia similar de factores de riesgo CV249. Finalmente, un metaanálisis demostró que los pacientes con VAA tienen un riesgo 1,65 veces mayor de padecer ECV en comparación con la población general250. Este riesgo presenta variaciones geográficas, puede aumentar hasta un 24% en algunas regiones del mundo y se produce en los primeros cinco años después del diagnóstico.

A su vez, la propia enfermedad y su tratamiento condiciona en estos pacientes la presencia de factores de riesgo vascular como hipertensión arterial y diabetes. Sin embargo, más allá de los factores de riesgo tradicionales, existen mecanismos propios de la enfermedad que contribuyen al aumento del riesgo CV, como la disfunción endotelial que provoca un estado procoagulante y antecede a la formación de la placa aterosclerótica. Los niveles elevados de citocinas proinflamatorias circulantes, la formación de trampas extracelulares de neutrófilos, la activación del sistema del complemento, y la regulación defectuosa de los linfocitos T, son sólo algunos de los múltiples factores que potencian este proceso251.

Por todo ello, es necesario realizar una doble aproximación en el manejo de los pacientes con VAA. En primer lugar, es muy importante el diagnóstico precoz y el inicio de un tratamiento adecuado de la enfermedad que permitan controlar la actividad inflamatoria. De forma concomitante, se debe realizar un abordaje intensivo de los factores de riesgo de ECV, especialmente los modificables (hipertensión, dislipemia, tabaquismo, sedentarismo), durante los primeros años tras el diagnóstico de VAA, recomendando ajustes en el estilo de vida, tratamiento farmacológico y seguimiento médico periódico y riguroso. De hecho, un estudio ha demostrado que en este grupo de pacientes los objetivos recomendados para el colesterol LDL y la presión arterial rara vez se cumplen250 (fig. 11).

Figura 11.

Tratamiento no inmunosupresor de las vasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA)

Ca: calcio; DEXA: absorciometría con rayos X de doble energía; RASi: inhibidores del sistema renina-angiotensina; iSGLT2: inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2; TA: tensión arterial.

(0.3MB).

Las recomendaciones EULAR de 2016 sugerían una revisión anual de los factores de riesgo tradicionales Framingham. Las últimas guías de 2022 no establecen una recomendación temporal específica, pero subrayan la importancia del control de la inflamación vascular, así como el cribado y tratamiento de los factores clásicos de riesgo CV6.

Fármacos cardio-nefroprotectoresRecomendaciones

  • En caso de proteinuria, deberá realizarse bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II) a la dosis máxima tolerada (de acuerdo, principalmente, a la presión arterial y función renal) para alcanzar una proteinuria <0,5g/día. Como alternativas o tratamientos complementarios pueden utilizarse los antialdosterónicos (espironolactona, eplerenona, finerenona, aceptada por el momento solo para pacientes con diabetes mellitus tipo 2) o los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) (GA: 91%).

  • En estadios avanzados de ERC, también es importante abordar otros factores de riesgo CV, como la anemia y el hiperparatiroidismo secundario, siguiendo las guías disponibles al respecto (GA: 100%).

Justificación

En general, los pacientes con VAA experimentan un mayor riesgo de muerte a largo plazo después de su primer año de diagnóstico en comparación con la población general de la misma edad y sexo y la ECV sigue siendo la causa más importante de muerte junto con las neoplasias y las infecciones252,253.

