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se ha optimizado gracias a diversos ensayos cl&#237;nicos&#46; En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; los progresos en el conocimiento sobre los linfocitos B y el papel del complemento en las vasculitis asociadas a anticuerpos &#40;VAA&#41;&#44; han revolucionado el curso de la enfermedad y reducido los efectos adversos &#40;EA&#41; del tratamiento&#46; Recientemente&#44; hemos asistido a la actualizaci&#243;n de las recomendaciones de manejo y tratamiento de las vasculitis ANCA seg&#250;n diferentes sociedades cient&#237;ficas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">American College of Rheumatology</span> &#91;ACR&#93;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">European League Against Rheumatism</span> &#91;EULAR&#93;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Kidney Disease Improving Global Outcomes</span> &#91;KDIGO&#93;&#41;&#44; que han propuesto importantes cambios en el abordaje de esta entidad&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este documento de recomendaciones est&#225; basado en la mejor evidencia disponible acerca del diagn&#243;stico&#44; tratamiento y seguimiento del paciente con VAA&#44; incluyendo casos de situaciones especiales&#44; y en el consenso de tres sociedades cient&#237;ficas &#40;Medicina Interna&#44; Nefrolog&#237;a y Reumatolog&#237;a&#41;&#46; En cada apartado se presentan&#44; en primer lugar&#44; las recomendaciones&#44; seguidas de su justificaci&#243;n cient&#237;fica y un resumen de la informaci&#243;n m&#225;s relevante en el &#225;rea&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo principal es brindar una informaci&#243;n actualizada y recomendaciones cl&#237;nicas fundamentadas para mejorar el enfoque diagn&#243;stico y terap&#233;utico de los pacientes con VAA&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Metodolog&#237;a</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estas recomendaciones ha participado un panel multidisciplinar formado por 15 m&#233;dicos expertos en el diagn&#243;stico y tratamiento de pacientes con vasculitis correspondientes a las especialidades de Nefrolog&#237;a &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#41;&#44; Medicina Interna &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#41; y Reumatolog&#237;a &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#41;&#46; Para ello&#44; se realizaron diversas reuniones de coordinaci&#243;n&#44; discusi&#243;n y consenso entre marzo de 2023 marzo de 2024&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En primer lugar&#44; se design&#243; un comit&#233; cient&#237;fico compuesto por un coordinador de cada una de las tres especialidades&#46; Este comit&#233; fue el encargado de proponer a los participantes&#44; dise&#241;ar un esquema de trabajo y asignar sus apartados a los autores en funci&#243;n de su experiencia y conocimiento&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los expertos fueron elegidos en funci&#243;n de los siguientes criterios&#58; contar con la especializaci&#243;n con una antig&#252;edad de m&#225;s de 10 a&#241;os&#44; encontrarse en activo en centros p&#250;blicos o privados&#44; pertenecer a una sociedad cient&#237;fica&#44; ser autor de publicaciones o comunicaciones a congresos sobre VAA&#44; o haber participado en ensayos cl&#237;nicos en este campo&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A cada participante se le encomend&#243; la tarea de establecer recomendaciones en el apartado asignado&#44; redactando un breve texto de justificaci&#243;n con base en una revisi&#243;n de la literatura cient&#237;fica y a su propia experiencia&#46; Como fuentes bibliogr&#225;ficas se utilizaron Medline&#44; Embase&#44; Google Scholar y Cochrane Library&#46; Se revisaron&#44; asimismo&#44; los res&#250;menes de los principales congresos de las tres especialidades o espec&#237;ficos de VAA&#46; La b&#250;squeda se acot&#243; a los &#250;ltimos 15 a&#241;os y sigui&#243; los criterios detallados en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0570">Tabla S1</a><span class="elsevierStyleBold">&#46;</span> Adem&#225;s de la bibliograf&#237;a seleccionada&#44; se tuvieron en cuenta las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica sobre VAA en sus versiones actualizadas&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recomendaciones propuestas por cada autor fueron revisadas y discutidas de forma cr&#237;tica&#44; inicialmente por el comit&#233; cient&#237;fico y despu&#233;s por todo el grupo&#44; hasta consensuar las recomendaciones definitivas&#46; Para cada recomendaci&#243;n se recogi&#243; la bibliograf&#237;a de apoyo y el grado de acuerdo &#40;GA&#41; del grupo&#46; Para emitir las recomendaciones se consider&#243; necesario un GA igual o superior al 70&#37;&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores firman el documento en orden alfab&#233;tico&#44; alternando las tres especialidades participantes&#44; excepto los dos primeros y el &#250;ltimo&#44; por su mayor contribuci&#243;n al manuscrito&#46;</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Diagn&#243;stico</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Diagn&#243;stico de las VAA</span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Recomendaciones</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda determinar los ANCA por inmunofluorescencia indirecta &#40;IFI&#41; 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tales como los anticuerpos antiendoteliales &#40;AECA&#41; o antimembrana lisosomal humana 2 &#40;LAMP-2&#41;&#44; por su falta de validaci&#243;n y estandarizaci&#243;n &#40;GA&#58; 83&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Justificaci&#243;n</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se justifica con la literatura la sospecha de VAA con ANCA negativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de las VAA es un desaf&#237;o dada su gravedad&#44; su naturaleza multisist&#233;mica y su gran variabilidad cl&#237;nica&#46; Se debe sustentar en tres aspectos&#58; manifestaciones cl&#237;nicas&#44; autoinmunidad serol&#243;gica y demostraci&#243;n histol&#243;gica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sospecha cl&#237;nica debe establecerse en pacientes con s&#237;ndrome general&#44; fiebre persistente y s&#237;ntomas indicativos de afectaci&#243;n org&#225;nica&#44; con especial relevancia del compromiso renal y pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Las principales manifestaciones indicativas de VAA son&#58; artralgias inflamatorias o artritis&#44; mialgias&#44; p&#250;rpura&#44; <span class="elsevierStyleItalic">livedo reticularis</span>&#44; &#250;lceras cut&#225;neas&#44; costras&#47;&#250;lceras nasales&#44; rinorrea purulenta&#44; epistaxis&#44; sinusitis&#44; tos&#44; hemoptisis&#44; disnea&#44; hematuria glomerular o proteinuria&#44; hipertensi&#243;n arterial&#44; parestesias o p&#233;rdida de fuerza en extremidades&#44; diplop&#237;a o proptosis ocular&#44; todas ellas no explicadas por otra causa&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las pruebas de laboratorio e imagen deben incluir un hemograma y un an&#225;lisis bioqu&#237;mico b&#225;sico para detectar alteraciones sugestivas de inflamaci&#243;n sist&#233;mica &#40;aumento de la velocidad de sedimentaci&#243;n globular &#91;VSG&#93;&#59; prote&#237;na C reactiva &#91;PCR&#93;&#59; alfa-1 y 2 globulinas&#44; anemia inflamatoria&#44; leucocitosis&#44; trombocitosis&#41;&#46; Es fundamental valorar la funci&#243;n renal y un sedimento de orina para descartar la existencia de microhematuria o proteinuria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio inmunol&#243;gico debe incluirse la determinaci&#243;n de ANCA mediante IFI para clasificarlos seg&#250;n su patr&#243;n&#58; perinuclear &#40;pANCA&#41;&#44; citoplasm&#225;tico &#40;cANCA&#41; o at&#237;pico &#40;xANCA&#41;&#59; y mediante ELISA para identificar su especificidad antig&#233;nica&#58; proteinasa 3 &#40;PR3&#41; que suele asociarse a un patr&#243;n cANCA&#44; o mieloperoxidasa &#40;MPO&#41;&#44; usualmente pANCA&#46; En la granulomatosis con poliange&#237;tis &#40;GPA&#41;&#44; el 80-90&#37; de los pacientes presentan cANCA-PR3&#44; el 5-20&#37; pANCA-MPO&#44; y hasta un 20&#37; son negativos para ANCA&#44; especialmente cuando existe afectaci&#243;n otorrinolaringol&#243;gica &#40;ORL&#41; aislada o seudotumor orbitario sin afectaci&#243;n renal&#46; El 80&#37; de los pacientes con poliange&#237;tis microsc&#243;pica &#40;PAM&#41; presentan pANCA-MPO&#44; un 5-10&#37; cANCA-PR3&#44; y un 10-15&#37; son negativos para ANCA&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay que recordar que la especificidad de los ANCA&#44; especialmente de los pANCA&#44; no es del 100&#37;&#44; y que las t&#233;cnicas de IFI var&#237;an entre laboratorios&#44; por lo que se recomienda la determinaci&#243;n de ANCA mediante IFI y ELISA como pr&#225;ctica habitual&#46; Realizar una prueba de imagen tor&#225;cica de forma rutinaria &#40;tomograf&#237;a computarizada de t&#243;rax preferiblemente&#41; puede ser de gran utilidad&#44; ya que un tercio de los pacientes pueden presentar afectaci&#243;n pulmonar a pesar de no tener manifestaciones cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1015"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; se recomienda obtener una muestra histol&#243;gica que permita confirmar el diagn&#243;stico de VAA y evaluar la extensi&#243;n y gravedad de la enfermedad&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se plantea una biopsia diagn&#243;stica debe considerarse que<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1020"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las lesiones cut&#225;neas son muy accesibles&#44; pero suelen mostrar una vasculitis leucocitocl&#225;stica con necrosis fibrinoide no espec&#237;fica de VAA&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las biopsias de mucosa nasal o sinusal tienen una baja sensibilidad &#40;en torno al 20&#37;&#41; a pesar de realizarse en lesiones ulceradas y por cirujanos expertos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las biopsias transbronquiales tienen una baja sensibilidad &#40;10&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las biopsias pulmonares son muy rentables &#40;90&#37;&#41; cuando existen n&#243;dulos pulmonares&#44; observ&#225;ndose granulomas de neutr&#243;filos en la GPA&#46; En caso de infiltrados pulmonares&#44; suele observarse capilaritis o hemorragia pulmonar&#44; y la presencia de granulomas es excepcional&#44; por lo que la diferenciaci&#243;n entre GPA y PAM debe basarse en otros aspectos cl&#237;nicos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biopsia renal es de gran rentabilidad diagn&#243;stica &#40;80&#37;&#41;&#46; El patr&#243;n caracter&#237;stico es la presencia de una glomerulonefritis necrotizante&#44; pauciinmune&#44; con semilunas&#46; La presencia de granulomas es excepcional&#44; y por ello no es posible diferenciar entre la GPA y la PAM&#44; pero permite valorar la extensi&#243;n&#44; actividad y cronicidad de las lesiones&#44; y tiene gran valor pron&#243;stico&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biopsia de m&#250;sculo y nervio perif&#233;rico puede mostrar vasculitis de los <span class="elsevierStyleItalic">vasa vasorum</span> incluso en pacientes con poca afectaci&#243;n cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p></li></ul></p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Clasificaci&#243;n</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Recomendaciones</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda utilizar la nomenclatura de la Conferencia internacional de Consenso de Chapel-Hill &#40;CCCH&#41;&#44; en su actualizaci&#243;n de 2012&#44; a la hora de referirse a las VAA &#40;GA&#58; 92&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se recomienda usar los criterios de clasificaci&#243;n ACR&#47;EULAR propuestos para el diagn&#243;stico de las VAA&#44; si bien pueden ser muy &#250;tiles para el diagn&#243;stico diferencial entre las diferentes vasculitis &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Justificaci&#243;n</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La CCCH&#44; en su actualizaci&#243;n de 2012&#44; introduce el grupo de las VAA y lo incluye dentro de las vasculitis de vaso peque&#241;o &#40;capilares&#44; v&#233;nulas&#44; arteriolas y arterias peque&#241;as&#41;&#46; Define las VAA como vasculitis necrosantes con dep&#243;sitos inmunes escasos o ausentes&#44; que afectan a vasos peque&#241;os con asociaci&#243;n a ANCA MPO&#44; ANCA PR3&#44; si bien en algunos pacientes no se detectan ANCA a pesar de un cortejo cl&#237;nico propio de este grupo de vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1030"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la CCCH 2012 se establecieron las siguientes definiciones&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">GPA&#44; antes llamada granulomatosis de Wegener&#58; inflamaci&#243;n granulomatosa necrotizante que&#44; por lo general&#44; implica a las v&#237;as respiratorias superiores e inferiores&#44; con vasculitis necrotizante que afecta predominantemente a vasos peque&#241;os y medianos&#44; siendo frecuente la glomerulonefritis necrotizante&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">PAM&#58; afecta a vasos peque&#241;os &#40;arteriolas&#44; capilares y v&#233;nulas&#41;&#44; con posible presencia de arteritis necrosante que involucra a arterias peque&#241;as y medianas&#44; siendo muy comunes la glomerulonefritis necrotizante y la capilaritis pulmonar&#44; que no cursa con granulomas&#46;</p></li></ul></p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 1990&#44; reconociendo que la biopsia y el estudio histol&#243;gico no siempre eran posibles&#44; accesibles o concluyentes&#44; el ACR public&#243; criterios de clasificaci&#243;n de las vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1035"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Estos fueron dise&#241;ados para incluir&#44; en estudios de investigaci&#243;n&#44; pacientes que compartiesen caracter&#237;sticas inequ&#237;vocas de la enfermedad&#44; siempre que hubieran sido diagnosticados de vasculitis&#46; Es decir&#44; seleccionaron aquellos hallazgos cl&#237;nicos que identifican una enfermedad y la diferencian de otros diagn&#243;sticos&#44; si bien no incluyen el espectro de manifestaciones cl&#237;nicas posibles de cada entidad&#44; por lo que no permiten identificar todos los casos y&#44; por tanto&#44; no siempre son &#250;tiles para el diagn&#243;stico de pacientes individuales&#46; Estos criterios ACR de 1990 no inclu&#237;an a&#250;n la PAM como entidad diferenciada ni los ANCA como distintivo de grupo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1040"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las nuevas t&#233;cnicas de diagn&#243;stico e imagen han contribuido a diferenciar mejor entre diferentes tipos de vasculitis&#44; lo cual ha llevado a cuestionar la sensibilidad y especificidad de los criterios clasificatorios de 1990<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Esto oblig&#243; a revisarlos utilizando datos del estudio observacional multic&#233;ntrico de diagn&#243;stico y criterios de clasificaci&#243;n de las vasculitis sist&#233;micas &#40;DCVAS&#41;&#44; dando lugar a los criterios del ACR&#47; EULAR&#44; actualizados en 2022<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1055"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; La aproximaci&#243;n se hizo en funci&#243;n del tama&#241;o de los vasos afectos&#44; pero incorporando datos cl&#237;nicos detallados&#44; determinaci&#243;n de ANCA&#44; biopsia y nuevas pruebas de imagen&#44; lo cual aument&#243; su sensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1065"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Estos criterios de clasificaci&#243;n han de aplicarse cuando el diagn&#243;stico de vasculitis ya est&#225; establecido&#44; y sirven para diferenciar unas vasculitis de otras&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un resumen del proceso de desarrollo de los criterios de clasificaci&#243;n de ACR&#47;EULAR 2022 para GPA y PAM se expone en material suplementario&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para definir los criterios de clasificaci&#243;n ACR&#47;EULAR de GPA y PAM de 2022 se incluyeron casos y comparadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1055"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;15</span></a>&#46; Los criterios finales y su peso se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1055"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;15</span></a>&#46; Despu&#233;s de excluir &#171;imitadores&#187; de vasculitis&#44; un paciente con un diagn&#243;stico de vaso peque&#241;o o mediano podr&#237;a clasificarse como GPA o PAM si la puntuaci&#243;n acumulada es &#8805; 5 puntos&#46; Como puede observarse&#44; la presencia de PR3-ANCA &#40;o cANCA&#41; tiene mucho peso en estos criterios&#44; de tal forma que su negatividad&#44; incluso en presencia de un cuadro cl&#237;nico compatible&#44; har&#237;a dif&#237;cil &#40;no imposible&#41; clasificar como GPA a pacientes que cumplir&#237;an la definici&#243;n de la CCCH 2012 o el algoritmo de la EMA de 2007<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1075"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Papel de la biopsia renal</span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Recomendaciones</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biopsia renal es recomendable para confirmar el diagn&#243;stico de VAA cuando existe afectaci&#243;n renal&#44; dada su alta rentabilidad y valor pron&#243;stico&#44; pero su realizaci&#243;n no deber&#237;a retrasar el inicio de tratamiento inmunosupresor&#44; especialmente en formas de progresi&#243;n r&#225;pida &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de sospecha de reca&#237;da con afectaci&#243;n renal&#44; se podr&#237;a considerar realizar una nueva biopsia renal para confirmar el diagn&#243;stico y establecer el grado de cronicidad &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Justificaci&#243;n</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de anticuerpos ANCA en un paciente con GNRP tiene un elevado valor predictivo para el diagn&#243;stico de VAA con afectaci&#243;n renal &#40;98&#37; para PR3 y 90&#37; para MPO&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1080"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; por lo que no es imprescindible realizar de forma rutinaria una biopsia renal en pacientes con esta forma de presentaci&#243;n para establecer el diagn&#243;stico&#44; sobre todo si la biopsia renal va a retrasar el inicio del tratamiento inmunosupresor o si el riesgo de sangrado es muy elevado&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debemos considerar las posibles complicaciones de una biopsia renal&#44; como el riesgo de sangrado en pacientes en tratamiento con plasmaf&#233;resis&#44; sobre todo si la reposici&#243;n no se realiza con plasma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1085"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; en sujetos de edad avanzada&#44; y por supuesto en pacientes anticoagulados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1090"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; existen formas de VAA&#44; con <span class="elsevierStyleItalic">test</span> serol&#243;gico negativo y cuya afectaci&#243;n renal no es r&#225;pidamente progresiva&#44; en las que la biopsia renal contin&#250;a siendo fundamental para establecer el diagn&#243;stico&#46; La presencia de inflamaci&#243;n vascular o de necrosis fibrinoide en cualquier &#243;rgano contin&#250;a siendo criterio diagn&#243;stico de la enfermedad&#46; La biopsia renal&#44; cuando el &#243;rgano est&#225; afecto&#44; es la que presenta mayor rentabilidad diagn&#243;stica &#40;91&#44;5&#37; en vasculitis PR3&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1095"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Los hallazgos histol&#243;gicos de la biopsia renal no permiten diferenciar&#44; habitualmente&#44; entre tipos de vasculitis&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los hallazgos histol&#243;gicos no condicionan la elecci&#243;n del tratamiento inmunosupresor en los pacientes con VAA&#44; si bien la clasificaci&#243;n de Berden ha demostrado tener valor pron&#243;stico en diversas poblaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1100"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a> y su informaci&#243;n puede matizar la intensidad o la duraci&#243;n del tratamiento&#44; estableciendo el grado de actividad o cronicidad en el tejido renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1110"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos art&#237;culos recientes sugieren que un modelo de riesgo predictivo que incorporara tanto elementos cl&#237;nicos como patol&#243;gicos podr&#237;a ser &#250;til para identificar pacientes con mayor probabilidad de respuesta a la plasmaf&#233;resis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1115"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de sospecha de reca&#237;da renal&#44; la biopsia renal podr&#237;a ayudar a descartar da&#241;o cr&#243;nico u otras patolog&#237;as alternativas sobrea&#241;adidas&#44; cuando existan dudas cl&#237;nicas sobre este punto&#44; aunque no se recomienda su realizaci&#243;n de forma rutinaria&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Papel de otras biopsias</span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Recomendaciones</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda la biopsia tisular de &#243;rgano cl&#237;nicamente afecto y accesible para confirmar el diagn&#243;stico de vasculitis&#44; siempre que sea factible y valorando cuidadosamente su potencial rendimiento y especificidad frente a posibles secuelas &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biopsia no deber&#237;a retrasar el tratamiento en los casos graves de VAA &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;</p></li></ul></p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Justificaci&#243;n</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de las biopsias renales&#44; aquellas realizadas en otros &#243;rganos afectos por la vasculitis pueden ser de utilidad para el diagn&#243;stico&#46;</p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La actualizaci&#243;n de las recomendaciones EULAR para el manejo de VAA de 2022<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> establece&#44; en su primera recomendaci&#243;n&#44; que una biopsia positiva respalda firmemente el diagn&#243;stico de vasculitis y recomienda&#44; siempre que sea posible&#44; biopsias para ayudar a establecer un nuevo diagn&#243;stico y para la evaluaci&#243;n adicional en pacientes con sospecha de vasculitis recurrente&#46; Se destaca asimismo que&#44; ante la gravedad de estas entidades&#44; el tratamiento no debe retrasarse mientras se espera el resultado del estudio histol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La biopsia es especialmente necesaria cuando los hallazgos cl&#237;nicos&#44; serol&#243;gicos y de imagen no ofrecen criterios suficientes para clasificar la vasculitis&#46; Por ejemplo&#44; puede haber pacientes con s&#237;ntomas at&#237;picos o