El tacrolimus (Tac), un inhibidor de la calcineurina, es la piedra angular del tratamiento inmunosupresor en el trasplante de órganos sólidos. Este fármaco es muy eficaz para prevenir el rechazo agudo, pero el ajuste de la dosis clínica sigue siendo complicado debido a su estrecha ventana terapéutica y su alta variabilidad farmacocinética (PK) y farmacodinámica (PD) intra e interpaciente1,2. Quizás, el mayor desafío es conseguir una terapia que se adapte a las características individuales del paciente para lograr un buen balance entre la eficacia y la toxicidad3. Desde hace tres décadas, el ajuste de dosis de Tac en la práctica clínica se realiza de forma empírica según la ficha técnica del fármaco. El cálculo de la dosis inicial de Tac después del trasplante de órganos sólidos se basa en el peso corporal del paciente. Las dosis posteriores se ajustan en función de la concentración matinal previa a la dosis (C0) de Tac para la monitorización terapéutica del fármaco (TDM) según cada centro3.

El metabolismo de Tac y los perfiles PK están cobrando cada vez más importancia. La tasa de metabolismo del Tac de un individuo se ha relacionado con los resultados después del trasplante lo que exacerba aún más el problema de las diferencias entre individuos en la relación dosis-respuesta2. En este sentido, se ha evaluado la exposición al Tac con base en los polimorfismos genéticos que influyen en el metabolismo del Tac del citocromo P450 (CYP3A4 y CYP3A5)4–10. Con la finalidad de definir la población, con base en las características farmacogenéticas del clúster y las diferencias en la metabolización del Tac, se han descrito tres fenotipos: metabolizador rápido, intermedio y lento. Los pacientes metabolizadores rápidos presentan niveles bajos de Tac requiriendo al menos el doble de dosis que los metabolizadores lentos6,9,11.

Por otro lado, la aproximación concentración-dosis (C/D) se ha analizado como una herramienta sencilla para estimar el metabolismo de Tac12–18. En estos estudios, los pacientes con una relación C/D baja (C/D < 1,05 (ng/mL)/mg en receptores de trasplante renal; < 1,09 (ng/mL)/mg en receptores de trasplante de hígado) indica un metabolismo rápido de Tac y está asociado con una función renal disminuida, una tasa más alta de nefrotoxicidad comprobada por biopsia, y cambio más frecuente a un régimen inmunosupresor alternativo que los pacientes con a una relación C/D más alta12,14–16,19–22.

Ambas estrategias, el estudio de los polimorfismos y la relación C/D, se centran en el metabolismo de Tac y se plantean como una herramienta adicional para la individualización de la dosis de TAC en los pacientes trasplantados. Su objetivo es personalizar el tratamiento con Tac y limitar el tiempo en que los receptores de trasplantes están sub- o sobreexpuestos para minimizar los riesgos de rechazo y toxicidad respectivamente. En este trabajo se estudiarán ambas estrategias para identificar si la estratificación de los pacientes según el PK de C/D se corresponde a la clasificación según su perfil metabolizador del clúster CYP3A4/5, y si existe asociación de ambas clasificaciones con la infra- o supraexposición a Tac, con la variabilidad intraindividual, o con la evolución del injerto.

Se han incluido un total de 425 pacientes que recibieron un trasplante de riñón entre 2013 y 2020 (inclusive) (fig. 1). El estudio se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y con la aprobación del comité ético local del Hospital Universitario de Bellvitge, España.

Figura 1.

Diagrama de flujo de los pacientes incluidos en el estudio.

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Se incluyeron pacientes que recibían una formulación de administración cada 12 h de Tac y disponían de muestra de ADN. Se excluyeron aquellos que se convirtieron a otras formulaciones de Tac de administración 24 h. Tampoco se consideraron los pacientes que fallecieron o sufrieron pérdida de injerto en el primer mes postrasplante renal y los que tenían datos bioquímicos incompletos para evaluar la relación concentración/dosis (C/D) durante el seguimiento. El tratamiento inmunosupresor habitual que recibieron consistía en globulinas antitimocíticas (ATG) o basiliximab como terapia de inducción, seguido de Tac y micofenolato mofetil (MMF) y esteroides como inmunosupresión de mantenimiento. El seguimiento de los valores de concentración y dosis de Tac se realizó en los días 7 y 15, y al uno, tres, seis y 12 meses postrasplante.