Además de la naturaleza inflamatoria de la propia enfermedad, incluida la disfunción endotelial y la rigidez arterial, también los efectos a largo plazo del tratamiento inmunosupresor, especialmente si no se controlan adecuadamente, contribuyen significativamente al aumento del riesgo CV en este grupo de pacientes254,255. Entre los factores de riesgo independientes para el exceso de mortalidad, la ERC sigue siendo uno de los principales factores predictivos de un mal pronóstico256. Por lo tanto, los pacientes con VAA y compromiso renal tienen un riesgo significativamente mayor de morbilidad y mortalidad CV como parte de la asociación inherente a la ERC257. Además, varias características fisiopatológicas únicas que afectan el eje cardiorrenal ocurren con mayor frecuencia en pacientes con VAA: la disfunción diastólica e hipertensión pulmonar y la función sistólica reducida258,259. Los iSGLT-2 ejercen efectos cardioprotectores y nefroprotectores inequívocos al reducir la albuminuria y retrasar la progresión de la ERC, porque reducen la hiperfiltración glomerular y modulan la carga de trabajo tubular. Estos profundos efectos clínicos sugieren que la inhibición de SGLT-2 es una vía terapéutica ideal para pacientes con VAA, especialmente cuando ya se han manifestado signos de daño cardíaco o renal. El ensayo DAPA-CKD cambió significativamente nuestra visión del tratamiento de la ERC, que (con todas sus diversas etiologías, que van desde la diabetes y la hipertensión hasta varias formas de GN) debe verse principalmente como una forma única de disfunción orgánica que se puede tratar con éxito260. Actualmente, hay ensayos en preparación para probar dapagliflozina en VAA, como el DAPA-vasculitis. Los pacientes con ERC (albuminuria aislada o con reducción del FGR) deben recibir terapias nefroprotectoras potentes como inhibidores del RAS e iSGLT-2 que afectan tanto la hiperfiltración como la capacidad tubular, reduciendo así la progresión de la ERC y el riesgo CV. (fig. 11).

Por otro lado, debemos considerar el uso de agonistas del receptor GLP1 en pacientes seleccionados (obesos y/o síndrome metabólico), fármacos que han demostrado en diferentes ensayos clínicos su eficacia nefro y cardioprotectora261.

Profilaxis antibiótica y vacunacionesRecomendaciones

  • Se recomienda el cribado sistemático de infección latente por Mycobacterium tuberculosis, virus hepatotropos y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en todo paciente con VAA. En caso de estar presentes, se manejarán de acuerdo con lo establecido para pacientes inmunocomprometidos de otro origen (GA: 100%).

  • Todo paciente con VAA sometido a tratamiento con GC en dosis superiores a 15mg/día o con RTX o CFM en dosis de inducción, debería recibir profilaxis con cotrimoxazol (GA: 100%).

  • Todo paciente diagnosticado de VAA debería recibir vacunación frente a Streptococcus pneumoniae, virus del herpes zóster (VHZ), así como una vacuna o dosis de refuerzo frente al SARS-CoV2 y la gripe estacional (GA: 100%).

  • En todo paciente sometido a tratamiento con RTX, se recomienda monitorización del nivel de Ig séricas con periodicidad semestral, indicando tratamiento sustitutivo en caso de IgG<200mg/dL, y valorando también su administración en pacientes con deficiencias menos marcadas (IgG>200mg/dL) e infecciones de repetición (GA: 91%).

Justificación

Las infecciones graves son frecuentes en los pacientes con VAA, con una prevalencia entre el 20 y el 60%, y constituyen la primera causa de muerte en los primeros seis a 12 meses130,262,263, siendo la neumonía bacteriana la infección más frecuente264,265.

Los factores de riesgo de infección son: edad, tabaquismo, insuficiencia renal grave o al debut, dosis acumulada de CFM, leucopenia, hipogammaglobulinemia, número de linfocitos B CD19+o T CD4+y dosis altas de GC al inicio217,264–267. En el ensayo PEXIVAS se compararon dos regímenes de GC, resultando más seguro, en términos de infección grave, el grupo de menor dosis110. Por todo ello, se considera que minimizar el uso de GC constituye una medida eficaz para reducir el riesgo de infección. Estudios recientes sugieren que el avacopan, un antagonista del receptor C5aR2 para la fracción C5a del complemento, permite reducir las dosis de GC y, por consiguiente, el riesgo de infección grave114.

La prevención de infecciones en pacientes con VAA ha sido revisada en las Recomendaciones de Prevención de Infección en Enfermedades Reumáticas Autoinmunes Sistémicas, de la Sociedad Española de Reumatología268. Las medidas generales de higiene, uso de mascarilla en caso de contactos estrechos o convivientes con infección activa, etc., se describen con detalle.

Debería realizarse profilaxis frente a Pneumocystis jirovecii, usualmente con cotrimoxazol, en todo paciente con dosis de PDN>15mg/día, o linfopenia T-CD4 <200 cel/mcl268. Su uso se ha asociado a una menor tasa de infección grave y a una menor mortalidad por infección en pacientes con VAA, particularmente en los tratados con RTX263,267. Las últimas recomendaciones EULAR de manejo de VAA, sugieren mantener cotrimoxazol mientras el paciente reciba tratamiento con RTX o CFM6.