limitados&#44; negativos para ANCA o con patrones o especificidades no habituales&#44; o con afectaci&#243;n de &#243;rganos poco frecuentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1120"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; En estas situaciones&#44; la biopsia puede ser &#250;til para confirmar la presencia de vasculitis y diferenciar las VAA de otras causas de inflamaci&#243;n vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Seg&#250;n la presentaci&#243;n cl&#237;nica&#44; se indica la realizaci&#243;n de biopsias de piel&#44; nasales&#44; de las v&#237;as respiratorias&#44; pulm&#243;n&#44; m&#250;sculo o nervio perif&#233;rico&#44; variando la accesibilidad y la sensibilidad seg&#250;n la localizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las biopsias m&#225;s accesibles son las cut&#225;neas&#46; El compromiso vascular puede afectar a los vasos d&#233;rmicos superficiales&#44; pero tambi&#233;n a la vasculatura d&#233;rmica media&#46; Sin embargo&#44; en otras localizaciones no siempre es factible obtener una biopsia en cada paciente con sospecha de VAA&#46; Pueden darse barreras como la dificultad para acceder al tejido &#40;p&#46; ej&#46;&#44; el tejido retroorbitario ante masa en GPA&#41;&#44; un riesgo injustificado del procedimiento &#40;pacientes en tratamiento anticoagulante&#41; o un bajo rendimiento&#46; La sensibilidad diagn&#243;stica de las biopsias de la v&#237;a a&#233;rea superior y transbronquial se ha estimado en un 30&#37; y 12&#37;&#44; respectivamente&#44; arrojando a menudo hallazgos histol&#243;gicos inespec&#237;ficos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1125"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; En pacientes con lesiones pulmonares que no se puede atribuir claramente a VAA activa&#44; se podr&#237;a considerar la biopsia toracosc&#243;pica abierta&#44; con una alta sensibilidad &#40;80&#37;-90&#37;&#41;&#44; si bien se trata de una prueba muy invasiva y no exenta de riesgos&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los hallazgos histopatol&#243;gicos de la neuropat&#237;a resultante de la VAA se caracterizan por la degeneraci&#243;n axonal de las fibras nerviosas y la inflamaci&#243;n de los vasos epineurales&#44; acompa&#241;ada de la destrucci&#243;n de estructuras vasculares y&#47;u obstrucci&#243;n de la luz&#44; con o sin necrosis fibrinoide&#46; Se afectan tanto fibras miel&#237;nicas como amiel&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1130"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la inflamaci&#243;n de la pared vascular acompa&#241;ada por da&#241;o estructural vascular es necesaria para el diagn&#243;stico histopatol&#243;gico de neuropat&#237;a vascul&#237;tica&#44; la sensibilidad de este hallazgo es baja&#46; Los estudios neurol&#243;gicos tambi&#233;n evaluaron la utilidad de la biopsia muscular juntamente con la neural en caso de vasculitis de un solo &#243;rgano o sist&#233;mica&#44; con una sensibilidad del 48-80&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1135"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Tanto en esta como en otras localizaciones de biopsia&#44; en casos de VAA negativos para ANCA o de presentaci&#243;n at&#237;pica&#44; podr&#237;a ser necesario repetirla en caso de que la primera fuese negativa&#46;</p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Manifestaciones cl&#237;nicas</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El espectro de manifestaciones cl&#237;nicas de las VAA es muy variado y comprende desde formas con afectaci&#243;n aislada de un solo &#243;rgano hasta enfermedad multisist&#233;mica con evoluci&#243;n fulminante y compromiso vital<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1140"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de s&#237;ndrome general con fiebre&#44; astenia&#44; p&#233;rdida de peso y artralgias aparece en un elevado porcentaje de pacientes y puede preceder durante varias semanas a la afectaci&#243;n org&#225;nica&#44; simulando un cuadro infeccioso o neopl&#225;sico&#46; Ocasionalmente&#44; algunos pacientes presentan un cuadro explosivo con un curso r&#225;pidamente progresivo en pocos d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;30</span></a>&#46;</p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Puede existir cierto solapamiento entre los s&#237;ntomas de la GPA y la PAM&#46; Sin embargo&#44; la afectaci&#243;n ORL o de la v&#237;a respiratoria alta es m&#225;s caracter&#237;stica de la GPA&#44; mientras que la lesi&#243;n del sistema nervioso perif&#233;rico es m&#225;s t&#237;pica de la PAM&#46; La afectaci&#243;n pulmonar en la GPA puede cursar con n&#243;dulos cavitados&#44; mientras que en la PAM puede asociarse a fibrosis pulmonar &#40;generalmente con patr&#243;n de neumon&#237;a intersticial usual &#91;NIU&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1150"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con VAA tienen un riesgo elevado de enfermedad tromboemb&#243;lica venosa&#44; con una frecuencia estimada del 8&#37;&#44; especialmente en los periodos de brote de la enfermedad&#46; Asimismo&#44; se ha demostrado un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares &#40;CV&#41; tres veces superior al de la poblaci&#243;n general y ocho veces superior de accidentes cerebrovasculares &#40;ACV&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1015"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha destacado la relevancia de la conexi&#243;n entre manifestaciones cl&#237;nicas espec&#237;ficas y el perfil de anticuerpos &#40;PR3 o MPO&#41;&#46; La presencia de estos anticuerpos tendr&#237;a un mayor impacto en la frecuencia y el tipo de afectaci&#243;n org&#225;nica&#44; en comparaci&#243;n con el diagn&#243;stico final de GPA o PAM&#46; Asimismo&#44; parece existir una asociaci&#243;n entre ciertas variantes gen&#233;ticas y diversas manifestaciones cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1155"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> se resumen las principales caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de la GPA y la PAM&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Marcadores serol&#243;gicos</span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Recomendaciones</span><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0035"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con cl&#237;nica que sugiere una VAA&#44; se recomienda determinar la presencia tanto PR3-ANCA como MPO-ANCA &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estado de actividad de una VAA y la necesidad de cambios en el tratamiento no pueden derivarse &#250;nicamente de los t&#237;tulos de ANCA &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Justificaci&#243;n</span><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ANCA son &#250;tiles para el diagn&#243;stico&#44; clasificaci&#243;n&#44; pron&#243;stico y tratamiento de las VAA&#46; Hay dos m&#233;todos para determinar los ANCA&#58; la IFI y el ELISA&#46; En IFI existen dos patrones&#58; un patr&#243;n citoplasm&#225;tico &#40;cANCA&#41; y otro perinuclear &#40;pANCA&#41;&#46; En ELISA se diferencian los anticuerpos anti-MPO y los anti-PR3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1160"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; La determinaci&#243;n mediante ELISA tiene una mayor especificidad y valor predictivo positivo que la IFI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; aunque dichos anticuerpos pueden ser negativos y encontrarse en otras enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se considera que los anticuerpos cANCA &#40;anti-PR3&#41; son m&#225;s caracter&#237;sticos de la GPA y los pANCA &#40;anti-MPO&#41; de la PAM o de la granulomatosis eosinof&#237;lica con poliange&#237;tis &#40;GEPA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1165"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sensibilidad y especificidad var&#237;an entre IFI y ELISA <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0570">Tabla S2</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Determinados por ELISA&#44; los anti-PR3 tienen una sensibilidad del 79&#44;8&#37;-86&#44;6&#37; y una especificidad del 96&#44;8&#37;-98&#44;3&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1170"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; La sensibilidad para GPA es mayor con anti-PR3 &#40;74&#37;&#41; que con anti-MPO &#40;11&#37;&#41;&#46; Los anti-MPO tienen una sensibilidad mayor para la PAM que para la GPA &#40;73&#37; vs&#46; 7&#37;&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0570">Tabla S3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1175"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Hasta un 30&#37; de VAA no presentan ANCA&#46; Esto es m&#225;s frecuente en la GPA localizada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1180"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha determinado mediante curvas <span class="elsevierStyleItalic">Receiver Operating Characteristic</span> &#40;ROC&#41;&#44; el valor diagn&#243;stico en funci&#243;n de los t&#237;tulos de ANCA &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0570">Tabla S4</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1170"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Aunque las reca&#237;das de las VAA suelen cursar con elevaci&#243;n de los niveles de ANCA respecto a los niveles previos&#44; esta elevaci&#243;n no es necesariamente indicativa de una reca&#237;da<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1160"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; como mostr&#243; el metaan&#225;lisis llevado a cabo por Mehta et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1185"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El rituximab &#40;RTX&#41; negativiza los anti-PR3 en menos del 50&#37; en 14 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1190"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Con anti-MPO las reca&#237;das se asocian a anti-MPO persistentes en caso de recuperaci&#243;n de linfocitos B&#44; pero no si estas no se recuperan &#40;7&#47;12&#59; 58&#37; vs&#46; 0&#47;2&#59; 0&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1190"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Los anti-PR3 pueden predecir las reca&#237;das&#46;</p><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La proteinuria persistente no se considera un indicador de enfermedad renal activa&#44; sino m&#225;s bien un reflejo del da&#241;o glomerular cr&#243;nico relacionado con la glomeruloesclerosis o el da&#241;o intersticial tubular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1195"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; La importancia de la hematuria microsc&#243;pica persistente no est&#225; clara&#58; puede reflejar actividad o da&#241;o glomerular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1200"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#44; aunque la persistencia de proteinuria y microhematuria son factores de mal pron&#243;stico renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1205"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activaci&#243;n de la v&#237;a alternativa del complemento es fundamental en las VAA&#46; Los productos de su degradaci&#243;n son un biomarcador potencial de vasculitis renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1210"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros biomarcadores podr&#237;an ser la prote&#237;na quimioatrayente de monocitos -1 &#40;MCP-1&#41;&#44; los autoanticuerpos anti-plasmin&#243;geno tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1215"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#44; los anti-prote&#237;na 2 de membrana asociada a lisosomas &#40;anti-LAMP2&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1215"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#44; un cociente neutr&#243;filos&#47;linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;5&#44;9<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1220"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> y la lipocalina asociada a gelatinasa de neutr&#243;filos &#40;NGAL&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1225"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Datos recientes indican que el equilibrio entre los linfocitos T reguladores &#40;Tregs&#41; y los B reguladores &#40;Bregs&#41;&#44; fundamentales en los mecanismos de tolerancia&#44; se ve afectado en las VAA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1230"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0570">Tabla S5</a> resume los biomarcadores s&#233;ricos&#44; en sangre perif&#233;rica y en orina&#44; de las VAA&#46;</p></span></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Marcadores no serol&#243;gicos de actividad</span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Recomendaciones</span><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0040"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ausencia de marcadores serol&#243;gicos que permitan valorar la actividad de las VAA&#44; se recomienda utilizar escalas estandarizadas y validadas&#44; dise&#241;adas con esta finalidad&#44; espec&#237;ficamente el <span class="elsevierStyleItalic">Birminghan Vasculitis Activity Score</span> &#40;BVAS&#41; &#40;GA&#58; 92&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se sugiere calcular el Five Factor Score &#40;FFS&#41; como escala de gravedad por su informaci&#243;n pron&#243;stica respecto a la mortalidad&#44; relevante para la toma de decisiones terap&#233;uticas &#40;GA&#58; 92&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Justificaci&#243;n</span><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ausencia de marcadores serol&#243;gicos robustos que permitan establecer la actividad de las VAA&#44; se han dise&#241;ado distintos instrumentos&#47;escalas para valorar la actividad y el pron&#243;stico de estas enfermedades&#46; Los m&#225;s utilizados y validados son el BVAS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1235"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>y el FFS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1245"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span></a>&#46;</p><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El BVAS ha sido utilizado en la mayor&#237;a de los ensayos cl&#237;nicos realizados en pacientes con GPA y PAM para estimar la actividad de la enfermedad y valorar la respuesta al tratamiento&#46; Adem&#225;s&#44; se ha usado para estratificar la intensidad del tratamiento y definir el concepto de remisi&#243;n y reca&#237;da de la enfermedad&#46; Su primera versi&#243;n&#44; publicada en 1994<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1235"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#44; inclu&#237;a 66 &#237;tems cl&#237;nicos y anal&#237;ticos agrupados en nueve &#243;rganos&#47;sistemas &#40;general&#44; cut&#225;neo&#59; mucosas y ojos&#59; manifestaciones ORL&#59; t&#243;rax&#59; CV&#59; abdomen&#59; renal y sistema nervioso&#41;&#44; cada uno con un valor distinto y con una puntuaci&#243;n m&#225;xima para cada &#243;rgano&#47;sistema en funci&#243;n de su relevancia cl&#237;nica&#46; En 1997 fue modificado &#40;BVAS v&#46;2&#41; y en 2001 se adapt&#243; a pacientes con GPA &#40;BVAS&#47;GW&#41;&#46; En 2008 se modific&#243; y valid&#243; la &#250;ltima versi&#243;n &#40;BVAS v&#46;3&#41;&#44; que incluye 56 &#237;tems agrupados en nueve &#243;rganos&#47;sistemas&#44; con una puntuaci&#243;n m&#225;xima de 63 puntos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1240"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; El BVAS&#44; adem&#225;s de su utilidad para valorar la actividad de la enfermedad&#44; tiene un valor pron&#243;stico a corto-medio plazo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El FFS fue desarrollado en 1996<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1245"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> por el Grupo Franc&#233;s de Estudio de Vasculitis &#40;FVSG&#41; para predecir la supervivencia en pacientes afectos de poliarteritis nodosa &#40;PAN&#41;&#44; el s&#237;ndrome de Churg-Strauss o GEPA y la PAM&#44; a partir de par&#225;metros biol&#243;gicos y cl&#237;nicos presentes en el momento del diagn&#243;stico&#44; con independencia del tratamiento instaurado&#44; las reca&#237;das u otros eventos durante el curso evolutivo&#46; El FFS 1996 inclu&#237;a cinco factores pron&#243;sticos&#58; proteinuria<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#59; insuficiencia renal &#40;pico de creatinina 1&#44;40 nmol&#47;L&#41;&#44; afectaci&#243;n intestinal&#44; afectaci&#243;n mioc&#225;rdica y afectaci&#243;n del sistema nervioso central&#44; cada uno de ellos valorados con 1 punto&#46; Para un FFS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44; 1 y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805; 2&#44; la supervivencia a los cinco a&#241;os era del 1&#37;&#44; 26&#37; y 46&#37;&#44; respectivamente&#46; El FFS 1996 se ha utilizado para estratificar la intensidad del tratamiento en pacientes afectos de GEPA&#44; recomend&#225;ndose un tratamiento de alta intensidad en pacientes con un FFS 1996<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805; 1&#46;</p><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2011 se public&#243; una nueva versi&#243;n revisada del FFS &#40;FFS 2009&#41; que incluy&#243; adem&#225;s pacientes con GPA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1250"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; El FFS 2009 incluye cuatro factores relacionados con mal pron&#243;stico &#40;edad<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805; 65 a&#241;os&#44; afectaci&#243;n mioc&#225;rdica&#44; afectaci&#243;n gastrointestinal&#44; insuficiencia renal con creatinina pico de 1&#44;50 nmol&#47;L&#41;&#44; cada uno valorado con 1 punto&#44; y uno relacionado con buen pron&#243;stico &#40;afectaci&#243;n ORL&#41;&#44; cuya ausencia punt&#250;a 1 punto&#46; Para un FFS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44; 1 y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;2&#44; la supervivencia a los cinco a&#241;os es del 9&#37;&#44; 21&#37; y 40&#37;&#44; respectivamente&#46;</p></span></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Marcadores pron&#243;sticos</span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Recomendaciones</span><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0045"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0115"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se recomienda el uso rutinario de los biomarcadores emergentes &#40;linfocitos B&#44; complemento&#44; MCP-1&#44; CD125&#44; etc&#46;&#41; en la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Justificaci&#243;n</span><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque en los &#250;ltimos a&#241;os ha habido un avance en el n&#250;mero y precisi&#243;n de los biomarcadores&#44; el valor pron&#243;stico de alguno de los descritos carece de evidencia cient&#237;fica suficiente como para ser recomendado en la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual en cuanto a pron&#243;stico o actitud terap&#233;utica&#46;</p><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El valor diagn&#243;stico de los ANCA est&#225; bien establecido&#44; pero se discuten como factor predictivo de reca&#237;das&#46; Se ha intentado correlacionar las variaciones en el t&#237;tulo de ANCA como factor predictivo de respuesta o reca&#237;da&#44; sin evidencia suficiente como para ser utilizado para reiniciar tratamiento de inducci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1195"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Otros anticuerpos como los anti-LAMP-2 se coexpresan contra MPO o PR3 en algunos casos de VAA y en GNRP ANCA negativas&#44; pero los m&#233;todos de detecci&#243;n no han sido <span class="elsevierStyleItalic">estandarizados&#46;</span> Otros anticuerpos contra ant&#237;genos como moesina&#44; plasmin&#243;geno o pentraxina-3&#44; que se identifican en algunos subgrupos de pacientes con VAA&#44; no han sido validados como marcadores pron&#243;sticos en VAA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1255"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de los linfocitos B o factores activadores de linfocitos B como <span class="elsevierStyleItalic">B cell-activating factor</span> &#40;BAFF&#41; o <span class="elsevierStyleItalic">proliferation inducing ligand</span> &#40;APRIL&#41; como biomarcador de actividad o pron&#243;stico es limitado&#46; Algunos subgrupos de linfocitos B &#40;Breg&#41;&#44; o el total de linfocitos B o c&#233;lulas plasm&#225;ticas tambi&#233;n se han relacionado con la actividad y los niveles de ANCA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1260"><span class="elsevierStyleSup">53&#44;54</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Los subgrupos de linfocitos T involucrados en la patog&#233;nesis de las VAA se han descrito en numerosos trabajos como potenciales biomarcadores por su interacci&#243;n con los linfocitos B&#46; En el futuro&#44; se definir&#225; el papel como marcadores de actividad o recidiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1195"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> de diferentes subgrupos de linfocitos B y T&#44; as&#237; como de la interacci&#243;n entre <span class="elsevierStyleItalic">ellos&#46;</span></p><p id="par0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El nivel de C3 en el momento del diagn&#243;stico se ha asociado con una mayor gravedad y menor supervivencia renal&#44; al igual que el dep&#243;sito de C3d y properdina en el tejido renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1270"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Tambi&#233;n se han relacionado C3a&#44; C5a o C5b-C9 con la actividad en VAA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1210"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#44; aunque no pueden recomendarse como marcadores validados&#46;</p><p id="par0445" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos marcadores como el mediador de la inflamaci&#243;n CXCL13 &#40;BCA-1&#41;&#44; la metaloproteinasa de matriz 3 &#40;MMP-3&#41; y el factor inhibidor de metaloproteinasa 1 &#40;TIMP-1&#41; han demostrado discriminar entre VAA activas e inactivas incluso mejor que VSG o PCR&#44; en la cohorte de 137 pacientes del estudio <span class="elsevierStyleItalic">Rituximab versus Cyclophosphamide for ANCA-associated Vasculitis</span> &#40;RAVE&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1275"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#44; pero carecen de solidez como marcadores estandarizados&#46;</p><p id="par0450" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los biomarcadores urinarios cabe destacar MCP-1&#44; que se encuentra aumentado en orina en pacientes con VAA y afectaci&#243;n renal y se ha correlacionado con actividad de la enfermedad medida mediante el BVAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1280"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; El CD-163 soluble urinario&#44; liberado por monocitos y macr&#243;fagos&#44; tambi&#233;n se ha correlacionado con actividad en VAA comparado con VAA en remisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1285"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#59; incluso se