Se recogieron los datos demográficos del donante y del receptor, tipo y número de trasplantes, etiología de la enfermedad renal, anticuerpos anti-HLA reactivos del panel (PRA) e histocompatibilidad en los antígenos HLA A, B y DR. Se recopilaron los valores de la creatinina sérica (??mol/L) a los cinco a siete y 15 días, y al uno, tres, seis y 12 meses después del trasplante. Se evaluó la presencia de función retardada del injerto y rechazo agudo demostrado por biopsia siguiendo la clasificación histológica realizada según el esquema de Banff (2018)23. La función retardada del injerto se definió como la necesidad de sesiones de diálisis durante la primera semana postoperatoria. La pérdida de injerto se definió como el regreso a diálisis o retrasplante.

Metabolismo del tacrolimus según el cociente C/D

Siguiendo las pautas descritas en el artículo de Thölking et al.12, la tasa de metabolismo del Tac se determinó a los meses 1, 3 y 6 postrasplante renal mediante la división del valor de concentración de Tac en sangre por el valor de la correspondiente dosis diaria de Tac (D).

C/D = niveles de Tac en sangre predosis (ng/mL)/dosis diaria de Tac (mg).

El promedio del cociente C/D de los meses 1, 3 y 6 se usó para categorizar a los tres grupos de pacientes según su tasa de metabolismo del Tac (rápida, intermedia y lenta). Se clasificaron equitativamente los pacientes en tres grupos: los metabolizadores intermedios se agruparon alrededor de la mediana del cociente C/D (1,33-2.156). Un cociente C/D < 1,33 (ng/mL)/mg se definió como metabolizadores rápidos y ≥ 2.156 (ng/mL)/mg como metabolizadores lentos (fig. 2).

Figura 2.

Histograma de la distribución de la variable promedio de los valores C/D (ng/mL) /mg de Tac a los 1, 3 y 6 meses postrasplante. Los pacientes con valores C/D < 1,33 (ng/mL)/mg (percentil 33,3%) se consideraron metabolizadores rápidos, con valores C/D ≥ 2.156 (ng/mL) /mg (percentil 66,7%) se consideraron metabolizadores lentos y los intermedios con un valor C/D entre 1,33-2.156.

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Mantener un buen régimen inmunosupresor, principalmente en las primeras etapas postrasplante renal es crucial para asegurar un buen pronóstico del injerto a largo plazo. La alta variabilidad intra e interindividual del Tac hace que el ajuste de dosis correcto sea un reto. Conocer el fenotipo metabolizador del paciente trasplantado puede ser de ayuda en este hito.

En los últimos años han aparecido varios estudios que plantean calcular el cociente C/D como estimación de la tasa de metabolización del Tac del paciente trasplantado12–22. No obstante, no existe un criterio consensuado para los estudios C/D. El grupo de Thölking et al.12 dividieron la población en tres grupos según los percentiles de su cohorte, definiendo un coeficiente C/D inferior a 1,05 (ng/mL)/mg para los metabolizadores rápidos, entre 1,05 y 1,55 (ng/mL)/mg para los metabolizadores intermedios, y superior a 1,55 (ng/mL)/mg para los metabolizadores lentos. El valor de 1,05 (ng/mL)/mg para definir la población metabolizadora rápida se ha usado también en otros trabajos, aunque se haya modificado la población de estudio14,19,21. En el caso de la cohorte que se presenta en este estudio, el valor de la mediana del cociente C/D fue (1,74 y 1,29, respectivamente), superior al del estudio de Thölking12. Siguiendo la clasificación de los pacientes según los valores propuestos por Thölking et al.12, la distribución de los pacientes según su metabolización no hubiera sido equitativa (53 rápidos, 81 intermedios y 191 lentos). Por este motivo, se clasificaron los pacientes según los valores límite establecidos en los terciles (C/D < 1,33 [ng/mL]/mg metabolizadores rápidos, C/D 1,33-2.156[(ng/mL]/mg metabolizadores intermedios y C/D ≥ 2.156 [ng/mL]/mg para los metabolizadores lentos). Otros trabajos también han seguido esta estrategia para establecer los valores límite del intervalo17,18. Estas discrepancias en los valores de la mediana de C/D obtenidos en los diferentes estudios podrían explicarse tanto por diferencias en la etnia de los pacientes incluidos en los estudios, como por los diferentes rangos terapéuticos que se instauran en cada hospital.