Las recomendaciones para prevención de reactivación de la tuberculosis latente no difieren de las de otros pacientes inmunocomprometidos. Se prefieren los testInterferon-gamma release assay (IGRA) para su cribado, particularmente en presencia de tratamiento inmunosupresor269. El cribado de infección previa o latente por virus de la hepatitis (VHB, VHC) y VIH es también obligado, existiendo recomendaciones específicas respecto a uso de antivirales en pacientes con serología de infección pasada por VHB que vayan a ser sometidos a tratamiento con GC o RTX268.

En general, las vacunas se pueden considerar seguras en estos pacientes268,270. La vacunación frente a neumococo e influenza se recomienda en todos los casos268,271 y resulta habitualmente inmunogénica en pacientes con enfermedad establecida bajo tratamiento estándar272. Se ha recomendado una dosis de refuerzo a las cuatro semanas, además de utilizar la vacuna tetravalente adyuvada, en inmunocomprometidos268.

Los pacientes con VAA tienen mayor riesgo de reactivación del virus varicela-zóster273, por lo que son candidatos a la vacunación con la vacuna recombinante, aunque no existe evidencia directa en esta población271. En la Tabla S9 se resumen las vacunas habitualmente recomendadas.

La terapia con RTX reduce sustancialmente la respuesta a las vacunaciones, siendo recomendable realizar la vacunación al menos dos semanas antes de la dosis de RTX. Sin embargo, la vacuna antigripal no debería retrasarse por este motivo. Se ha recomendado suspender el MTX dos semanas tras la tvacunación antigripal con el objetivo de incrementar la respuesta271.

La hipogammaglobulinemia se ha relacionado con infeción grave274–276. El riesgo de hipogamaglobulinemia con RTX se ha asociado con la edad, el uso de GC y las dosis repetidas130,275. Se recomienda monitorizar los niveles de IgG antes de cada curso de RTX6, junto con una estimación global del riesgo de infección. Aunque la evidencia disponible es limitada, se sugiere administrar Ig en pacientes tratados con RTX con infecciones repetidas, sea cual fuere el nivel de IgG276.

La COVID puede resultar más grave en pacientes con enfermedades sistémicas inmunomediadas277–280, particularmente en aquellos tratados con inmunosupresores y, sobre todo, RTX279,280 (fig. 11). Se recomienda vacunar lo antes posible, con independencia del estado de actividad de la enfermedad, y completar tres dosis y dos dosis de refuerzo más en caso de respuesta inadecuada6,279,280. En caso de infección por SARS-CoV-2, se recomienda suspender los medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) dos semanas, y según las directrices locales, el uso precoz de antivirales con el fin de reducir el riesgo de progresión a COVID grave279–282. Paxlovid® y molnupiravir se recomiendan en caso de infección moderada y remdesvir en caso de infeccion grave283. La inmunización pasiva mediante anticuerpos monoclonales está en revisión283.

Prevención de la osteoporosisRecomendaciones

  • Se recomienda la evaluación periódica de osteoporosis en pacientes con VAA, especialmente en aquellos que han recibido o están en tratamiento activo con GC (GA: 100%).

  • En pacientes con VAA en tratamiento con GC durante ≥ 3 meses se recomiendan suplementos de calcio y vitamina D, individualizando la introducción de la terapia antirresortiva (GA: 100%).

Justificación

Los pacientes con VAA tienen riesgo de sufrir complicaciones y comorbilidades284,285. La osteoporosis puede ser secundaria a la vasculitis subyacente (por inflamación), al deterioro de la función renal o al tratamiento de la enfermedad, principalmente por el empleo de GC. En una cohorte de pacientes suecos con VAA, la osteoporosis fue la comorbilidad más prevalente, y 4 veces más frecuente que en la población general286. Las fracturas también se han descrito de manera más frecuente en pacientes con VAA que en la población general287,288.

Es importante considerar tanto los efectos beneficiosos de los GC en el control de la enfermedad como su posible toxicidad. Varios estudios han demostrado que la osteoporosis es una complicación frecuente en pacientes con VAA tratados con los GC (14-20%)284,289, y que la dosis acumulada de GC se asocia con la pérdida de masa ósea289. En general, se recomienda utilizar la dosis y la duración de la terapia con GC lo más bajas y cortas posible e introducir otros inmunosupresores como ahorradores de GC290. Sin embargo, algunos pacientes con VAA pueden requerir dosis bajas de GC a largo plazo para mantener la remisión61. En este sentido, algunos estudios recientes en pacientes con VAA han demostrado resultados alentadores utilizando un régimen de tratamiento con bajas dosis de GC o sin GC220,291. El uso de avacopan ha mostrado ser un tratamiento prometedor para el ahorro de GC, aunque se requieren todavía más trabajos114.