ha descrito su valor en la detecci&#243;n de reca&#237;das combinado con la determinaci&#243;n de CD125 soluble urinario&#44; liberado por linfocitos T activados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1290"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; En cualquier caso&#44; son marcadores con poca experiencia cl&#237;nica que requieren de m&#225;s estudios de validaci&#243;n&#46;</p><p id="par0455" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1195"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;52</span></a> incluye los principales biomarcadores&#44; tanto en la pr&#225;ctica cl&#237;nica como en investigaci&#243;n sobre VAA&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia></span></span></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Objetivos del tratamiento</span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Definici&#243;n de respuesta</span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Recomendaciones</span><p id="par0460" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0050"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0120"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0465" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Realizar una evaluaci&#243;n sistem&#225;tica y estructurada de la situaci&#243;n de actividad y el da&#241;o de la enfermedad&#44; mediante &#237;ndices como el BVAS y el <span class="elsevierStyleItalic">Vasculitis Damage Index</span> &#40;VDI&#41; &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0125"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0470" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerar como buena respuesta terap&#233;utica una reducci&#243;n del 50&#37; del BVAS o BVAS&#47;WG despu&#233;s de seis semanas de tratamiento&#44; en ausencia de nuevas manifestaciones &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Justificaci&#243;n</span><p id="par0475" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n las recomendaciones de la EULAR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;60</span></a>&#44; el ACR&#47;VF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1300"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> y las gu&#237;as KDIGO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1305"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#44; se debe realizar una evaluaci&#243;n cl&#237;nica estructurada y multisist&#233;mica a todos los pacientes con VAA&#46; Esta evaluaci&#243;n puede ser facilitada por el uso de &#237;ndices de actividad y da&#241;o org&#225;nico&#46; El BVAS y el BVAS&#47;WG permiten medir&#44; de forma estandarizada&#44; el grado de actividad de la enfermedad y proporcionan informaci&#243;n pron&#243;stica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1240"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;63</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el &#237;ndice de da&#241;o VDI&#44; ayuda a distinguir el da&#241;o de la enfermedad activa y evita tratamientos innecesarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0480" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para establecer el grado de afectaci&#243;n sist&#233;mica y su potencial valor pron&#243;stico&#44; se utiliza el FFS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1315"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Se ha demostrado que hay una fuerte correlaci&#243;n entre BVAS &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1240"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> y FFS en las VAA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1320"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p><p id="par0485" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos estos &#237;ndices han demostrado una elevada correlaci&#243;n y fiabilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1325"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#44; por lo que se han utilizado en la mayor&#237;a de los estudios observacionales y ensayos cl&#237;nicos en VAA&#46; Seg&#250;n la definici&#243;n propuesta por la EULAR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;60</span></a>&#44; se considera que hay respuesta al tratamiento cuando se produce una reducci&#243;n del 50&#37; del BVAS o BVAS&#47;WG tras seis semanas de tratamiento&#44; junto con la ausencia de nuevas manifestaciones&#46; En cambio&#44; las gu&#237;as ACR 2021<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1300"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> no especifican el concepto de respuesta&#44; sino que simplifican el t&#233;rmino y lo definen como &#171;falta de respuesta o refractariedad a la enfermedad activa persistente&#44; a pesar de un tratamiento inmunosupresor adecuado&#187;&#46; Las definiciones de la EULAR y el ACR para los estados de enfermedad se describen en <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;61</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0170">Definici&#243;n de reca&#237;da</span><span id="sec0155" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0175">Recomendaciones</span><p id="par0490" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0055"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0130"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0495" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda realizar una evaluaci&#243;n peri&#243;dica de la actividad de la enfermedad en pacientes con VAA debido al riesgo de reca&#237;da &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0135"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0500" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerar como reca&#237;da la reaparici&#243;n de signos o s&#237;ntomas de vasculitis activa en cualquier sistema corporal despu&#233;s de haber alcanzado la remisi&#243;n&#46; La positivizaci&#243;n de los ANCA&#44; de forma aislada&#44; no debe considerarse criterio de reca&#237;da &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0140"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0505" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con VAA que experimenten una reca&#237;da&#44; se recomienda comprobar que las manifestaciones sospechosas sean atribuibles a la vasculitis y excluir otras causas como da&#241;o org&#225;nico&#44; infecci&#243;n o malignidad &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0160" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0180">Justificaci&#243;n</span><p id="par0510" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con VAA requieren de un seguimiento estrecho y un control de la enfermedad&#44; incluso despu&#233;s de alcanzar la remisi&#243;n o el control de la actividad de la enfermedad&#44; debido al alto riesgo de reca&#237;da&#46; La mayor&#237;a de las formas de VAA pueden recaer&#46; Las reca&#237;das pueden suponer la recurrencia de la enfermedad activa o la aparici&#243;n de nuevas manifestaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1330"><span class="elsevierStyleSup">67&#44;68</span></a>&#44; y pueden ocurrir a&#241;os despu&#233;s de la presentaci&#243;n inicial o tras remisi&#243;n prolongada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1340"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; Las tasas de reca&#237;da var&#237;an mucho de un estudio a otro&#44; oscilando entre el 10&#37; y el 60&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1330"><span class="elsevierStyleSup">67&#44;70</span></a>&#46; Este amplio rango puede deberse a&#58; diferencias en el tratamiento de inducci&#243;n o mantenimiento&#44; proporci&#243;n de pacientes con distintos serotipos ANCA&#44; duraci&#243;n del seguimiento&#44; as&#237; como criterios utilizados para definir la reca&#237;da&#46; Las recidivas son m&#225;s frecuentes en las vasculitis PR3 &#40;25-80&#37;&#41; que en la MPO &#40;8-18&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1350"><span class="elsevierStyleSup">71&#44;72</span></a>&#46;</p><p id="par0515" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo tanto&#44; la evaluaci&#243;n de estos pacientes durante el seguimiento debe incluir procedimientos dirigidos a comprobar el adecuado funcionamiento de &#243;rganos vitales&#44; como la presi&#243;n arterial o la funci&#243;n renal&#46; Adem&#225;s&#44; para controlar la enfermedad a lo largo del seguimiento se pueden emplear &#237;ndices de actividad como el BVAS y el BVAS&#47;WG&#46;</p><p id="par0520" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reca&#237;da de la vasculitis se define como la recurrencia o aparici&#243;n de signos o s&#237;ntomas de vasculitis activa en cualquier &#243;rgano despu&#233;s de alcanzar la remisi&#243;n&#44; siempre que estas manifestaciones sean atribuibles a la vasculitis y no a otras causas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1295"><span class="elsevierStyleSup">60&#44;69</span></a>&#46; No hay consenso entre las diferentes sociedades cient&#237;ficas en la definici&#243;n de reca&#237;da o recidiva&#59; las gu&#237;as EULAR de 2023 la definen como la reaparici&#243;n de actividad tras un tiempo de remisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y las gu&#237;as ACR como recurrencia tras un periodo de inactividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1300"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; El diagn&#243;stico de reca&#237;da puede ser complejo&#44; ya que deben excluirse otros diagn&#243;sticos que pueden originar s&#237;ntomas similares&#46; Las consecuencias del da&#241;o cr&#243;nico&#44; las infecciones&#44; la aparici&#243;n de lesiones malignas o un nuevo tipo de glomerulonefritis deben incluirse en el diagn&#243;stico diferencial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1360"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46; Se han identificado diferentes factores de riesgo de reca&#237;da en las vasculitis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0030">tabla 6</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0030"></elsevierMultimedia><p id="par0525" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las reca&#237;das pueden clasificarse como graves o leves&#44; seg&#250;n la repercusi&#243;n en &#243;rganos vitales o el compromiso vital&#46; Pueden ocurrir en distintas situaciones&#58; reca&#237;da durante el tratamiento de mantenimiento&#44; despu&#233;s de haber completado el tratamiento de mantenimiento o pacientes con reca&#237;das m&#250;ltiples&#46; Seg&#250;n cada caso se podr&#225;n aplicar diferentes opciones terap&#233;uticas e individualizando el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0530" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de las reca&#237;das de las GPA o de las PAM se producen en los primeros 12-18 meses tras el cese del tratamiento inmunosupresor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1365"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#44; aunque pueden aparecer hasta m&#225;s de 10 a&#241;os despu&#233;s de la presentaci&#243;n inicial&#46; En su mayor&#237;a se pueden detectar precozmente y son limitadas en pacientes con seguimiento cercano y que hayan sido educados sobre su enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1335"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; Durante cada visita m&#233;dica se deben determinar los biomarcadores cl&#237;nicos y anal&#237;ticos que se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0035">tabla 7</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1370"><span class="elsevierStyleSup">75&#44;76</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0035"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0165" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0185">Duraci&#243;n del tratamiento</span><span id="sec0170" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0190">Recomendaciones</span><p id="par0535" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0060"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0145"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0540" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez alcanzada la remisi&#243;n&#44; se recomienda que la duraci&#243;n del tratamiento de mantenimiento sea de al menos 24 meses &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0150"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0545" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con reca&#237;das frecuentes&#44; con elevado riesgo de reca&#237;da o da&#241;o org&#225;nico grave&#44; se debe considerar prolongar el tratamiento de mantenimiento &#40;tres a cinco a&#241;os&#41;&#44; de acuerdo con las preferencias del paciente y el riesgo asociado a la inmunosupresi&#243;n &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0175" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0195">Justificaci&#243;n</span><p id="par0550" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La duraci&#243;n del tratamiento de inducci&#243;n en las VAA oscila entre los tres y seis meses&#44; seg&#250;n la forma de presentaci&#243;n de la enfermedad&#44; el tratamiento instaurado y la respuesta al mismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;77&#44;78</span></a>&#46; Una vez alcanzada la remisi&#243;n&#44; se aconseja iniciar tratamiento de mantenimiento durante al menos 24 meses para prevenir reca&#237;das<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1295"><span class="elsevierStyleSup">60&#44;78&#44;79</span></a>&#46; Pasado este periodo&#44; la duraci&#243;n del tratamiento debe individualizarse en funci&#243;n de las caracter&#237;sticas del paciente&#44; el tipo de ANCA &#40;PR3 o MPO&#41;&#44; la persistencia de ANCA&#44; la historia de reca&#237;das previas&#44; los &#243;rganos afectos y su gravedad&#44; as&#237; como las preferencias del paciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;77</span></a>&#46;</p><p id="par0555" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo <span class="elsevierStyleItalic">Randomised trial of prolonged remission-maintenance therapy in systemic vasculitis</span> &#40;REMAIN&#41; demostr&#243; que la prolongaci&#243;n del tratamiento de remisi&#243;n con AZA 24 meses adicionales &#40;hasta completar 48 meses&#41; en pacientes con GPA o PAM reduce el porcentaje de reca&#237;das<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1395"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; Asimismo&#44; el ensayo <span class="elsevierStyleItalic">MAINtenance of Remission Using RITuximab in Systemic ANCA-associated Vasculitis</span> &#40;MAINRITSAN-3&#41; demostr&#243; que&#44; en pacientes afectos de GPA o PAM&#44; la prolongaci&#243;n del tratamiento con RTX dos a&#241;os m&#225;s&#44; hasta completar cuatro a&#241;os&#44; disminuye las reca&#237;das sin mayor n&#250;mero de EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1400"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46; No obstante&#44; prolongar el tratamiento en todos los pacientes con GPA o MPA es cuestionable&#44; dado que el 75&#37; de los pacientes tratados con RTX durante dos a&#241;os se hallan libres de enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Tampoco existe suficiente evidencia para recomendar prolongar el tratamiento de mantenimiento en funci&#243;n de la persistencia de ANCA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0560" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la GEPA no existen tantos estudios como en la GPA y PAM que comparen la duraci&#243;n del tratamiento&#46; Se aconseja que el tratamiento de inducci&#243;n dure entre tres y seis meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1380"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#44; y el tratamiento de mantenimiento entre 18 y 24 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1295"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><p id="par0565" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las &#250;ltimas recomendaciones del EULAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y KDIGO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1405"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a> se aconseja una duraci&#243;n del tratamiento de mantenimiento en pacientes con GPA o PAM de 24-48 meses una vez alcanzada la remisi&#243;n&#46;</p><p id="par0570" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con reca&#237;das frecuentes o con elevado riesgo de reca&#237;da&#44; se debe considerar su prolongaci&#243;n de acuerdo con las preferencias del paciente y el riesgo asociado a la inmunosupresi&#243;n&#46; No existe una recomendaci&#243;n especifica relativa a la duraci&#243;n del tratamiento de mantenimiento en la GEPA&#46;</p></span></span><span id="sec0180" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0200">Da&#241;o org&#225;nico&#44; calidad de vida y su medici&#243;n</span><span id="sec0185" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0205">Recomendaciones</span><p id="par0575" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0065"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0155"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0580" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda medir peri&#243;dicamente el da&#241;o org&#225;nico usando una escala estandarizada como el VDI &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0160"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0585" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reducci&#243;n de riesgo de da&#241;o org&#225;nico es un objetivo terap&#233;utico a tener en cuenta en todo paciente con VAA para mejorar su calidad de vida y pron&#243;stico &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0190" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0210">Justificaci&#243;n</span><p id="par0590" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con VAA deber&#237;an tener acceso a especialistas m&#233;dicos con experiencia en esta entidad&#44; idealmente en un contexto multidisciplinar&#46; Una visi&#243;n hol&#237;stica de la enfermedad mejora la supervivencia y calidad de vida de estos pacientes&#46; La evaluaci&#243;n de la enfermedad debe contemplar los siguientes dominios&#58; la actividad&#44; el da&#241;o org&#225;nico&#44; el pron&#243;stico y la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1240"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;83</span></a>&#46;</p><p id="par0595" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para evaluar el da&#241;o org&#225;nico cr&#243;nico producido&#44; tanto por la actividad de la enfermedad como el derivado de la toxicidad de los f&#225;rmacos inmunosupresores &#40;dosis acumulada de GC&#41;&#44; se utiliza el &#237;ndice VDI&#44; que permite predecir mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;51</span></a>&#46;</p><p id="par0600" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El deterioro de la calidad de vida resulta de m&#250;ltiples factores&#44; no s&#243;lo de la enfermedad inflamatoria activa&#44; sino tambi&#233;n de las secuelas de la enfermedad&#44; que afectan a aspectos psicosociales como la fatiga&#44; la disfuncionalidad y el sistema musculoesquel&#233;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1415"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46;</p><p id="par0605" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mejora del tratamiento inmunosupresor ha transformado a las vasculitis en una enfermedad cr&#243;nica y&#44; en consecuencia&#44; las prioridades de los pacientes se han reajustado a esta realidad&#46; En lugar de centrarse en las consecuencias del da&#241;o org&#225;nico&#44; los pacientes consideran la fatiga y el dolor cr&#243;nico como los principales factores de la enfermedad que merman su calidad de vida&#46;</p><p id="par0610" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de los avances de los nuevos f&#225;rmacos de inducci&#243;n en las vasculitis&#44; los beneficios en calidad de vida son modestos y rara vez alcanzan la normalidad&#46; Esto puede responder a diferentes razones&#44; como el uso de dosis elevadas de GC&#44; que van acompa&#241;adas con mucha frecuencia&#44; de EA&#46; Por ello&#44; los &#250;ltimos los ensayos cl&#237;nicos han incorporado el &#237;ndice de toxicidad de los GC con el objetivo de mejorar su medici&#243;n&#44; lo cual facilitar&#237;a el ahorro de GC reduciendo as&#237; el da&#241;o org&#225;nico derivado de su uso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1420"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&#46; Por otro lado&#44; en los pacientes con vasculitis se han aplicado cuestionarios gen&#233;ricos de calidad de vida que no recogen aspectos espec&#237;ficos de la vasculitis&#46; En este sentido&#44; disponemos de nuevas herramientas para evaluar con m&#225;s precisi&#243;n la calidad de vida de estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1350"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; El OMERACT <span class="elsevierStyleItalic">Vasculitis Working Group</span> desarroll&#243; el cuestionario ANCA-<span class="elsevierStyleItalic">associated vasculitis patient-reported outcome</span> &#40;AAV-PRO&#41;&#44; con 29 &#237;tems que abarca seis dominios &#40;s&#237;ntomas espec&#237;ficos de &#243;rganos&#44; s&#237;ntomas sist&#233;micos&#44; EA del tratamiento&#44; EA emocionales&#44; preocupaciones sobre el futuro y la funci&#243;n f&#237;sica&#41;&#46; Este cuestionario se est&#225; usando en ensayos cl&#237;nicos&#46; Por &#250;ltimo&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">Patient-Reported Outcomes Measurement Information System</span> &#40;PROMIS&#41; permite medir la fatiga&#44; el estado f&#237;sico y el papel del dolor en la vida diaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1425"><span class="elsevierStyleSup">86&#44;87</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0195" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0215">Monitorizaci&#243;n y control de la actividad</span><span id="sec0200" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0220">Recomendaciones</span><p id="par0615" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0070"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0165"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0620" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se recomienda utilizar los t&#237;tulos de ANCA como &#250;nico marcador de actividad de la enfermedad &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0170"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0625" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes deber&#237;an ser seguidos mensualmente hasta que alcancen remisi&#243;n cl&#237;nica&#44; posteriormente cada uno a tres meses durante el siguiente a&#241;o&#44; y cada tres a seis meses a partir de entonces &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0205" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0225">Justificaci&#243;n</span><p id="par0630" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ANCA tienen un papel fundamental en la fisiopatolog&#237;a de las VAA y no hay duda sobre su valor para establecer el diagn&#243;stico en pacientes con cl&#237;nica compatible&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0040">tabla 8</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1435"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a> se resumen las indicaciones cl&#237;nicas que aconsejan la determinaci&#243;n de ANCA de acuerdo con un documento de consenso internacional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1435"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46; Los