Para establecer los grupos metabolizadores, en la bibliografía hay estudios C/D que clasifican los pacientes en dos grupos (metabolizadores rápidos y no rápidos)14,17,18,21,22 y estudios con tres grupos (rápidos, intermedios y lentos). Además, y más importante, también existen discrepancias en el número de medidas C/D que se deben considerar para el cálculo del cociente y en qué tiempos a lo largo del postrasplante12,14,17,21. En nuestro estudio, los valores de C/D van aumentando a lo largo del tiempo, así como va disminuyendo la dosis de Tac. En consecuencia, según la estrategia utilizada para establecer el cociente C/D, un mismo paciente podría pertenecer a diferentes grupos metabolizadores.

Por definición, el fenotipo representa el resultado de la interacción entre el genotipo del individuo y su relación con el medio. Para introducir los términos genéticos en la metabolización del Tac, se deben tener en cuenta los polimorfismos de sus enzimas metabolizadores, principalmente el CYP3A4 y CYP3A56,9,26. Siguiendo el criterio genético, la cohorte de pacientes de este estudio se repartió en tres grupos con un número de pacientes no equitativo (82 metabolizadores rápidos, 310 intermedios y 33 lentos) como consecuencia de la baja prevalencia de los alelos CYP3A4*22 y CYP3A5*1 en la población caucásica6,27. En nuestro estudio, los pacientes metabolizadores rápidos requirieron al menos el doble de dosis que los metabolizadores lentos para mantener los niveles de Tac en sangre en el rango terapéutico, corroborando resultados previamente descritos9,26. Las diferencias de dosis comportaron un cociente C/D significativamente diferente entre los tres grupos definidos según genotipo rápido, intermedio o lento en función del clúster de los polimorfismos del CYP3A4 y CYP3A5.

Se compararon la proporción de pacientes de cada grupo metabolizador establecido según genotipo que coincidía con el grupo homónimo definido según el criterio C/D. Los resultados mostraron que no todos los pacientes considerados metabolizadores rápidos según genotipo tenían valores de C/D bajos. A su vez, se observaron los mismos resultados discordantes al analizar con ambos criterios la población intermedia y la población lenta. Para entender esta discrepancia, y teniendo en cuenta que la velocidad del aclaramiento de un fármaco se enlentece con la edad, se consideró esta variable como posible factor para explicar estas diferencias. Los resultados mostraron que la edad de los pacientes de los grupos establecidos según criterio C/D fue significativamente diferente, siendo los pacientes jóvenes quienes presentaron valores menores y los mayores los que presentaban valores más elevados, tal y como también se había descrito previamente en la literatura12,14,17. Cuando analizamos las edades dentro de cada grupo metabolizador establecido según genotipo, se observó una clara tendencia a que los pacientes mayores tuvieran valores de C/D elevados y viceversa. Estas observaciones refuerzan la idea de que, aparte de los criterios genéticos también deben considerarse otras variables (adherencia al tratamiento, diarrea, dosis de corticoides, albúmina plasmática, hematocrito) para el ajuste personalizado del Tac, tal como demuestran varios estudios11,28–30. Para integrar todos los factores que influyen en la exposición de Tac, se han desarrollado modelos PopPK que incluyen los polimorfismos genéticos del CYP3A junto con otros factores que también afectan a la farmacocinética del Tac (edad, albúmina plasmática, superficie corporal, comedicación y hematocrito)1,31,32.