La prevención y el manejo de la osteoporosis por GC se abordan en varios guías y revisiones290,292. En estas guías se recomienda medir la densidad mineral ósea (DMO) mediante absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA) al inicio de la terapia con GC y después de un año. Si la DMO permanece estable, se podría medir cada dos años. Además, las guías ACR recomiendan hacer una evaluación de fracturas vertebrales290. De forma general, en todos los pacientes que reciben cualquier dosis oral de GC con una duración prevista de ≥ 3 meses se sugiere la suplementación de calcio y vitamina D. En pacientes con fractura previa, T-score en DMO menor de -2, o GC con dosis ≥ 20mg/día, se debe instaurar tratamiento farmacológico, preferentemente con antirresortivos (fig. 11). Esto se basa en la evidencia de que los pacientes que reciben GC se fracturan con valores de DMO más altos, ya que los GC actúan por varios mecanismos que afectan tanto a la calidad como a la DMO293

Contribución de los autores

Todos los autores participaron en las reuniones periódicas de las recomendaciones, desarrollaron al menos un apartado específico del documento principal, incluyendo la búsqueda y revisión bibliográfica, revisaron, aprobaron y firmaron el documento final, incluyendo el manuscrito principal, las tablas y figuras principales y el material suplementario antes de su envío.

Enrique Morales, Roser Solans e Iñigo Rúa-Figueroa, diseñaron y coordinaron el estudio y realizaron la edición general del manuscrito.

Carmen Mon Mon y Néstor Oliva Dámaso aportaron comentarios durante la fase de revisión pública del documento, que fueron parcialmente adoptados.

Financiación

Este trabajo no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.

Conflicto de intereses

Enrique Morales declara haber realizado asesorías y ponencias remuneradas para CSL Vifor, Otsuka, AstraZeneca, Alexion y GSK.

Iñigo Rúa-Figueroa declara haber realizado asesorías y ponencias remuneradas para CSL Vifor y haber recibido financiación para asistir a congresos por parte de Roche y CSL Vifor.

José Luis Callejas Rubio declara haber recibido financiación para asistencia a congresos y realizado ponencias remuneradas para GSK.

Ana Ávila Bernabéu declara haber recibido financiación para asistencia a congresos por parte de CSL Vifor.

Ricardo Blanco Alonso declara haber recibido becas y ayudas a la investigación de AbbVie, MSD y Roche; honorarios por consultoría y ponencias de AbbVie, Pfizer, Roche, Bristol-Myers, Janssen, Lilly, CSL Vifor y MSD.

María C. Cid Xutgla declara haber recibido honorarios por consultoría y ponencias de GSK, CSL Vifor, AstraZeneca y AbbVie, y becas y ayudas a la investigación de Kiniksa Pharmaceuticals Ltd.

Gema Fernández Juárez declara no tener ningún conflicto de interés.

Natalia Mena Vázquez declara no tener ningún conflicto de interés.

Juan José Ríos Blanco declara haber recibido honorarios por consultoría de CSL Vifor.

Joaquín Manrique Escola declara haber recibido financiación para asistencia a congreso por parte de CSL VIfor.

F. Javier Narváez García declara no tener ningún conflicto de interés.

Bernardo Sopeña declara no tener ningún conflicto de interés.

Luis F. Quintana Porras declara haber recibido honorarios por consultoría y ponencias de GSK, CSL Vifor, Novartis y Otsuka.

Susana Romero-Yuste declara no tener ningún conflicto de interés.

Roser Solans Laqué declara haber recibido honorarios por ponencias de GSK, Astra-Zeneca y CSL Vifor.

Agradecimientos

Los autores de este manuscrito agradecen a CSL Vifor su colaboración en la logística de las reuniones de preparación del manuscrito.

Los autores de este manuscrito agradecen a Adalia Farma S.L el apoyo en la elaboración, realización de gráficos y ejecución final del manuscrito.

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