ANCA tambi&#233;n se han asociado a otras patolog&#237;as autoinmunes diferentes a las descritas en la tabla &#40;lupus eritematoso sist&#233;mico&#44; artritis reumatoide&#44; enfermedad de Crohn&#44; etc&#46;&#41;&#44; aunque su interpretaci&#243;n diagn&#243;stica y posible valor pron&#243;stico no est&#225;n claros&#44; por lo que no se recomienda su solicitud rutinaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1440"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0040"></elsevierMultimedia><p id="par0635" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su valor para indicar actividad es controvertido&#46; Est&#225; bien establecido que la magnitud del t&#237;tulo no se correlaciona con la extensi&#243;n o la intensidad del da&#241;o vascul&#237;tico&#46; Por otro lado&#44; se ha hipotetizado sobre la posible utilidad de los ANCA para predecir reca&#237;das&#46; La principal conclusi&#243;n de un metaan&#225;lisis que incluy&#243; estudios que evaluaron el riesgo de reca&#237;da en cohortes con vasculitis MPO y PR3 fue que un aumento o niveles persistentemente elevados de ANCA tras alcanzar la remisi&#243;n cl&#237;nica es solo un modesto factor predictivo de reca&#237;das futuras<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1445"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#46; Un uso pragm&#225;tico aconsejar&#237;a monitorizarlos regularmente y&#44; si aumentan respecto a la situaci&#243;n previa&#44; hacer seguimiento cl&#237;nico m&#225;s frecuente en busca de aparici&#243;n de s&#237;ntomas&#47;signos de actividad&#44; pero en ning&#250;n caso justificar&#237;a un cambio en la estrategia terap&#233;utica&#46;</p><p id="par0640" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de reca&#237;da siempre deber&#237;a sustentarse en la aparici&#243;n de signos o s&#237;ntomas de vasculitis activa en cualquier &#243;rgano&#46; La aparici&#243;n de microhematuria&#44; especialmente si se acompa&#241;a de aumento de creatinina o su persistencia&#44; ha sido reconocida como un signo predictivo de reca&#237;das<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1205"><span class="elsevierStyleSup">42&#44;75</span></a>&#46;</p><p id="par0645" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las visitas de seguimiento se deber&#237;a realizar un cribado estrecho de los signos o s&#237;ntomas de actividad&#44; as&#237; como un control anal&#237;tico que incluya funci&#243;n renal&#44; electrolitos&#44; transaminasas&#44; hemograma&#44; cociente prote&#237;na&#47;creatinina y estudio del sedimento urinario &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span></span></span><span id="sec0210" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0230">Estrategia terap&#233;utica&#58; tratamiento inmunosupresor</span><span id="sec0580" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0240">Tratamiento de inducci&#243;n sin disfunci&#243;n org&#225;nica grave</span><span id="sec0220" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0245">Recomendaciones</span><p id="par0650" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0075"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0175"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0655" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes sin disfunci&#243;n org&#225;nica grave ni afectaci&#243;n renal&#44; se recomienda valorar el uso de MTX o RTX &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0225" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0250">Justificaci&#243;n</span><p id="par0660" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las formas de GPA limitadas a las v&#237;as respiratorias superiores&#44; as&#237; como en las formas sist&#233;micas sin afectaci&#243;n de &#243;rgano mayor ni compromiso vital&#44; se deber&#237;an&#44; en general&#44; utilizar inmunosupresores menos potentes que la CFM en la fase de inducci&#243;n&#46; En las recomendaciones del ACR 2021&#44; el f&#225;rmaco de elecci&#243;n en estas situaciones es el MTX acorde al resultado del ensayo cl&#237;nico aleatorizado <span class="elsevierStyleItalic">Nonrenal Wegener&#39;s Granulomatosis Treated Alternatively with Methotrexate</span> &#40;NORAM&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1450"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en la actualizaci&#243;n de 2022 de las gu&#237;as EULAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> y KDIGO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1405"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a> se recomienda tambi&#233;n el uso de RTX&#44; aunque se contemplan MTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1450"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a> o MMF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1455"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a> como alternativas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0020">figs&#46; 4 y 5</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0665" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para inducir la remisi&#243;n en pacientes con GPA o PAM de inicio reciente o recurrente&#44; con enfermedad que no amenace la vida ni se asocie a da&#241;o org&#225;nico grave&#44; se recomienda el tratamiento con una combinaci&#243;n de GC y RTX&#46; El MTX o el MMF se pueden considerar como alternativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><span id="sec0230" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0255">Rituximab</span><p id="par0670" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0080"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0180"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleBold">&#8226;</span></span><p id="par0675" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe priorizar el uso de RTX frente a MTX o MMF en pacientes con GPA y PAM&#44; incluso sin manifestaciones graves&#44; ya que los reg&#237;menes de inducci&#243;n y remisi&#243;n con RTX se asocian con tasas m&#225;s altas de remisi&#243;n sostenida y una menor exposici&#243;n a GC&#46; La CFM se asocia con complicaciones a largo plazo y debe evitarse como opci&#243;n de primera l&#237;nea en vasculitis no graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0235" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0260">Metotrexato</span><p id="par0680" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia del MTX como tratamiento para inducir la remisi&#243;n en casos sin afectaci&#243;n de &#243;rgano mayor ni compromiso vital se sustenta fundamentalmente en los datos del ensayo aleatorizado controlado &#40;ECA&#41; NORAM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1450"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46; En este ensayo se compararon la seguridad y la eficacia del tratamiento con MTX 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg semanal con la pauta cl&#225;sica de CFM oral en dosis de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#44; ambos combinados con GC&#44; en 100 pacientes con GPA&#44; la gran mayor&#237;a de los cuales &#40;94&#37;&#41; no ten&#237;a afectaci&#243;n grave&#46; La tasa de remisi&#243;n a los seis meses en el grupo MTX fue comparable a la pauta cl&#225;sica&#58; 89&#44;8&#37; vs&#46; 93&#44;5&#37;&#46; No obstante&#44; la respuesta al MTX fue m&#225;s lenta en los pacientes con enfermedad m&#225;s extensa o con afectaci&#243;n pulmonar relevante&#44; alcanz&#225;ndose la remisi&#243;n m&#225;s tarde que con CFM&#46; La tasa de reca&#237;da a los 18 meses fue notablemente mayor &#40;69&#44;5&#37; vs&#46; 46&#44;5&#37;&#41; y el tiempo transcurrido desde la remisi&#243;n hasta la reca&#237;da m&#225;s corto &#40;13 meses vs&#46; 15&#41; con MTX que con CFM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1450"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0240" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0265">Otros tratamientos</span><span id="sec0245" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0270">Tratamiento de las estenosis traqueobronquiales</span><p id="par0685" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un 10-20&#37; de los pacientes con GPA presentan estenosis traqueobronquiales &#40;ETB&#41; con riesgo vital<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1460"><span class="elsevierStyleSup">93&#8211;96</span></a>&#46; La ETB es una afectaci&#243;n granulomatosa y estenosante que puede aparecer de forma aislada o no&#44; al inicio o durante la evoluci&#243;n de la enfermedad&#46; La m&#225;s frecuente es la estenosis traqueal subgl&#243;tica&#44; que suele causar disfon&#237;a&#44; tos&#44; disnea&#44; y cuando es severa&#44; estridor&#46; Suele asociarse con otras manifestaciones ORL o con afectaci&#243;n esten&#243;tica bronquial&#44; y en el 50&#37; de los casos aparece mientras el paciente est&#225; recibiendo tratamiento inmunosupresor por otras causas&#46; Las estenosis bronquiales son menos frecuentes&#44; pueden afectar a bronquios de cualquier tama&#241;o&#44; ser &#250;nicas o m&#250;ltiples&#44; aisladas o asociadas con n&#243;dulos pulmonares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1460"><span class="elsevierStyleSup">93&#8211;96</span></a>&#46; Ambas suelen cursar con reca&#237;das frecuentes&#46; La afectaci&#243;n traqueal gl&#243;tica o supragl&#243;tica es m&#225;s rara y se asocia con riesgo de broncoaspiraci&#243;n por inmovilidad de las cuerdas vocales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1470"><span class="elsevierStyleSup">95&#8211;97</span></a>&#46;</p><p id="par0690" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la ETB es complejo&#46; Usualmente se requiere una combinaci&#243;n de tratamiento m&#233;dico e intervenciones endosc&#243;picas para mantener el flujo de la v&#237;a a&#233;rea&#46; Se puede resecar el tejido granulomatoso mediante cirug&#237;a o l&#225;ser&#59; realizar una dilataci&#243;n mec&#225;nica de la estenosis mediante broncoscopio r&#237;gido o balones&#59; administrar una inyecci&#243;n local de esteroides o mitomicina C&#44; colocar una pr&#243;tesis endobronquial o endotraqueal o realizar resecci&#243;n de la zona esten&#243;tica traqueal y reanastomosis t&#233;rmino-terminal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1460"><span class="elsevierStyleSup">93&#8211;98</span></a>&#46; No existen recomendaciones estandarizadas del procedimiento a seguir&#46;</p><p id="par0695" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dilataci&#243;n traqueal mec&#225;nica es la t&#233;cnica m&#225;s utilizada&#44; con buenos resultados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1460"><span class="elsevierStyleSup">93&#44;94&#44;97&#44;99</span></a>&#46; Suelen ser necesarias dilataciones peri&#243;dicas por reca&#237;das de la enfermedad y el intervalo entre ellas es m&#225;s prolongado si se administra tratamiento inmunosupresor &#40;MTX&#44; leflunomida &#91;LFN&#93; o RTX&#41;&#46; No obstante&#44; estos tratamientos no suelen indicarse cuando la ETB se presenta de forma aislada&#46; En estos casos&#44; pueden administrarse corticoides orales &#40;0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg peso&#47;d&#237;a&#41; y realizar una dilataci&#243;n traqueal con infiltraci&#243;n local de esteroides<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1460"><span class="elsevierStyleSup">93&#8211;97</span></a>&#46; La administraci&#243;n de RTX reduce el riesgo de reca&#237;da<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1470"><span class="elsevierStyleSup">95&#8211;98&#44;100</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><p id="par0700" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de estenosis traqueal larga &#40;&#62; 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#41; y grave &#40;&#62; 70&#37;&#41;&#44; se aconseja tratamiento quir&#250;rgico&#46; Cuando existe una estenosis cr&#237;tica &#40;&#62; 70&#37;&#41; de la luz bronquial y no es posible resecar el tejido granulomatoso y dilatar la zona esten&#243;tica&#44; puede colocarse una endopr&#243;tesis&#46; Algunos pacientes desarrollan traqueomalacia y precisan una pr&#243;tesis endotraqueal permanente&#46; En ocasiones es necesario practicar una traqueotom&#237;a para asegurar el flujo de la v&#237;a a&#233;rea&#46;</p></span></span><span id="sec0250" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0275">Otros procedimientos quir&#250;rgicos</span><p id="par0705" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con colapso del cart&#237;lago nasal puede realizarse una reconstrucci&#243;n mediante implante de cart&#237;lago costal&#46; Es importante que la enfermedad se halle en remisi&#243;n completa durante al menos seis meses&#44; bajo tratamiento inmunosupresor&#44; y en caso de que este se haya suspendido&#44; que hayan transcurrido al menos seis a 12 meses antes de proceder a la intervenci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1500"><span class="elsevierStyleSup">101</span></a>&#46; La reparaci&#243;n de la perforaci&#243;n del tabique nasal solo se recomienda cuando es menor de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm y la enfermedad se halla en remisi&#243;n prolongada&#44; dada su alta tendencia a recaer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1495"><span class="elsevierStyleSup">100&#44;101</span></a>&#46;</p><p id="par0710" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con seudotumor orbitario&#44; la descompresi&#243;n quir&#250;rgica debe considerarse ante un dolor incontrolable&#44; proptosis o compresi&#243;n del nervio &#243;ptico sin respuesta al tratamiento inmunosupresor intensivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1500"><span class="elsevierStyleSup">101&#44;102</span></a>&#46;</p><p id="par0715" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con ep&#237;fora persistente o dacriocistitis de repetici&#243;n por afectaci&#243;n del saco lagrimal o del conducto nasolagrimal&#44; puede realizarse una dacriocistostom&#237;a quir&#250;rgica o endosc&#243;pica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1500"><span class="elsevierStyleSup">101&#44;102</span></a>&#46; El manejo endosc&#243;pico permite de forma simult&#225;nea tratar la enfermedad nasosinusal&#44; que habitualmente coexiste y evita el riesgo de aparici&#243;n de una f&#237;stula nasocut&#225;nea o de un quiste endonasal&#44; como complicaciones del manejo quir&#250;rgico&#44; por necrosis de la herida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1500"><span class="elsevierStyleSup">101&#44;102</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0255" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0280">Tratamiento de inducci&#243;n con disfunci&#243;n org&#225;nica grave</span><span id="sec0260" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0285">Recomendaciones</span><p id="par0720" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0085"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0185"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0725" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el tratamiento de inducci&#243;n de remisi&#243;n en las formas generalizadas de VAA se recomienda el uso de RTX o CFM&#44; junto con GC&#46; En casos recidivantes&#44; vasculitis PR3 o por razones de seguridad a largo plazo &#40;fertilidad o riesgo oncol&#243;gico&#41; se priorizar&#225; RTX &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0190"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0730" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La administraci&#243;n de CFM deber&#237;a considerarse para inducir remisi&#243;n en casos graves&#44; situaciones en las que se puede emplear como monoterapia o bien asociada a RTX&#44; evitando superar los 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de dosis acumulada o m&#225;s de seis meses de exposici&#243;n &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0195"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0735" class="elsevierStylePara elsevierViewall">CFM deber&#237;a usarse preferentemente en forma de pulsos intravenosos &#40;iv&#41;&#44; frente a la modalidad oral&#44; asociada a mayor toxicidad &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0200"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0740" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda administrar de dos a tres pulsos de GC &#40;250-500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; seguido de una pauta oral &#40;0&#44;5-1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;peso seg&#250;n gravedad y forma de presentaci&#243;n&#41; y proceder a disminuir la dosis hasta intentar alcanzar los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a a los cinco meses&#44; siempre que la situaci&#243;n cl&#237;nica lo permita &#40;GA&#58; 83&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0205"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleItalic">&#8226;</span></span><p id="par0745" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con FG reducido o riesgo elevado de presentar EA asociados a corticoterapia&#44; se puede considerar el uso de avacopan&#44; administrado siempre en combinaci&#243;n con el tratamiento est&#225;ndar &#40;RTX o CFM&#41; &#40;GA&#58; 83&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0210"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleItalic">&#8226;</span></span><p id="par0750" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En casos de afectaci&#243;n renal o hemorragia alveolar graves&#44; se recomienda valorar la combinaci&#243;n de RTX y CFM &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0215"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0755" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con hemorragia alveolar difusa &#40;HAD&#41; grave o insuficiencia renal r&#225;pidamente progresiva&#44; se recomienda valorar cuidadosamente la realizaci&#243;n de recambio plasm&#225;tico &#40;GA&#58; 69&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0220"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0760" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los derivados del &#225;cido micofen&#243;lico pueden considerarse f&#225;rmacos alternativos de inducci&#243;n en pacientes con PAM sin afectaci&#243;n renal grave &#40;GA&#58; 83&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0265" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0290">Justificaci&#243;n</span><p id="par0765" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a sus similitudes cl&#237;nicas&#44; en la GPA y la PAM se utiliza el mismo esquema de tratamiento&#46; De acuerdo con las recomendaciones para el tratamiento de las VAA elaboradas en el 2022 por la EULAR<span class="elsevierStyleItalic">&#44;</span> la <span class="elsevierStyleItalic">European Renal Association-European Dialysis and Trasplant Association</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1295"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a> &#40;ERA-EDTA&#41; y KDIGO en 2024&#44; el tratamiento se estratifica seg&#250;n la gravedad de la enfermedad &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0045">tabla 9</a>&#41; y se divide en una fase de inducci&#243;n de la remisi&#243;n y en otra de mantenimiento de la remisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0045"></elsevierMultimedia><p id="par0770" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con el grupo europeo para el estudio de las vasculitis &#40;EUVAS&#41;&#44; se define como enfermedad generalizada la afectaci&#243;n renal con valores de creatinina s&#233;rica &#8804; 500 mmol&#47;l &#40;5&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dL&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1510"><span class="elsevierStyleSup">103</span></a> o de cualquier otro &#243;rgano que amenace la vida del paciente&#46;</p><p id="par0775" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para inducir la remisi&#243;n de la enfermedad pueden utilizarse dos esquemas terap&#233;uticos&#58; CFM m&#225;s GC o bien&#44; RTX m&#225;s GC&#46;</p><p id="par0780" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se utiliza la CFM&#44; es preferible su administraci&#243;n en forma de pulsos mensuales iv&#44; aunque cl&#225;sicamente se administraba por v&#237;a oral en dosis de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a &#40;en casos graves se administraban 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg en los primeros tres d&#237;as de tratamiento y se manten&#237;a un m&#225;ximo de tres meses tras inducir la remisi&#243;n&#41;&#46; El ensayo controlado aleatorizado <span class="elsevierStyleItalic">Cyclophosphamide Daily Oral versus Pulsed</span> &#40;CYCLOPS&#41; demostr&#243; que las tasas de remisi&#243;n son similares con ambas v&#237;as de administraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1515"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46; Con la CFM oral hubo m&#225;s EA&#44; pero menores tasas de reca&#237;da<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1355"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46;</p><p id="par0785" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los protocolos m&#225;s utilizados de CFM iv son dos&#58; a&#41; el del grupo franc&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1520"><span class="elsevierStyleSup">105</span></a>&#44; que ajusta la dosis a la superficie corporal administrando tres bolos quincenales de 0&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;d&#237;as 1&#44; 15 y 29&#41; y&#44; posteriormente&#44; pulsos a dosis 0&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> cada 21 d&#237;as&#44; hasta un total de seis bolos&#59; y b&#41; el esquema de la Sociedad Brit&#225;nica de Reumatolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1525"><span class="elsevierStyleSup">106</span></a> que ajusta la dosis al peso corporal a raz&#243;n de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg &#40;m&#225;ximo 1&#46;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; y tambi&#233;n aconseja administrar inicialmente tres pulsos quincenales y&#44; posteriormente cada tres semanas&#44; recomendando tambi&#233;n un total de 6&#46; La dosis de CFM se debe ajustar seg&#250;n la creatinina y debe disminuirse un 25&#37; en pacientes mayores de 65 a&#241;os&#46;</p><p id="par0790" class="elsevierStylePara elsevierViewall">RTX ha demostrado en dos ensayos cl&#237;nicos aleatorizados &#40;RITUXVAS y RAVE&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1530"><span class="elsevierStyleSup">107&#44;108</span></a> ser tan efectivo como la CFM en inducir la remisi&#243;n de la enfermedad&#44; siendo incluso superior en los casos recidivantes &#40;RAVE&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1530"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a>&#44; con un mejor perfil de seguridad&#46; En las recomendaciones para el tratamiento de las VAA publicadas por ACR&#47;VF en 2021&#44; se priorizaba el uso de RTX sobre la CFM para inducir la remisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1300"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; En cambio&#44; en la actualizaci&#243;n de 2022 de las recomendaciones EULAR solo se prioriza el uso de RTX en los casos recidivantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Con respecto a la posolog&#237;a&#44; estudios observacionales sugieren que la pauta de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de RTX en los d&#237;as