Los períodos en que los pacientes están infra o supraexpuestos al Tac aumentan el riesgo de rechazo y toxicidad respectivamente. Con los dos criterios de clasificación del fenotipo metabolizador de los pacientes analizados en este estudio, los pacientes metabolizadores rápidos presentaron mayor porcentaje de infraexposición al Tac que los otros grupos. Por otro lado, los pacientes considerados lentos presentaron mayor porcentaje de supraexposición que se podría explicar por su menor tasa de aclaramiento total del fármaco. Los metabolizadores lentos según C/D también presentaron mayor variabilidad intraindividual que podría ser inherente a la dificultad de ajustar la dosis en estos pacientes. No se observó esta tendencia en el caso de los metabolizadores lentos según genotipo, posiblemente porque el tamaño de muestra es menor y que los pacientes son más homogéneos, en comparación con el grupo de metabolizadores lentos según C/D quienes pueden tener diferente genotipo metabolizador.

Por último, se investigó la influencia de los grupos metabolizadores en la evolución del injerto durante el primer año postrasplante considerando los niveles de creatinina, la incidencia de función retardada del injerto, la incidencia de rechazo agudo y la de pérdida del injerto. No se detectaron diferencias entre grupos metabolizadores independientemente del criterio de clasificación. En estudios previos que tenían en cuenta el genotipo tampoco se observaron diferencias durante el primer año postrasplante9. Los estudios que analizaban la evolución de los pacientes a más largo plazo (dos a cinco años) observaron que los pacientes metabolizadores rápidos pueden tener mayor incidencia de nefrotoxicidad19, peor función renal12,16,18,22, o menor supervivencia del injerto14. Sin embargo, existen estudios que no encontraron diferencias significativas entre grupos metabolizadores en relación con el progreso del injerto a largo plazo15,17, probablemente por su sistema de clasificación. El grupo de Bartlett et al.17 dividió la población en dos grupos (metabolizadores rápidos y no rápidos) con un valor límite de C/D 2,04 (ng/mL)/mg, mayor que el del resto de estudios que consideran metabolizadores rápidos a los metabolizadores con un valor de C/D alrededor de 1,05 (ng/mL) /mg. En el caso de Bartmann et al.15 consideraron valores C/D de los primeros días postrasplante cuando existe más variabilidad. Sería interesante para nuestro estudio hacer un seguimiento a largo plazo de los pacientes con el fin de analizar si la incidencia de eventos a largo plazo es la misma en los grupos metabolizadores establecidos según los dos criterios de clasificación propuestos.

Conocer el grupo metabolizador según genotipo ofrece la ventaja de adaptar la dosificación del Tac según fenotipo metabolizador del paciente desde el inicio del trasplante mejorando la exposición al Tac. La observación de la evolución de la dosis del Tac a lo largo del seguimiento postrasplante conlleva a recomendar que los pacientes metabolizadores rápidos requieren 60% más de dosis que los intermedios, mientras que los metabolizadores lentos requieren 20% menos que los intermedios. Por otro lado, la clasificación de los pacientes según el cociente C/D, aunque es más simple, tiene la limitación de que requiere recopilar datos durante el seguimiento postrasplante del paciente y, en consecuencia, no se puede usar como herramienta de ayuda a la dosificación en el período inmediato al trasplante cuando es más necesario afinar el ajuste de dosis. Sin embargo, la clasificación C/D permitiría identificar cuáles son los pacientes con más riesgo a largo plazo.

En conclusión, en nuestra cohorte de pacientes tanto la determinación de su fenotipo metabolizador según genotipo o bien según el cociente C/D permiten distinguir los pacientes según su exposición al Tac, sin encontrar diferencias en eventos adversos para el injerto durante el primer año postrasplante renal. Probablemente la combinación de ambos criterios de clasificación sería una buena herramienta en el manejo de la dosificación de Tac para los pacientes trasplantados. La modelización popPK del Tac incorporando estos parámetros podría ser un paso adelante hacia la terapia personalizada en el trasplante de órganos, al refinar el ajuste de la dosis de mantenimiento de Tac.

Este estudio ha sido financiado con una ayuda del Instituto de Salud Carlos III y del Ministerio de Sanidad y Consumo (PI18/01740), Sociedad Española de Nefrología (17PSJ026), y el Fondo Europeo para el Desarrollo Regional (FEDER) cofinanciado por fondos FEDER/Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER), una forma de construir Europa.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.