uno y 15 consigue los mismos resultados que la pauta de cuatro infusiones semanales de 375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1540"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a>&#46;</p><p id="par0795" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tanto la CFM como el RTX deben administrarse en combinaci&#243;n con GC&#46; Cl&#225;sicamente se recomendaban dosis iniciales de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a de prednisona &#40;PDN&#41; que se reduc&#237;an progresivamente a partir del primer mes para intentar alcanzar una dosis de 7&#44;5-10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg a los tres a seis meses&#46; Varios ensayos cl&#237;nicos aleatorizados recientes &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Plasma Exchange and Glucocorticoids in Severe Antineutrophil Cytoplasmic Antibody&#8211;Associated Vasculitis</span> &#91;PEXIVAS&#93;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Low-Dose Glucocorticoid Vasculitis Induction Study</span> &#91;LoVAS&#93; y <span class="elsevierStyleItalic">Rituximab With Azathioprine as Maintenance Therapy in Relapsing ANCA-associated Vasculitis</span> &#91;RITAZAREM&#93;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1545"><span class="elsevierStyleSup">110&#8211;112</span></a> han demostrado que los reg&#237;menes de inducci&#243;n con dosis reducidas de PDN consiguen la misma eficacia que las dosis altas&#44; con una disminuci&#243;n significativa de las infecciones graves y los EA&#46;</p><p id="par0800" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bas&#225;ndose en esta evidencia&#44; las Recomendaciones ACR&#47;VF ya recomiendan el uso de dosis reducidas de GC para inducir la remisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1300"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; En la actualizaci&#243;n de 2022 de las gu&#237;as EULAR&#44; al igual que en las gu&#237;as KDIGO&#44; se sigue aconsejando una dosis de PDN de 50 a 75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a en la fase de inducci&#243;n&#44; pero con un descenso r&#225;pido&#44; siguendo el protocolo del ensayo cl&#237;nico aleatorizado PEXIVAS&#44; de manera que&#44; a la semana&#44; la dosis de GC deber&#237;a reducirse a la mitad&#44; con un descenso progresivo ulterior hasta alcanzar dosis de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a a los cuatro a cinco meses &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 7</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia><p id="par0805" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Avacopan&#44; un inhibidor oral selectivo del receptor de la fracci&#243;n C5a del complemento&#44; ha sido aprobado para inducir la remisi&#243;n en pacientes adultos con GPA o PAM activa y grave administrado siempre en combinaci&#243;n con el tratamiento est&#225;ndar &#40;RTX o CFM&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1560"><span class="elsevierStyleSup">113</span></a>&#46; En Estados Unidos no se ha autorizado su uso como alternativa a los GC&#59; en Europa se deja abierta esta posibilidad&#46; La dosis aprobada es de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 12 horas por v&#237;a oral&#46; Cuando se a&#241;ade avacopan a la terapia est&#225;ndar durante 52 semanas&#44; se consigue un mejor control de la actividad de la enfermedad y un marcado efecto ahorrador de GC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1565"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0270" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0295">Formas muy graves</span><p id="par0810" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se define como enfermedad generalizada grave la afectaci&#243;n renal con valores de creatinina s&#233;rica<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 500 mmol&#47;L &#40;5&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dL&#41; o la presencia de HAD&#46; La HAD es una emergencia que requiere de un diagn&#243;stico precoz y un tratamiento agresivo&#46; Se refiere a distintas formas de hemorragia que se originan en la microcirculaci&#243;n pulmonar &#40;capilares alveolares&#44; arteriolas y v&#233;nulas&#41; y que pueden afectar a diversas &#225;reas del par&#233;nquima pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1570"><span class="elsevierStyleSup">115</span></a>&#46;</p><p id="par0815" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estas formas generalizadas graves&#44; se valoran dos posibilidades de estrategia terap&#233;utica&#58; 1&#41; bolos de metilprednisolona &#40;500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg o 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g durante tres d&#237;as&#41; previos al inicio de tratamiento con PDN&#59; y 2&#41; tal y como proponen varios estudios cl&#237;nicos&#44; combinaci&#243;n de CFM y RTX&#44; con aceptables resultados de eficacia y un buen perfil de seguridad &#40;dos dosis de CFM asociada a cuatro dosis de RTX&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1575"><span class="elsevierStyleSup">116</span></a>&#46;</p><p id="par0820" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta hace poco se recomendaba la plasmaf&#233;resis &#40;siete sesiones en 15 d&#237;as de acuerdo con los datos del ensayo cl&#237;nico aleatorizado MEPEX&#41; para evitar o disminuir la progresi&#243;n a enfermedad renal terminal &#40;ERT&#41;&#46; Sin embargo&#44; conforme a la evidencia reciente aportada por el ensayo aleatorizado PEXIVAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1545"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a> y varios metaan&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1580"><span class="elsevierStyleSup">117</span></a>&#44; en las recomendaciones ACR&#47;VF 2021 y en la actualizaci&#243;n de 2022 de las gu&#237;as EULAR y gu&#237;as KDIGO 2024&#44; se desaconseja su uso en los pacientes con hemorragia pulmonar&#44; ya que no aporta ning&#250;n beneficio adicional y aumenta el riesgo de infecci&#243;n grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;61</span></a>&#46; Tampoco se recomienda su empleo sistem&#225;tico en todos los pacientes con compromiso renal grave&#44; aunque se deja abierta la posibilidad en el subgrupo de enfermos con mayor riesgo de progresi&#243;n a ERT &#40;creatinina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;L seg&#250;n la &#250;ltima actualizaci&#243;n de las gu&#237;as EULAR&#41;&#44; debi&#233;ndose individualizar la decisi&#243;n en cada caso teniendo en cuenta la relaci&#243;n beneficio-riesgo&#46; La plasmaf&#233;resis contin&#250;a indicada en los pacientes con GPA o MPA que presentan tambi&#233;n positividad de anticuerpos anti-MBG &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><p id="par0825" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se especifica a continuaci&#243;n la evidencia disponible para tratamientos concretos&#46;</p><span id="sec0275" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0300">Rituximab</span><p id="par0830" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es una inmunoglobulina &#40;Ig&#41; glicosilada constituida por las regiones constantes de IgG1 humanas y secuencias de la regi&#243;n variable de las cadenas ligeras y pesadas murinas que se une espec&#237;ficamente al ant&#237;geno CD20&#46; Los mecanismos posibles de la lisis celular mediada por efector incluyen citotoxicidad dependiente del complemento y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos&#46; Las distintas recomendaciones&#44; especialmente las del ACR&#44; EULAR y KDIGO&#44; suelen consideran de forma conjunta la PAM y la GPA&#46;</p><p id="par0835" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para inducir la remisi&#243;n en pacientes con GPA o PAM de inicio reciente o recurrente con enfermedad potencialmente mortal o que pueda producir da&#241;o grave de &#243;rganos&#44; se recomienda el tratamiento con una combinaci&#243;n de GC y RTX o CFM&#46; Se prefiere el RTX en la enfermedad recurrente&#46; El RTX va ganando peso frente a la CFM&#44; principalmente debido a la menor seguridad a largo plazo de esta&#46; La CFM aumenta el riesgo de fallo ov&#225;rico prematuro e infertilidad masculina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1585"><span class="elsevierStyleSup">118&#44;119</span></a>&#44; y se asocia al desarrollo de c&#225;ncer de vejiga&#44; as&#237; como a insuficiencia de m&#233;dula &#243;sea&#44; s&#237;ndrome mielodispl&#225;sico&#44; linfoma y otras neoplasias malignas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1595"><span class="elsevierStyleSup">120</span></a>&#46;</p><p id="par0840" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con VAA que reciben RTX&#44; se recomienda medir las concentraciones de Ig s&#233;rica antes de cada ciclo de RTX para detectar una posible inmunodeficiencia secundaria&#46;</p><p id="par0845" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad existen cuatro estudios que analizan el uso de RTX para la inducci&#243;n en las vasculitis &#40;tres ensayos cl&#237;nicos controlados y aleatorizados y un metaan&#225;lisis&#41;&#46; En los tres ensayos se utiliza un ciclo de RTX con la pauta de oncolog&#237;a &#40;375<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;semana x cuatro dosis&#41; comparado con CFM&#46; El metaan&#225;lisis compara esta pauta de RTX con la de artritis reumatoide &#40;dos dosis de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g separados dos semanas&#41;&#46; El estudio RAVE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1530"><span class="elsevierStyleSup">107</span></a> es un estudio de no inferioridad que compara el uso de RTX con CFM &#40;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a v&#237;a oral&#41; para inducir la remisi&#243;n&#46; El tiempo de seguimiento fue de seis meses&#46; Se defini&#243; la remisi&#243;n como una puntuaci&#243;n en BVAS&#47;WG de cero y una disminuci&#243;n exitosa de la PDN a los seis meses&#46; Un 64&#37; de los pacientes tratados con RTX alcanzaron la remisi&#243;n en comparaci&#243;n con el 53&#37; con CFM &#40;p &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#44; demostrando la no inferioridad de RTX frente a CFM&#46; El estudio RITUXVAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1535"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a> incluye 44 pacientes con diagn&#243;stico reciente de una VAA&#44; todos con afectaci&#243;n renal&#46; De ellos 33 fueron tratados con RTX y dos pulsos de CFM iv &#40;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#41; y 11 pacientes con CFM iv durante tres a seis meses&#46; Ambos grupos recibieron la misma pauta de GC &#40;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a inicial&#44; con reducci&#243;n a 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a a los seis meses&#41;&#46; Se defini&#243; remisi&#243;n como una puntuaci&#243;n de BVAS de 0 mantenida durante dos meses&#44; y remisi&#243;n sostenida si se manten&#237;a al menos seis meses&#46; Tras 12 meses de seguimiento&#44; un 76&#37; de los pacientes tratados con RTX frente al 82&#37; de los tratados con CFM cumpl&#237;an en objetivo de remisi&#243;n sostenida&#46; En el estudio RITAZAREM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1555"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a> hay una fase de inducci&#243;n de cuatro meses de duraci&#243;n en la que los pacientes recib&#237;an RTX seg&#250;n la pauta de oncolog&#237;a&#46; En este estudio se defini&#243; la remisi&#243;n como una puntuaci&#243;n BVAS&#47;WG <span class="elsevierStyleUnderline">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 o una dosis de PDN o equivalente <span class="elsevierStyleUnderline">&#60;</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#46; El 90&#37; de los pacientes alcanzaron la remisi&#243;n tras cuatro meses de tratamiento&#46; Finalmente&#44; un metaan&#225;lisis de estudios observacionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1540"><span class="elsevierStyleSup">109</span></a> compar&#243; la pauta de oncolog&#237;a con la de artritis reumatoide sin encontrar diferencias en eficacia ni en seguridad&#46;</p></span><span id="sec0280" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0305">Ciclofosfamida</span><p id="par0850" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La CFM&#44; agente alquilante de eficacia incuestionable en VAA&#44; sigue teniendo un papel en la inducci&#243;n de remisi&#243;n&#44; reservada para casos graves que comprometen la supervivencia del paciente o de un &#243;rgano vital&#44; tal y como se recoge en la reciente actualizaci&#243;n de las recomendaciones EULAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Dada su elevada toxicidad asociada a la dosis acumulada&#44; en la actualidad no se recomienda en el mantenimiento de remisi&#243;n&#46;</p><p id="par0855" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su mecanismo de acci&#243;n no se conoce bien&#46; La CFM tiene un importante efecto sobre el linfocito B y las c&#233;lulas plasm&#225;ticas&#46; Adem&#225;s&#44; reduce la s&#237;ntesis de mol&#233;culas de adhesi&#243;n y de citoquinas proinflamatorias&#44; lo cual podr&#237;a explicar su efecto relativamente r&#225;pido en las VAA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1600"><span class="elsevierStyleSup">121</span></a>&#46;</p><p id="par0860" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un intento de reducir la toxicidad de la CFM manteniendo su eficacia&#44; se han llevado a cabo diferentes estrategias de optimizaci&#243;n&#46; Un metaan&#225;lisis mostr&#243; la superioridad&#44; en t&#233;rminos de EA&#44; de CFM administrada en pulsos frente a la v&#237;a oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1605"><span class="elsevierStyleSup">122</span></a>&#44; confirmada en el ensayo cl&#237;nico aleatorizado CYCLOPS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1515"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46; Aunque algunas recomendaciones&#44; como es el caso de las del ACR&#47;VF&#44; siguen contemplando el uso de CFM oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1300"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#44; su empleo por esa v&#237;a resulta marginal&#46;</p><p id="par0865" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los protocolos vigentes de administraci&#243;n de CFM en pulsos coinciden en tres dosis quincenales de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg o bien 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; continuando con pulsos cada tres a cuatro semanas hasta alcanzar la remisi&#243;n &#40;seis meses de exposici&#243;n como m&#225;ximo&#41;&#46; En total no se viene a acumular m&#225;s de 8-10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de CFM&#44; dosis considerada segura en t&#233;rminos de riesgo de neoplasia no cut&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1610"><span class="elsevierStyleSup">123</span></a>&#46;</p><p id="par0870" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha sugerido un ajuste de dosis de los pulsos de CFM en funci&#243;n de la edad y el FG &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0570">Tabla S6</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1295"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Pagnoux et al&#46; compararon un r&#233;gimen de dosis bajas &#40;m&#225;ximo seis pulsos de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de CFM iv&#44; cada dos a tres semanas&#44; en inducci&#243;n y mantenimiento con AZA o MTX&#41; frente a dosis de CFM est&#225;ndar en pacientes ancianos&#44; en un ensayo cl&#237;nico aleatorizado&#44; sin encontrar diferencias en la tasa de remisi&#243;n y con una menor incidencia de EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1615"><span class="elsevierStyleSup">124</span></a>&#46;</p><p id="par0875" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como consecuencia de los ensayos cl&#237;nicos aleatorizados que han mostrado no-inferioridad del RTX respecto a la CFM y considerando su mayor seguridad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1530"><span class="elsevierStyleSup">107&#44;108</span></a>&#44; hemos asistido a una sustituci&#243;n progresiva de la CFM en favor del RTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0880" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En situaciones extremadamente graves&#44; algunos autores proponen&#44; basados en una presunta mayor rapidez de acci&#243;n&#44; un tratamiento m&#225;s en&#233;rgico&#44; combinando CFM y RTX para inducir la remisi&#243;n&#46; Esta estrategia se apoya en que RTX no tiene efecto en linfocitos B que no expresan CD20&#44; como los linfocitos B de memoria o las c&#233;lulas plasm&#225;ticas&#46; Si bien no disponemos de ensayo cl&#237;nico aleatorizados&#44; estudios retrospectivos no controlados sugieren su utilidad&#46; Se trata en su mayor&#237;a de peque&#241;as series de pacientes con pautas heterog&#233;neas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1575"><span class="elsevierStyleSup">116&#44;125&#44;126</span></a>&#46; Sin embargo&#44; uno de ellos incluy&#243; 66 pacientes y compar&#243; la combinaci&#243;n con un grupo control hist&#243;rico&#44; extra&#237;do de los ensayos cl&#237;nicos aleatorizados de EUVAS y ajustado por un <span class="elsevierStyleItalic">propensity score</span> de gravedad&#46; Los pacientes tratados con la combinaci&#243;n ten&#237;an menor mortalidad&#44; menor riesgo de progresi&#243;n a enfermedad renal cr&#243;nica avanzada y de recidiva&#44; sin eventos relevantes de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1630"><span class="elsevierStyleSup">127</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la asociaci&#243;n no siempre ha resultado exitosa o segura y provoca un mayor descenso de Ig<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1635"><span class="elsevierStyleSup">128</span></a>&#46; Un ensayo cl&#237;nico aleatorizado en curso&#44; ENDURRANCE l&#44; tratar&#225; de evaluar la presunta superioridad y la seguridad de la asociaci&#243;n sobre cada terapia por separado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1640"><span class="elsevierStyleSup">129</span></a>&#46;</p><p id="par0885" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los nuevos protocolos de uso de CFM en inducci&#243;n&#44; con menos tiempo de exposici&#243;n y una dosis acumulada notoriamente menor&#44; han reducido&#44; pero no eliminado&#44; los riesgos de infecci&#243;n&#44; neoplasia e infertilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1645"><span class="elsevierStyleSup">130</span></a>&#46;</p><p id="par0890" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aumento actual de riesgo de c&#225;ncer asociado al uso de CFM parece depender del incremento de c&#225;ncer cut&#225;neo no-melanoma&#44; sin un claro aumento del c&#225;ncer de vejiga<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1645"><span class="elsevierStyleSup">130&#44;131</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en la actualidad se sigue recomendando una vigilancia vesical tras exposici&#243;n a CFM&#44; sea cual sea el r&#233;gimen empleado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;132</span></a> as&#237; como una adecuada fotoprotecci&#243;n&#44; evitando tambi&#233;n el tabaquismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1650"><span class="elsevierStyleSup">131</span></a>&#46; Otras neoplasias&#44; como las linfoproliferativas&#44; tambi&#233;n se han relacionado con el empleo de CFM&#46; En cambio&#44; RTX no se ha asociado con una mayor incidencia de c&#225;ncer respecto a la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1595"><span class="elsevierStyleSup">120</span></a>&#46;</p><p id="par0895" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En t&#233;rminos de protecci&#243;n de la fertilidad&#44; la opci&#243;n m&#225;s segura y con mayor evidencia es el recurso a agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina &#40;GnRH&#41; como leuprorelina&#44; evidencia extrapolada de su uso en pacientes con LES<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1660"><span class="elsevierStyleSup">133&#44;134</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0285" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0310">Corticoides</span><p id="par0900" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los GC contin&#250;an siendo&#44; hoy por hoy&#44; esenciales en la terapia de inducci&#243;n de remisi&#243;n de las VAA&#46; Son necesarios para reducir de forma r&#225;pida la inflamaci&#243;n hasta que act&#250;e el efecto biol&#243;gico de otros agentes inmunosupresores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="par0905" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#225;sicamente se han utilizado dosis iniciales elevadas&#44; seguidas de un descenso progresivo&#46; Los esquemas terap&#233;uticos m&#225;s habituales han sido los pulsos iv de metilprednisolona &#40;500-1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; tres a cinco d&#237;as&#41; o PDN oral &#40;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg peso&#47;d&#237;a&#41; o su equivalente&#46; En los pacientes con GNRP o HAD se han utilizado m&#225;s los pulsos de metilprednisolona que la PDN oral de entrada&#44; si bien no existen estudios aleatorizados que comparen ambas pautas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1010"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;6</span></a>&#46; Recientemente&#44; se ha publicado un estudio multic&#233;ntrico&#44; observacional&#44; con 114 pacientes de cinco centros de Europa&#44; en el que se observa que la administraci&#243;n de pulsos no tiene mayor beneficio para inducir la remisi&#243;n y se asocia con mayor riesgo de infecciones y mayor incidencia de diabetes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1670"><span class="elsevierStyleSup">135</span></a>&#46; En este sentido&#44; las &#250;ltimas recomendaciones EULAR aconsejan administrar pulsos &#250;nicamente en pacientes con afectaci&#243;n renal con un filtrado glomerular renal &#40;FGR&#41; &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> o HAD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0910" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Igualmente&#44; la pauta oral de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg peso&#47;d&#237;a es controvertida&#44; ya que los estudios LoVAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1675"><span class="elsevierStyleSup">136</span></a> y RITAZAREM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1680"><span class="elsevierStyleSup">137</span></a> demostraron que tanto en pacientes con VAA de nuevo diagn&#243;stico como en aquellos con reca&#237;da&#44; una dosis de 0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a de GC era suficiente para inducir la remisi&#243;n&#46; Asimismo&#44; el estudio PEXIVAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1545"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a> demostr&#243; que el esquema cl&#225;sico de reducci&#243;n de GC se pod&#237;a realizar de forma m&#225;s r&#225;pida&#44; alcanz&#225;ndose dosis de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a a las 7 semanas y de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a a las 19&#46; Esta pauta redujo la dosis total de GC en un 40&#37; durante los primeros seis meses&#44; con lo que descendieron las infecciones graves durante el primer a&#241;o sin disminuir la eficacia en la obtenci&#243;n de remisi&#243;n&#46; En las &#250;ltimas recomendaciones EULAR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; se aconseja la pauta de ajuste y descenso utilizada en este estudio &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 7</a>&#41;&#46;</p><p id="par0915" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de los distintos reg&#237;menes de pulsos i&#46;v de metilprednisolona en la fase de inducci&#243;n queda sujeto a criterio cl&#237;nico&#46; Dado que su evidencia es solo indirecta a trav&#233;s de estudios como el PEXIVAS o ADVOCATE&#44; los diferentes reg&#237;menes deber&#225;n ser evaluados en futuros estudios randomizados prospectivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1685"><span class="elsevierStyleSup">138</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0290" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0315">Bloqueantes del complemento</span><p id="par0920" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El papel del complemento en las VAA siempre ha sido tema de controversia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1690"><span class="elsevierStyleSup">139</span></a>&#59; sin embargo&#44; modelos experimentales han demostrado que la activaci&#243;n de los neutr&#243;filos inducida por ANCA daba lugar a la liberaci&#243;n de factores de la v&#237;a alternativa del complemento y reduc&#237;an la actividad de factores reguladores como el factor H&#44; favoreciendo la inflamaci&#243;n leucocitocl&#225;stica necrotizante severa caracter&#237;stica de la VAA aguda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1695"><span class="elsevierStyleSup">140&#8211;143</span></a>&#46; La activaci&#243;n de la v&#237;a alternativa del complemento da lugar a la formaci&#243;n de C5a&#44; una potente anafilotoxina que tras unirse a su receptor &#40;C5aR&#47;CD88&#41;&#44; activa a los neutr&#243;filos y al endotelio&#44; aumentando la permeabilidad vascular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1715"><span class="elsevierStyleSup">144&#44;145</span></a>&#46; Este complejo est&#225; implicado en la formaci&#243;n de semilunas&#46; En modelos experimentales con ratones que expresan este receptor&#44; la administraci&#243;n de avacopan &#40;CCX168&#41;&#44; una mol&#233;cula antagonista de C5aR&#44; mejoraba la glomerulonefritis extracapilar necrotizante inducida por anticuerpos anti-MPO&#44; ya que bloquea la migraci&#243;n tisular de neutr&#243;filos de manera dependiente de dosis&#44; reduc&#237;a la proteinuria&#44; hematuria y leucocituria&#44; y el porcentaje de semilunas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1695"><span class="elsevierStyleSup">140&#44;146&#44;147</span></a>&#46;</p><p id="par0925" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados positivos en estudios experimentales con avacopan hicieron que se llevasen a cabo ensayos cl&#237;nicos para demostrar este beneficio&#46; El primero de ellos fue el ensayo en Fase 2 &#40;CLEAR&#41;&#44; que analizaba a 67 pacientes con VAA de reciente diagn&#243;stico o recurrente con FGR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span> &#40;sin GNRP ni HAD con hipoxia&#41;&#44; y comparaba el efecto a las 12 semanas de tratamiento con PDN oral 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d frente a avacopan 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg dos veces al d&#237;a<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>PDN 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; y avacopan 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg dos veces al d&#237;a aislado&#46; En los dos grupos de avacopan se observ&#243; una mayor reducci&#243;n del BVAS y la albuminuria&#46; En el grupo que no recibi&#243; PDN los pacientes presentaban mejor calidad de vida y una reducci&#243;n de los EA asociados a esteroides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1735"><span class="elsevierStyleSup">148</span></a>&#46; El estudio CLASSIC analiz&#243; la seguridad de avacopan en 42 pacientes con VAA de nuevo diagn&#243;stico&#46; No se observaron diferencias en la tasa de EA entre los tres grupos&#44; pero la inmunosupresi&#243;n est&#225;ndar m&#225;s avacopan 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg fue superior a las otras pautas en inducir remisi&#243;n precoz&#44; aumentar el FGR y mejorar la calidad de vida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1740"><span class="elsevierStyleSup">149</span></a>&#46;</p><p id="par0930" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio ADVOCATE incluy&#243; a 331 pacientes con VAA de reciente diagn&#243;stico o recurrente y VAA activa grave que requer&#237;an inmunosupresi&#243;n convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1565"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>&#46; El estudio evalu&#243; el efecto de avacopan &#40;30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12 horas durante un a&#241;o&#41; frente a PDN &#40;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d inicial con reducci&#243;n progresiva hasta retirar al mes 6&#41;&#46; El objetivo primario fue la inducci&#243;n de remisi&#243;n a la semana 26 &#40;BVAS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#41; y mantenerla a las 52 semanas&#46; Avacopan demostr&#243; no inferioridad para inducir remisi&#243;n a las 26 semanas&#44; y superioridad a las 52 semanas&#44; sin presentar m&#225;s EA&#46; La tasa de reca&#237;das fue inferior en el grupo de avacopan &#40;10 vs 21&#37;&#41;&#46; El incremento del FGR fue superior en el grupo de avacopan &#40;7&#44;3 vs&#46; 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;026&#41;&#46; Un suban&#225;lisis demostr&#243; mejores resultados en los pacientes con avacopan tratados con RTX&#44; los MPO ANCA positivos y los recurrentes&#46; Es importante se&#241;alar que en los pacientes con un FGR &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; avacopan present&#243; un mayor incremento del FGR respecto al grupo tratado con solo GC &#40;16 vs&#46; 7&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1745"><span class="elsevierStyleSup">150</span></a>&#46;</p><p id="par0935" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han utilizado otros bloqueantes del complemento para el tratamiento de VAA refractarias &#40;eculizumab&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1750"><span class="elsevierStyleSup">151</span></a> o est&#225;n siendo evaluados &#40;vilobelimab&#41;&#44; con resultados prometedores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1755"><span class="elsevierStyleSup">152</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0295" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0320">Plasmaf&#233;resis</span><p id="par0940" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La plasmaf&#233;resis elimina los ANCA circulantes&#44; que tienen un papel clave en la patogenia de las VAA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1760"><span class="elsevierStyleSup">153</span></a>&#46; Pese a la reducci&#243;n de ANCA que se consigue con la plasmaf&#233;resis&#44; en pacientes que no presenten deterioro importante de la funci&#243;n renal &#40;Cr<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;5&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dL&#41; o HAD no se recomienda su uso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1765"><span class="elsevierStyleSup">154</span></a>&#46; Ello es debido a que la cifra de creatinina en el momento del diagn&#243;stico es uno de los principales factores predictivos de ERT a medio-largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1765"><span class="elsevierStyleSup">154</span></a> y a que los efectos perjudiciales relacionados con el uso de la plasmaf&#233;resis &#40;aumento del riesgo de infecciones&#44; problemas relacionados con el cat&#233;ter&#44; hipocalcemia&#44; etc&#46;&#41;&#44; son superiores al beneficio obtenido en pacientes con una buena funci&#243;n renal inicial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1770"><span class="elsevierStyleSup">155&#44;156</span></a>&#46;</p><p id="par0945" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante varias d&#233;cadas se ha utilizado la plasmaf&#233;resis para el tratamiento de VAA con afectaci&#243;n renal grave &#40;Cr<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;5&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dL&#41;&#46; El esquema terap&#233;utico m&#225;s utilizado es de 7 sesiones a lo largo de 14 d&#237;as&#46; La recomendaci&#243;n se bas&#243; en los resultados del ensayo cl&#237;nico MEPEX&#44; donde se mostraba que&#44; en este tipo de pacientes&#44; la adici&#243;n de plasmaf&#233;resis a la inmunosupresi&#243;n est&#225;ndar reduc&#237;a el riesgo de progresi&#243;n a ERT en 24&#37; al mes 12 &#40;p&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;03&#41;&#44; sin observar diferencias en los EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1780"><span class="elsevierStyleSup">157</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en un an&#225;lisis posterior del mismo grupo de pacientes realizado a largo plazo no se observ&#243; diferencia en la tasa de ERT ni en la mortalidad entre ambos grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1545"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a>&#46; En 2020 se public&#243; el ensayo PEXIVAS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1785"><span class="elsevierStyleSup">158</span></a>&#44; donde se comparaba la eficacia de la plasmaf&#233;resis asociada a inmunosupresi&#243;n habitual en m&#225;s de 700 pacientes con VAA y afectaci&#243;n renal &#40;FGR&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; o HAD&#46; No hubo diferencias significativas en alcanzar el objetivo principal compuesto &#40;muerte&#8211;ERT&#41; al final del seguimiento entre los dos grupos&#44; en la probabilidad de mantener remisi&#243;n a largo plazo&#44; y en la tasa de EA graves e infecciones a un a&#241;o&#46; En los pacientes con afectaci&#243;n renal grave no se observ&#243; diferencia significativa en alcanzar la ERT&#44; sin embargo&#44; los amplios intervalos de confianza obtenidos sugieren que el estudio puede no tener potencia suficiente para detectar diferencias entre subgrupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1785"><span class="elsevierStyleSup">158</span></a>&#46; Por ello&#44; la recomendaci&#243;n de realizar plasmaf&#233;resis en pacientes con afectaci&#243;n renal grave no est&#225; clara&#44; y es necesario valorar los beneficios y los riesgos seg&#250;n el tipo de paciente &#40;riesgo m&#225;s marcado en pacientes de mayor edad y muy inmunodeprimidos&#44; as&#237; como en pacientes con peor funci&#243;n renal en el momento del diagn&#243;stico&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0050">tabla 10</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;24&#44;159</span></a>&#46; La histolog&#237;a puede ayudar en la toma de decisiones&#44; ya que en pacientes que presenten mucho da&#241;o cr&#243;nico en la biopsia renal&#44; la plasmaf&#233;resis puede ser m&#225;s perjudicial que beneficiosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1110"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24&#44;159</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0050"></elsevierMultimedia><p id="par0950" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con HAD grave &#40;saturaci&#243;n de ox&#237;geno &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>88&#37;&#41; no se observ&#243; beneficio de la plasmaf&#233;resis en el ensayo PEXIVAS&#44; pero el n&#250;mero de pacientes incluidos fue muy peque&#241;o &#40;31 vs&#46; 30&#41;&#44; y el intervalo de confianza muy amplio &#40;RR 0&#44;67&#59; 0&#44;28-1&#44;64&#41;&#44; de nuevo indicando falta de potencia estad&#237;stica para detectar diferencias entre grupos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1545"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a>&#46; En otro estudio que inclu&#237;a 73 pacientes de los que 34 requer&#237;an ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#44; la plasmaf&#233;resis no redujo la mortalidad&#44; pero el grupo de pacientes que recibi&#243; recambio plasm&#225;tico presentaba signos de mayor gravedad en el momento del diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1795"><span class="elsevierStyleSup">160</span></a>&#46; En las recientes gu&#237;as KDIGO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1405"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a> se recomienda que&#44; dada la gravedad de esta afecci&#243;n y la falta de opciones terap&#233;uticas alternativas&#44; se debe evaluar cuidadosamente el beneficio&#47;riesgo de la plasmaf&#233;resis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1800"><span class="elsevierStyleSup">161&#44;162</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0300" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0325">Derivados del &#225;cido micofen&#243;lico</span><p id="par0955" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El &#225;cido micofen&#243;lico y sus derivados &#40;MMF y micofenolato s&#243;dico&#41; inhiben la proliferaci&#243;n de linfocitos T y B a trav&#233;s de la inhibici&#243;n de inosin-5 -monofosfato deshidrogenasa&#44; lo cual suprime la respuesta inmunitaria celular y la formaci&#243;n de anticuerpos&#46; Al contrario que la CFM&#44; no se asocian a neoplasia urotelial ni a infertilidad&#46; Ensayos iniciales en fase II y peque&#241;os estudios sugirieron su eficacia para inducir remisi&#243;n en VAA&#44; sobre todo en ANCA-MPO VAA con afectaci&#243;n renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1810"><span class="elsevierStyleSup">163&#44;164</span></a>&#46; Para comprobar esta hip&#243;tesis se llev&#243; a cabo el ensayo MYCYC&#46; Este ensayo abierto&#44; aleatorizado&#44; controlado&#44; de no inferioridad compara MMF &#40;2-3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;d&#237;a&#41; frente a CFM&#44; seguidos por AZA en ambos grupos&#44; para el tratamiento de la VAA en pacientes sin compromiso vital ni afectaci&#243;n renal grave &#40;no formas r&#225;pidamente progresivas ni FGR&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#41;&#46; Se analizaron 140 pacientes con VAA de reciente diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1455"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46; MMF fue no inferior a CFM para inducir remisi&#243;n &#40;67&#37; vs&#46; 61&#37;&#41;&#46; Sin embargo&#44; la tasa de reca&#237;das fue superior en el grupo de MMF &#40;33&#37; vs&#46; 19&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;049&#41;&#44; sobre todo en pacientes con PR3-ANCA &#40;48 vs&#46; 24&#37;&#41;&#46; No hubo diferencias en la tasa de infecciones graves &#40;26&#37; vs&#46; 17&#37;&#41;&#44; ni en las de otros EA &#40;incluidas ERT y muerte&#41;&#46;</p><p id="par0960" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos recientes metaan&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1820"><span class="elsevierStyleSup">165&#44;166</span></a> confirman que la tasa de remisi&#243;n con MMF es similar a la de CFM&#44; sin disminuci&#243;n en los EA &#40;leucopenia e infecciones&#41; a corto plazo&#46; Analizados los datos con detalle se aprecia mucha heterogeneidad en los pacientes incluidos en los estudios&#46; Se observa una mayor tasa de remisi&#243;n en los ensayos que incluyen s&#243;lo pacientes con afectaci&#243;n renal que en los que hay pacientes con y sin afectaci&#243;n renal &#40;92 vs&#46; 56&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1455"><span class="elsevierStyleSup">92&#44;163&#44;164&#44;167&#8211;171</span></a>&#46; Los pacientes que responden m&#225;s a MMF son los MPO-ANCA positivos&#44; con afectaci&#243;n renal leve-moderada y sin afectaci&#243;n de &#243;rgano vital&#46;</p><p id="par0965" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo IMPROVE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1855"><span class="elsevierStyleSup">172</span></a> compar&#243; en 156 pacientes el tratamiento de mantenimiento en VAA &#40;GPA&#44; PAM&#41; con AZA frente a MMF tras inducci&#243;n de remisi&#243;n con GC y CFM&#46; Despu&#233;s de un seguimiento de 39 meses&#44; se observ&#243; un aumento de la tasa de reca&#237;das en el grupo de MMF &#40;55&#37; vs&#46; 37&#44;5&#37;&#44; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&#41;&#46; No hubo diferencias en los objetivos secundarios &#40;FGR o incidencia de EA al final del seguimiento&#41;&#44; aunque se observ&#243; una tendencia a una mayor reducci&#243;n de proteinuria en el grupo de MMF&#44; que no fue estad&#237;sticamente significativa&#46;</p><p id="par0970" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro estudio retrospectivo con 67 pacientes mayoritariamente MPO &#40;&#62;90&#37;&#41; analiz&#243; el mantenimiento con MMF tras inducci&#243;n con MMF o CFM&#44; y mostr&#243; que la tasa de reca&#237;das fue baja &#40;9&#37;&#41;&#44; y que en los pacientes tratados inicialmente con CFM hubo m&#225;s infecciones&#44; presentando neutropenia y neoplasias s&#243;lo los pacientes de este grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1860"><span class="elsevierStyleSup">173</span></a>&#46; En una revisi&#243;n sistem&#225;tica se observ&#243; que las reca&#237;das fueron superiores en los pacientes tratados con MMF &#40;45&#37;&#41; frente a una cohorte previa tratada con CFM &#40;14&#44;5&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1820"><span class="elsevierStyleSup">165</span></a>&#46; Un metaan&#225;lisis mostr&#243; que no hubo diferencias en el mantenimiento de remisi&#243;n entre MMF y otros tratamientos&#44; pero en los estudios que inclu&#237;an pacientes con afectaci&#243;n renal&#44; la remisi&#243;n fue superior con MMF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1515"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; el ensayo IMPROVE&#44; donde AZA se mostr&#243; superior a MMF&#44; incluy&#243; a pacientes con y sin afectaci&#243;n renal&#44; lo que ha condicionado el resultado&#46;</p><p id="par0975" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se ha realizado ning&#250;n ensayo que compare el mantenimiento de remisi&#243;n entre MMF y RTX en pacientes con afectaci&#243;n renal&#46;</p></span><span id="sec0305" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0330">Azatioprina</span><p id="par0980" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AZA juega un papel importante en el tratamiento de las VAA&#46; Hist&#243;ricamente&#44; se ha posicionado como el tratamiento preferido para mantener la remisi&#243;n tras la inducci&#243;n con CFM &#40;CFM&#41;&#44; caracteriz&#225;ndose por su excelente perfil de seguridad y tolerancia&#44; logrando reducir las reca&#237;das a un 14&#37; por a&#241;o despu&#233;s de la remisi&#243;n&#46; Se aconseja medir la actividad de la enzima tiopurina metiltransferasa para un mejor ajuste de la dosis&#44; evitando as&#237; toxicidades como citopenias&#44; hepatitis&#44; pancreatitis y diarrea&#46; A pesar de que AZA generalmente presenta un buen perfil de seguridad&#44; se ha descrito un aumento del riesgo de neoplasias linfoides y cut&#225;neas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0985" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la terapia biol&#243;gica&#44; los estudios MAINRISTAN y RITAZAREM&#44; demostraron la superioridad de RTX vs&#46; AZA en la prevenci&#243;n de reca&#237;das&#44; presentando un perfil de seguridad similar e incluso una menor tasa de mortalidad&#46; El estudio MAINRISTAN evidenci&#243; que en pacientes con GPA o PAM de nuevo diagn&#243;stico o con reca&#237;das&#44; RTX era superior a AZA a los 28 meses&#44; manteniendo esta ventaja incluso a los 60 meses &#40;supervivencia libre de recurrencia del 72&#37; vs&#46; 49&#37;&#41;&#44; incluso tras haber suspendido el tratamiento con RTX&#46; El estudio RITAZAREM compar&#243; RTX 1&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada cuatro meses durante dos a&#241;os vs&#46; AZA&#44; y mostr&#243; a los 24 meses una mayor eficacia de RTX para prevenir las recurrencias &#40;18&#37; vs&#46; 38&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;174&#44;175</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0310" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0335">Tratamiento de mantenimiento</span><span id="sec0315" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0340">Tratamiento de mantenimiento sin disfunci&#243;n org&#225;nica mayor</span><span id="sec0320" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0345">Recomendaciones</span><p id="par0990" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0090"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0225"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0995" class="elsevierStylePara elsevierViewall">RTX o MTX deber&#237;an ser considerados como opciones de primera l&#237;nea para el mantenimiento de la remisi&#243;n sin afectaci&#243;n org&#225;nica mayor &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0230"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1000" class="elsevierStylePara elsevierViewall">AZA&#44; LFN o los derivados del &#225;cido micofen&#243;lico podr&#237;an ser de utilidad como f&#225;rmacos de segunda l&#237;nea en mantenimiento en formas no graves de VAA &#40;GA&#58; 77&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0325" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0350">Justificaci&#243;n</span><p id="par1005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia de MTX para el mantenimiento de la remisi&#243;n parece similar a la de la AZA&#46; En un ensayo cl&#237;nico aleatorizado se compar&#243; la eficacia y seguridad de AZA en dosis de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg con MTX 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semanales durante 12 meses&#44; en 126 pacientes tras la inducci&#243;n con CFM y GC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1875"><span class="elsevierStyleSup">176</span></a>&#46; No hubo diferencias significativas en la tasa de reca&#237;das &#40;36&#44;5&#37; en el grupo tratado con AZA y 33&#37; en el grupo tratado con MTX&#41;&#44; pero la frecuencia de EA fue mayor en el grupo MTX &#40;55&#44;5&#37; vs&#46; 46&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1875"><span class="elsevierStyleSup">176&#44;177</span></a>&#46; En el caso de formas de afectaci&#243;n ORL de las vasculitis es preferible el uso de MTX&#46;</p><p id="par1010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La eficacia y seguridad de LFN en dosis de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a para el mantenimiento de la remisi&#243;n &#250;nicamente se ha comparado con MTX en un ensayo cl&#237;nico aleatorizado realizado en 54 pacientes tras la inducci&#243;n con CFM y GC&#46; La frecuencia de reca&#237;das fue menor en el grupo tratado con LFN &#40;23&#37; vs&#46; 46&#44;4&#37;&#41; y adem&#225;s se produjeron m&#225;s recidivas graves en el grupo tratado con MTX&#44; lo cual motiv&#243; el cese prematuro del estudio&#46; Sin embargo&#44; la frecuencia de EA fue mayor con LFN&#46; Los malos resultados objetivados con MTX podr&#237;an explicarse por la dosis empleada en el estudio &#40;comenzando con 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg semanales&#44; con aumento progresivo de la dosis hasta alcanzar los 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg a partir de la octava semana&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1885"><span class="elsevierStyleSup">178&#44;179</span></a>&#46;</p><p id="par1015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La AZA&#44; en comparaci&#243;n con otros inmunosupresores&#44; se considera similar al MTX para el mantenimiento de la remisi&#243;n&#44; tal y como demostr&#243; el estudio WEGENT&#44; y superior a MMF seg&#250;n el estudio IMPROVE&#44; debi&#233;ndose utilizar MMF solo en aquellos casos en los que no sea posible usar AZA o MTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1855"><span class="elsevierStyleSup">172&#44;176</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0330" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0355">Tratamiento de mantenimiento con disfunci&#243;n org&#225;nica mayor</span><span id="sec0335" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0360">Recomendaciones</span><p id="par1020" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0095"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0235"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleItalic">&#8226;</span></span><p id="par1025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda mantener una dosis de PDN o equivalente &#8804; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a hasta 18 meses&#44; dependiendo de la gravedad y el tratamiento adyuvante&#46; En pacientes seleccionados&#44; podr&#237;a estar justificado el empleo m&#225;s prolongado como coadyuvante para mantener remisi&#243;n&#44; siempre que no aparezcan infecciones graves o fracturas vertebrales &#40;GA&#58; 85&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0240"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda RTX como f&#225;rmaco de elecci&#243;n para el mantenimiento de la remisi&#243;n &#40;GA&#58; 92&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0245"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleItalic">&#8226;</span></span><p id="par1035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mantenimiento con RTX se puede hacer siguiendo un esquema posol&#243;gico fijo o a demanda &#40;GA&#58; 83&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0250"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleItalic">&#8226;</span></span><p id="par1040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si no se opta por RTX o ante intolerancia o toxicidad por RTX&#44; se recomienda administrar AZA o derivados del &#225;cido micofen&#243;lico &#40;GA&#58; 100<span class="elsevierStyleItalic">&#37;&#41;&#46;</span></p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0255"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleItalic">&#8226;</span></span><p id="par1045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Avacopan puede emplearse como adyuvante en mantenimiento de remisi&#243;n hasta completar un a&#241;o de tratamiento &#40;GA&#58; 92&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0340" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0365">Justificaci&#243;n</span><p id="par1050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0040">figuras 8 y 9</a> muestran el tratamiento para el mantenimiento de la remisi&#243;n&#44; con y sin afectaci&#243;n org&#225;nica mayor&#44; y las dosis recomendadas para cada f&#225;rmaco&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0040"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0045"></elsevierMultimedia><p id="par1055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluye a continuaci&#243;n la evidencia disponible para tratamientos concretos&#46;</p></span><span id="sec0345" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0370">Glucocorticoides</span><p id="par1060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque no se dispone de evidencia de alta calidad para determinar la dosis y duraci&#243;n &#243;ptimas de los GC para el mantenimiento de la remisi&#243;n&#44; se podr&#237;a recomendar mantener una dosis de PDN o equivalente 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a hasta 18 meses&#44; dependiendo de la gravedad y el tratamiento adyuvante&#46; Un metaan&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1895"><span class="elsevierStyleSup">180</span></a> demostr&#243; que la utilizaci&#243;n prolongada de GC durante la remisi&#243;n estaba relacionada con una menor frecuencia de reca&#237;das&#46;&#160;Sin embargo&#44; los dise&#241;os de los ensayos cl&#237;nicos realizados no permiten obtener conclusiones definitivas&#46;&#160;Por ello&#44; no es posible establecer recomendaciones generales sobre el uso de GC para mantener la remisi&#243;n&#46;&#160;La aparici&#243;n de nuevos tratamientos ahorradores de GC&#44; como el avacopan entre otros &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 7</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1900"><span class="elsevierStyleSup">181</span></a>&#44; modificar&#225; probablemente las pautas tradicionales de tratamiento&#46;</p><p id="par1065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes seleccionados&#44; podr&#237;a estar justificado el empleo m&#225;s prolongado como coadyuvante para mantener remisi&#243;n&#44; siempre que no aparezcan infecciones graves o fracturas vertebrales&#46;</p></span><span id="sec0350" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0375">Rituximab</span><p id="par1070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">RTX se recomienda como f&#225;rmaco de elecci&#243;n para el mantenimiento de la remisi&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig&#46; 8</a>&#41;&#46;</p><p id="par1075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios esenciales de tratamiento de mantenimiento con RTX son los estudios MAINRITSAN 1 y 2&#44; y RITAZAREM&#46; En el ensayo MAINRITSAN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1865"><span class="elsevierStyleSup">174</span></a> se comparaba la AZA con una pauta de RTX de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg iv cada seis meses &#40;el primer ciclo dos bolos de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; durante 18 meses&#46; El RTX fue significativamente superior a la AZA para mantener la remisi&#243;n al mes 28 &#40;periodo libre de brotes&#41;&#44; diferencia que se mantuvo en la prolongaci&#243;n del estudio a 18 meses m&#225;s &#40;MAINRITSAN 3&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1400"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46; Los EA fueron similares en ambos grupos&#46;</p><p id="par1080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio MAINRITSAN 2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1905"><span class="elsevierStyleSup">182</span></a> se evaluaron dos pautas de RTX para el mantenimiento de la remisi&#243;n&#58; una pauta fija de RTX de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada seis meses frente a otra de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg individualizada a demanda&#44; cuando se positivizaban los ANCA o aumentaba el t&#237;tulo o los recuentos de linfocitos B CD19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>exced&#237;an 0&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; La duraci&#243;n del tratamiento fue de 18 meses&#46; Tras 28 meses de seguimiento un 9&#44;9&#37; de los pacientes que recibieron la pauta fija presentaron reca&#237;das&#44; frente al 17&#44;3&#37; de los pacientes que recibieron la pauta a demanda&#44; aunque esta diferencia no fue significativa &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;22&#41;&#46; En cambio&#44; se consigui&#243; reducir la dosis acumulada de RTX&#46;</p><p id="par1085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio RITAZAREM&#44; tras una fase de inducci&#243;n de remisi&#243;n con RTX de cuatro meses&#44; la pauta de mantenimiento de RTX de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;4 meses durante 20 meses result&#243; superior a AZA &#40;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1680"><span class="elsevierStyleSup">137</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0045">fig&#46; 9</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0355" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0380">Azatioprina</span><p id="par1090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las diferentes gu&#237;as y recomendaciones europeas y americanas&#44; la AZA se coloca como segunda l&#237;nea si no se pudiera optar por RTX&#46;</p></span><span id="sec0585" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0385">Derivados del &#225;cido micofen&#243;lico</span><p id="par1095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso del mantenimiento con MMF &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0045">fig&#46; 9</a>&#41;&#44; un estudio retrospectivo con 67 pacientes&#44; mayoritariamente con fenotipo MPO &#40;&#62;90&#37;&#41;&#44; analiz&#243; el mantenimiento con MMF tras inducci&#243;n con MMF o CFM&#46; Se demostr&#243; que la tasa de reca&#237;das fue baja &#40;9&#37;&#41;&#44; y que en los pacientes tratados inicialmente con CFM hubo m&#225;s infecciones&#44; presentando neutropenia y neoplasias s&#243;lo los pacientes de este grupo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1860"><span class="elsevierStyleSup">173</span></a>&#46; En una revisi&#243;n sistem&#225;tica se observ&#243; que las reca&#237;das fueron superiores en los pacientes tratados con MMF &#40;45&#37;&#41; frente a una cohorte previa tratada con CFM &#40;14&#44;5&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1820"><span class="elsevierStyleSup">165</span></a>&#46; En un metaan&#225;lisis no hubo diferencias en el mantenimiento de remisi&#243;n entre MMF y otros tratamientos&#44; pero en los estudios que inclu&#237;an pacientes con afectaci&#243;n renal la remisi&#243;n fue superior con MMF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1515"><span class="elsevierStyleSup">104</span></a>&#46; No se ha realizado ning&#250;n ensayo que compare el mantenimiento de remisi&#243;n entre MMF y RTX en pacientes con afectaci&#243;n renal&#46;</p></span><span id="sec0365" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0390">Avacopan</span><p id="par1100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; avacopan puede emplearse como adyuvante en mantenimiento de remisi&#243;n hasta completar un a&#241;o de tratamiento&#46; Sin embargo&#44; la duraci&#243;n &#243;ptima del tratamiento con avacopan y su seguridad a largo plazo todav&#237;a no est&#225;n establecidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1910"><span class="elsevierStyleSup">183</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0045">fig&#46; 9</a>&#41;&#46;</p></span></span></span><span id="sec0370" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0395">Tratamiento de las reca&#237;das</span><span id="sec0375" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0400">Recomendaciones</span><p id="par1105" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0100"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0260"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con reca&#237;das de VAA se recomienda&#44; preferentemente&#44; tratamiento de reinducci&#243;n y mantenimiento con RTX &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0380" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0405">Justificaci&#243;n</span><p id="par1115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se estima que 25&#37; de los pacientes con GPA tendr&#225;n una reca&#237;da en los primeros dos a&#241;os tras el diagn&#243;stico y m&#225;s del 50&#37; en los primeros cinco a&#241;os&#46; La mayor&#237;a la sufrir&#225;n al suprimir el tratamiento de mantenimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1915"><span class="elsevierStyleSup">184</span></a>&#46;</p><p id="par1120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes de asumir una reca&#237;da&#44; se debe descartar infecci&#243;n&#44; toxicidad del tratamiento o da&#241;o irreversible sin franca actividad&#46; Tienen mayor riesgo de reca&#237;da los pacientes con ANCA-PR3&#44; recurrencia previa&#44; afectaci&#243;n pulmonar o del tracto respiratorio superior&#44; persistencia de ANCA a pesar de remisi&#243;n cl&#237;nica&#44; positivizaci&#243;n de los ANCA o aumento significativo de su t&#237;tulo&#44; as&#237; como portadores nasales de <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus</span><span class="elsevierStyleItalic">aureus&#46;</span> Estos par&#225;metros pueden ser de utilidad para decidir la duraci&#243;n del tratamiento de mantenimiento tras una primera reca&#237;da &#40;si 24-48 meses o m&#225;s&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par1125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con las recomendaciones actuales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;61</span></a>&#44; el esquema terap&#233;utico estar&#225; condicionado por la gravedad de la reca&#237;da&#44; seg&#250;n la repercusi&#243;n en &#243;rganos vitales o el compromiso vital &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0045">tabla 9</a>&#41;&#46;</p><p id="par1130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al tratamiento de reinducci&#243;n en reca&#237;das con riesgo vital o de da&#241;o org&#225;nico grave&#44; en los pacientes con GPA o MPA que presentan una reca&#237;da tras el tratamiento de inducci&#243;n con CFM o RTX&#44; se recomienda reinducci&#243;n preferentemente con RTX&#44; ya que la tasa de respuesta completa a los seis meses fue superior en dos ensayos cl&#237;nicos a la conseguida con CFM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1345"><span class="elsevierStyleSup">70&#44;107</span></a>&#46; En el ensayo RITAZAREM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1555"><span class="elsevierStyleSup">112</span></a>&#44; que incluy&#243; 188 pacientes con reca&#237;da que recibieron RTX m&#225;s corticoides&#44; el 90&#37; consiguieron la remisi&#243;n a los cuatro meses independientemente del inmunosupresor empleado en el tratamiento de inducci&#243;n previo&#46; Los resultados de este estudio no estaban disponibles cuando se elaboraron las recomendaciones ACR&#47;VF 2021<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1300"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46;</p><p id="par1135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes que recayeron durante el tratamiento de mantenimiento con RTX y hab&#237;an recibido la &#250;ltima dosis &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 meses antes&#44; deber&#237;an realizar la reinducci&#243;n con CFM&#46; Cuando la &#250;ltima dosis de RTX ha sido administrada<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 6 meses antes&#44; puede intentarse reinducci&#243;n con RTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1300"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; En los casos de reca&#237;da estando con RTX 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;6 meses&#44; puede plantearse incrementar la dosis a 1 gramo&#44; aumentar la frecuencia cada cuatro meses&#44; o ambas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;112</span></a>&#46;</p><p id="par1140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las reca&#237;das con HAD o insuficiencia renal grave&#44; algunos autores prefieren la CFM sobre el RTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La administraci&#243;n conjunta de ambos f&#225;rmacos se demostr&#243; eficaz para disminuir la dosis de CFM y corticoides en el ensayo RITUXVAS y en otros estudios retrospectivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1535"><span class="elsevierStyleSup">108</span></a>&#46; Se est&#225; llevando a cabo un ensayo cl&#237;nico aleatorizado para evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento combinado cuyo cierre ser&#225; en abril de 2025 &#40;ENDURRANCE-1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1640"><span class="elsevierStyleSup">129</span></a>&#46; Datos recientes avalan la utilidad de a&#241;adir avacopan en este grupo de pacientes m&#225;s graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1920"><span class="elsevierStyleSup">185</span></a>&#46;</p><p id="par1145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto al tratamiento de las reca&#237;das de la GPA y MPA sin riesgo vital ni da&#241;o org&#225;nico grave&#44; si la reca&#237;da aparece durante el tratamiento de mantenimiento es importante asegurar que la adherencia era adecuada&#46; Tanto si la reactivaci&#243;n ocurri&#243; durante el tratamiento de mantenimiento como si tuvo lugar tras su suspensi&#243;n&#44; se aconseja tratar la reca&#237;da con RTX y corticoides y realizar el mantenimiento con RTX&#44; ya que disminuyen las recurrencias y se ahorran corticoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par1150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso del tratamiento de mantenimiento tras la reinducci&#243;n en reca&#237;das con riesgo vital o de da&#241;o org&#225;nico grave&#44; se recomienda&#44; tras la reinducci&#243;n&#44; utilizar RTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1300"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> y valorar la administraci&#243;n conjunta de avacopan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1925"><span class="elsevierStyleSup">186</span></a>&#46; Cuando la reca&#237;da haya ocurrido tras suspender el tratamiento de mantenimiento&#44; se aconseja reintroducir el mismo f&#225;rmaco que recib&#237;an previamente y considerar la conveniencia de prolongar la duraci&#243;n del mantenimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1930"><span class="elsevierStyleSup">187</span></a>&#46; Los pacientes que han experimentado dos o m&#225;s reca&#237;das suelen ser subsidiarios de tratamiento inmunosupresor a largo plazo&#44; valorando agregar avacopan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1925"><span class="elsevierStyleSup">186</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0385" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0410">Estrategia terap&#233;utica&#58; situaciones especiales</span><span id="sec0390" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0415">Vasculitis refractaria</span><span id="sec0395" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0420">Recomendaciones</span><p id="par1155" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0105"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0265"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes de definir una vasculitis como refractaria&#44; se recomienda optimizar el tratamiento y reevaluar al paciente&#44; descartando falta de adherencia u otras causas que puedan simular actividad persistente &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0270"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de vasculitis refractaria se recomienda consultar o derivar a un centro de referencia &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0275"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si un paciente con VAA refractaria no responde a CFM&#44; se recomienda realizar tratamiento con RTX o viceversa &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0280"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En ausencia de respuesta al tratamiento de segunda l&#237;nea&#44; se recomienda derivar al paciente a un centro de referencia para valorar otros tratamientos o la inclusi&#243;n en ensayos cl&#237;nicos &#40;GA&#58; 92&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0400" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0425">Justificaci&#243;n</span><p id="par1180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de la VAA refractaria es un desaf&#237;o y requiere un enfoque multidisciplinar &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0050">fig&#46; 10</a>&#41;&#46; Es importante reevaluar el diagn&#243;stico&#44; asegurar que el tratamiento instaurado est&#225; optimizado y confirmar que el cuadro cl&#237;nico identificado como actividad persistente de VAA no se explica por una infecci&#243;n&#44; neoplasia u otra comorbilidad coexistente&#44; especialmente el da&#241;o cr&#243;nico por VAA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1935"><span class="elsevierStyleSup">188</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0050"></elsevierMultimedia><p id="par1185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las siguientes situaciones cl&#237;nicas definen a una VAA refractaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;60</span></a>&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0110"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0285"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Enfermedad aguda que no responde a la terapia o empeora despu&#233;s de 4 semanas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0290"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Falta de respuesta adecuada&#44; definida como una reducci&#243;n &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50&#37; en la puntuaci&#243;n BVAS&#44; despu&#233;s de seis semanas de tratamiento&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0295"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Enfermedad cr&#243;nica y persistentemente activa&#44; definida como la presencia de al menos uno de los elementos principales o tres secundarios en la puntuaci&#243;n BVAS despu&#233;s de<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;12 semanas de tratamiento&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0300"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aquellos casos en los que se producen EA significativos del tratamiento que limitan su uso&#46;</p></li></ul></p><p id="par1210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes de tratar un caso de VAA refractaria se deben realizar los siguientes procesos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;31</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0115"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0305"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evaluaci&#243;n de la enfermedad&#58; es importante realizar una evaluaci&#243;n completa de la enfermedad y determinar su gravedad y extensi&#243;n&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0310"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reevaluaci&#243;n del tratamiento&#58; es importante revisar el tratamiento actual del paciente y considerar posibles cambios en la dosis&#44; el tipo de medicamento o la frecuencia de administraci&#243;n&#46; Tambi&#233;n se pueden considerar tratamientos complementarios como el recambio plasm&#225;tico o la terapia con Ig iv&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0315"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Consideraci&#243;n de tratamientos experimentales&#58; en algunos casos&#44; se puede considerar el uso de medicamentos biol&#243;gicos espec&#237;ficos&#44; que pueden ayudar a reducir la inflamaci&#243;n y mejorar los resultados del paciente&#46; Sin embargo&#44; se necesitan m&#225;s investigaciones para determinar la eficacia y seguridad de estos tratamientos en la VAA antes de que se pueda recomendar su uso generalizado en esta enfermedad&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0320"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Manejo multidisciplinar e individualizado&#58; la atenci&#243;n de los pacientes con VAA refractaria debe ser multidisciplinar e incluir a especialistas en medicina interna&#44; reumatolog&#237;a&#44; nefrolog&#237;a&#44; neurolog&#237;a y otros campos seg&#250;n sea necesario&#46; El tratamiento debe individualizarse para cada paciente en funci&#243;n de su presentaci&#243;n cl&#237;nica&#44; su respuesta a la terapia y su tolerancia al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1940"><span class="elsevierStyleSup">189</span></a>&#46;</p></li></ul></p></span></span><span id="sec0405" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0430">Vasculitis y tratamiento renal sustitutivo</span><span id="sec0410" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0435">Recomendaciones</span><p id="par1235" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0120"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0325"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En situaci&#243;n de hemodi&#225;lisis&#44; siempre que no existan manifestaciones extrarrenales&#44; se debe valorar el riesgo-beneficio de mantener una terapia inmunosupresora&#46; En estos casos&#44; salvo que existan opciones de recuperaci&#243;n de la funci&#243;n renal&#44; se recomienda una disminuci&#243;n progresiva &#40;<span class="elsevierStyleItalic">tapering</span>&#41; hasta retirar la terapia inmunosupresora &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0330"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recomendamos diferir el trasplante renal en pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica estadio 5 secundaria a VAA&#44; al menos seis meses tras la respuesta cl&#237;nica completa&#46; La persistencia de ANCA no debe demorar la inclusi&#243;n en lista de espera &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0415" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0440">Justificaci&#243;n</span><p id="par1250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tasa de recidivas de VAA en pacientes en di&#225;lisis no est&#225; clara&#44; por lo que se cuestiona la necesidad de mantener el tratamiento inmunosupresor en di&#225;lisis&#46; Se ha descrito un aumento de los pacientes en remisi&#243;n conforme avanza el tiempo en di&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1945"><span class="elsevierStyleSup">190</span></a>&#44; que podr&#237;a explicarse por la exclusi&#243;n del &#243;rgano diana&#44; o por la alteraci&#243;n de la respuesta inmunitaria asociada a la enfermedad renal&#46; Sin embargo&#44; la mortalidad por infecciones aumenta significativamente en los pacientes con VAA respecto al resto de la poblaci&#243;n en di&#225;lisis&#44; seguidas de la causa CV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1945"><span class="elsevierStyleSup">190</span></a>&#46; Por todo ello&#44; se recomienda evitar terapias de mantenimiento inmunosupresor en pacientes con VAA en di&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1950"><span class="elsevierStyleSup">191&#8211;193</span></a>&#46;</p><p id="par1255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La supervivencia de los pacientes con VAA en programa de tratamiento renal sustitutivo comparado con pacientes no diab&#233;ticos ajustados por edad y sexo no difiere<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1965"><span class="elsevierStyleSup">194</span></a>&#44; sin embargo&#44; en el trasplante renal se ha descrito una mejor supervivencia de los pacientes y del injerto en VAA comparado con no diab&#233;ticos y ERC-5<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1970"><span class="elsevierStyleSup">195</span></a>&#46;</p><p id="par1260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El momento de inclusi&#243;n en lista de espera de trasplante renal requiere un an&#225;lisis individualizado&#46; Las gu&#237;as KDIGO para el tratamiento de las VAA de 2024<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1405"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#44; recomiendan diferir el trasplante renal en pacientes con VAA al menos seis meses tras la respuesta cl&#237;nica completa&#44; haciendo hincapi&#233; en que la persistencia de ANCA no debe demorar la inclusi&#243;n en lista de espera de trasplante renal&#46;</p><p id="par1265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La VAA puede recurrir despu&#233;s del trasplante&#58; se ha cifrado en un 0&#44;02-0&#44;03 por paciente&#47;a&#241;o &#40;5-6&#37; de los trasplantados&#41;&#44; sin haberse relacionado claramente con la duraci&#243;n de la remisi&#243;n o el nivel de ANCA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1955"><span class="elsevierStyleSup">192</span></a>&#46; Aunque de manera global no deber&#237;a ser un criterio restrictivo de inclusi&#243;n en lista de espera&#44; los pacientes con ANCA deber&#237;an seguir una monitorizaci&#243;n estrecha de la presencia de sintomatolog&#237;a que sugiera recidiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1975"><span class="elsevierStyleSup">196</span></a>&#46;</p><p id="par1270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se puede recomendar una pauta inmunosupresora para el paciente con VAA que requiere un trasplante renal&#46; La asociaci&#243;n de tacrolimus&#44; MMF y PDN se ha asociado con tasas de reca&#237;das bajas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1980"><span class="elsevierStyleSup">197</span></a>&#44; si bien no hay consenso sobre cu&#225;l es la inmunosupresi&#243;n m&#225;s adecuada en VAA &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46;</p><p id="par1275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de reca&#237;da tras el trasplante renal puede ser complicado por la heterogeneidad de los s&#237;ntomas&#44; y el deterioro de la funci&#243;n renal asociado a las reca&#237;das requiere la realizaci&#243;n de biopsia renal&#46; No existen biomarcadores espec&#237;ficos de reca&#237;da y no se ha definido el papel de los ANCA en el postrasplante&#46;</p><p id="par1280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de las reca&#237;das de la VAA es similar al de los pacientes no trasplantados&#44; sin poder dar una recomendaci&#243;n sobre el beneficio de CFM o RTX asociados a esteroides&#46; En caso de usar CFM se recomienda suspender temporalmente MMF&#44; no siendo necesario con el uso de RTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1965"><span class="elsevierStyleSup">194</span></a>&#46; El riesgo de p&#233;rdida del injerto por recidiva de la enfermedad se ha cifrado en &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1985"><span class="elsevierStyleSup">198</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0420" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0445">Embarazo</span><span id="sec0425" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0450">Recomendaciones</span><p id="par1285" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0125"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0335"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El embarazo en mujeres con VAA debe de ser controlado por equipos multidisciplinares y unidades de embarazo de alto riesgo &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0340"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda asesoramiento previo a la concepci&#243;n y la planificaci&#243;n del embarazo&#44; informando a la paciente de las posibilidades de &#233;xito y los riesgos asociados &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0345"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda que la paciente permanezca en remisi&#243;n estable un m&#237;nimo de seis meses antes de la concepci&#243;n &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0350"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante la planificaci&#243;n del embarazo en una mujer con VAA se debe adaptar la medicaci&#243;n inmunosupresora&#44; evitando f&#225;rmacos teratog&#233;nicos o con efectos negativos sobre la gestaci&#243;n &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0430" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0455">Justificaci&#243;n</span><p id="par1310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los embarazos en pacientes con VAA son poco frecuentes y&#44; por lo tanto&#44; dif&#237;ciles de estudiar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1990"><span class="elsevierStyleSup">199</span></a>&#46; La mayor parte de la evidencia procede de casos aislados y peque&#241;as series<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1995"><span class="elsevierStyleSup">200&#8211;203</span></a>&#46; Existe la posibilidad de tener un embarazo exitoso en las pacientes con vasculitis&#44; especialmente cuando se planifica la concepci&#243;n por un equipo multidisciplinar y la enfermedad est&#225; en remisi&#243;n&#46; Aunque el pron&#243;stico ha mejorado notablemente en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; el embarazo en mujeres con vasculitis conlleva una serie de problemas adicionales&#44; por este motivo se recomienda un adecuado control de la enfermedad durante un m&#237;nimo de seis meses antes de la concepci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2015"><span class="elsevierStyleSup">204</span></a>&#46;</p><p id="par1315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el embarazo&#44; las mujeres con VAA activa tienen m&#225;s riesgo de prematuridad&#44; retraso de crecimiento intrauterino&#44; aborto espont&#225;neo y preeclampsia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2020"><span class="elsevierStyleSup">205</span></a>&#46; El parto prematuro es una de las complicaciones m&#225;s frecuentes&#44; especialmente en la GPA&#44; con una incidencia en hasta el 73&#37; de los casos&#44; pero este porcentaje desciende hasta el 7-9&#37; en las pacientes en remisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2025"><span class="elsevierStyleSup">206&#44;207</span></a>&#46; Los abortos espont&#225;neos tienen una incidencia variable&#44; entre el 4-20&#37; de los embarazos&#44; mientras que la preeclampsia se presenta en un 10-30&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2020"><span class="elsevierStyleSup">205&#44;207&#44;208</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0570">Tabla S7</a>&#41;&#46; Los partos por ces&#225;rea se situaron alrededor del 50&#37; de los casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2040"><span class="elsevierStyleSup">209</span></a>&#46;</p><p id="par1320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; el efecto del embarazo sobre la VAA puede provocar brotes en un 20-50&#37; de las pacientes con este diagn&#243;stico&#46; Aunque la mayor&#237;a de estas exacerbaciones no suelen ser graves&#44; pueden ocurrir manifestaciones con riesgo vital&#44; especialmente en pacientes con da&#241;o renal o cardiaco relacionado con la vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1995"><span class="elsevierStyleSup">200</span></a>&#46; La enfermedad activa durante el embarazo representa un gran desaf&#237;o debido al riesgo de da&#241;o fetal asociado con varios tratamientos utilizados para la inducci&#243;n o el mantenimiento de la remisi&#243;n&#44; como CFM&#44; MTX y MMF&#46; Adem&#225;s&#44; hay datos limitados sobre la seguridad de RTX en el embarazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2035"><span class="elsevierStyleSup">208</span></a>&#46; Los f&#225;rmacos inmunosupresores considerados m&#225;s seguros durante el embarazo son&#58; GC&#44; AZA y los inhibidores de la calcineurina &#40;ciclosporina o tacrolimus&#41;&#44; particularmente en caso de enfermedad leve o moderada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2045"><span class="elsevierStyleSup">210&#44;211</span></a>&#46; Las alternativas que podr&#237;an considerarse incluyen RTX o CFM en el segundo o tercer trimestre una vez que se completa la organog&#233;nesis&#44; aunque los datos son limitados y debe valorarse individualmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2055"><span class="elsevierStyleSup">212</span></a>&#46; Las Ig iv se pueden usar como intervenci&#243;n a corto plazo hasta que se puedan usar las terapias convencionales de inducci&#243;n de la remisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2055"><span class="elsevierStyleSup">212</span></a>&#46;</p><p id="par1325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque no existen recomendaciones espec&#237;ficas para el tratamiento y manejo de las VAA en el embarazo&#44; se pueden aplicar las que existen sobre el tratamiento inmunosupresor en embarazo y lactancia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0570">Tabla S8</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2045"><span class="elsevierStyleSup">210&#44;211</span></a>&#46; No existen unas recomendaciones generalizadas&#44; pero deber&#237;a hacerse una revisi&#243;n cada cuatro a seis semanas con examen ginecol&#243;gico y control anal&#237;tico durante todo el embarazo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46;</p><p id="par1330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presi&#243;n arterial debe controlarse con labetalol&#44; nifedipino&#44; metildopa o hidralazina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2060"><span class="elsevierStyleSup">213</span></a>&#46; Existe poca informaci&#243;n sobre el tratamiento preventivo de la preeclampsia con aspirina en las mujeres con vasculitis&#44; aunque ciertos expertos recomiendan su uso en pacientes con hipertensi&#243;n arterial o ERC previa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2065"><span class="elsevierStyleSup">214</span></a>&#46;</p><p id="par1335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad el registro de vasculitis durante el embarazo &#40;V-PREG&#41; est&#225; recopilando los resultados maternos y fetales en las vasculitis&#44; con el fin de proporcionar una informaci&#243;n m&#225;s exhaustiva a pacientes y m&#233;dicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2070"><span class="elsevierStyleSup">215</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0435" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0460">Paciente fr&#225;gil</span><span id="sec0440" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0465">Recomendaciones</span><p id="par1340" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0130"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0355"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque todos los reg&#237;menes pueden ser recomendables para pacientes fr&#225;giles&#44; se valorar&#225; el empleo de RTX junto a avacopan para minimizar el uso de GC &#40;GA&#58; 92&#37;&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0445" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0470">Justificaci&#243;n</span><p id="par1350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las VAA son enfermedades con mayor prevalencia entre las personas mayores de 65 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2075"><span class="elsevierStyleSup">216</span></a>&#46; El concepto de paciente fr&#225;gil no est&#225; bien establecido&#44; por lo que es dif&#237;cil establecer recomendaciones&#46; En pacientes de edad avanzada&#44; el diagn&#243;stico suele ser m&#225;s tard&#237;o&#44; dado que s&#237;ntomas propios de la enfermedad&#44; como la astenia y el s&#237;ndrome constitucional&#44; pueden pasar desapercibidos o solapados con cambios atribuidos a la edad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2075"><span class="elsevierStyleSup">216&#8211;218</span></a>&#46; Por otra parte&#44; es muy frecuente que en este grupo de pacientes las VAA se presenten en el contexto de m&#250;ltiples comorbilidades&#58; enfermedad cardiovascular &#40;ECV&#41;&#44; diabetes o c&#225;ncer&#46; Esta asociaci&#243;n aumenta el riesgo de progresi&#243;n de la ERC y la mortalidad&#44; especialmente durante el primer a&#241;o de tratamiento de la vasculitis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2090"><span class="elsevierStyleSup">219</span></a>&#46; La principal causa de mortalidad en este grupo de edad son las complicaciones derivadas del tratamiento de la VAA&#44; fundamentalmente por complicaciones infecciosas&#44; siendo necesario minimizar el tratamiento e insistir en la importancia de la profilaxis infecciosa y de tener un esquema de vacunaci&#243;n espec&#237;fico y actualizado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2090"><span class="elsevierStyleSup">219&#8211;222</span></a>&#46;</p><p id="par1355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El reclutamiento de estos pacientes en los ensayos cl&#237;nicos controlados realizados en VAA ha sido limitado&#46; Como ya se ha mencionado anteriormente&#44; Pagnoux et al&#46; compararon un r&#233;gimen de dosis bajas frente a dosis de CFM est&#225;ndar en pacientes mayores&#44; en un ensayo cl&#237;nico aleatorizado&#44; sin encontrar diferencias en la tasa de remisi&#243;n y con una menor incidencia de EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1615"><span class="elsevierStyleSup">124</span></a>&#46;</p><p id="par1360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un reciente estudio retrospectivo analiz&#243; tres tipos de terapias de inmunosupresi&#243;n de inducci&#243;n &#40;CFM&#44; CFM<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RTX y RTX&#41; en mayores de 60 a&#241;os&#46; No se observaron diferencias significativas en las tasas de remisi&#243;n ni en las complicaciones infecciosas o de hospitalizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2110"><span class="elsevierStyleSup">223</span></a>&#46; Por tanto&#44; el tratamiento en pacientes ancianos y fr&#225;giles debe individualizarse despu&#233;s de estratificar su riesgo de reca&#237;da y EA&#46; El RTX ofrece ventajas en pacientes fr&#225;giles para evitar la toxicidad producida por la CFM&#44; pero los datos son limitados en esta poblaci&#243;n de mayor edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2075"><span class="elsevierStyleSup">216</span></a>&#46; La recomendaci&#243;n respecto al tratamiento con corticoesteroides es evitar el uso de la dosis de PDN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 0&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#44; factor de riesgo de infecci&#243;n grave en pacientes de edad avanzada&#44; intentando llegar a dosis de 5-7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a de PDN a los cinco meses en pacientes ancianos con VAA e insuficiencia renal&#46; En las formas graves se recomiendan tres bolos de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg iv con pauta descendente r&#225;pida de GC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2095"><span class="elsevierStyleSup">220&#44;221</span></a>&#46; Como alternativa para ahorrar esteroides en este grupo de pacientes se puede considerar el uso de avacopan<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1920"><span class="elsevierStyleSup">185</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0450" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0475">Autoinmunidad&#58; dobles positivos</span><span id="sec0455" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0480">Recomendaciones</span><p id="par1365" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0135"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0360"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda el empleo de GC&#44; CFM y plasmaf&#233;resis para el tratamiento de los pacientes con enfermedad por anticuerpos anti-MBG y VAA &#40;GA&#58;100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0460" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0485">Justificaci&#243;n</span><p id="par1375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La enfermedad por anticuerpos anti-MBG es una vasculitis de peque&#241;o vaso caracterizada por el dep&#243;sito lineal de IgG a lo largo de la membrana basal glomerular&#46;</p><p id="par1380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la mayor&#237;a de los pacientes con enfermedad activa se observan autoanticuerpos circulantes espec&#237;ficos para el dominio no col&#225;geno de la cadena alfa 3 del col&#225;geno IV&#46; Un 30-50&#37; de los pacientes con anticuerpos anti-MBG tienen tambi&#233;n positividad para ANCA&#44; fundamentalmente MPO ANCA &#40;60&#37;&#41;&#44; y 5-10&#37; de los ANCA positivos tienen anti-MBG detectables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2115"><span class="elsevierStyleSup">224</span></a>&#46; El mecanismo de esta asociaci&#243;n no se conoce&#44; y no hay argumentos fisiopatol&#243;gicos s&#243;lidos a favor de un mecanismo patog&#233;nico com&#250;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2120"><span class="elsevierStyleSup">225&#44;226</span></a>&#46; La doble positividad suele detectarse simult&#225;neamente en un paciente que se presenta con la cl&#237;nica brusca de hemorragia alveolar y una GNRP&#46; En algunas ocasiones&#44; se detecta positividad de anticuerpos anti-MBG en pacientes previamente diagnosticados de VAA&#44; lo cual sugiere que la inflamaci&#243;n glomerular inducida por ANCA puede desencadenar una respuesta anti-MBG&#44; posiblemente por modificaci&#243;n o exposici&#243;n de ep&#237;topos del dominio 3 &#40;IV&#41; CL1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2130"><span class="elsevierStyleSup">227&#44;228</span></a>&#46;</p><p id="par1385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con doble positividad tienden a ser m&#225;s mayores que aquellos con anti-MBG aislados&#44; y son predominantemente varones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2140"><span class="elsevierStyleSup">229</span></a>&#46; La cl&#237;nica se asemeja m&#225;s a una enfermedad por anticuerpos anti-MBG que a una VAA&#46; Se manifiesta con hematuria y proteinuria&#44; siendo rara la aparici&#243;n de s&#237;ndrome nefr&#243;tico&#46; La insuficiencia renal es m&#225;s grave que los ANCA aislados &#40;&#62; 50&#37; tienen Cr<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 7&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dL y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62; 60&#37; requieren terapia sustitutiva renal en el momento del diagn&#243;stico&#44; frente al 60&#37; en anti-MBG y 28&#37; de ANCA aislados&#41;&#46; En estos pacientes se observa m&#225;s da&#241;o cr&#243;nico en el momento del diagn&#243;stico que en los que presentan anti-MBG aislados&#46; La frecuencia de hemoptisis es mayor&#44; pero con menos s&#237;ntomas sist&#233;micos que en los pacientes ANCA positivo aislados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2145"><span class="elsevierStyleSup">230&#8211;234</span></a>&#46;</p><p id="par1390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La probabilidad de reca&#237;das en estos pacientes dobles positivos es mayor que en pacientes con enfermedad por anti-MBG&#44; por lo que deben recibir tratamiento de mantenimiento y seguimiento a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2115"><span class="elsevierStyleSup">224&#44;235</span></a>&#46; La mortalidad es tambi&#233;n superior a la de pacientes con anti-MBG y ANCA aislados&#44; y en ellos&#44; un t&#237;tulo alto de anti-MBG se asocia con una mayor mortalidad&#46;</p><p id="par1395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de los pacientes se basa en el empleo de corticoides en dosis altas&#44; CFM y plasmaf&#233;resis&#46; El recambio plasm&#225;tico se debe mantener hasta que negativicen los anti-MBG&#44; excepto en pacientes que presentan 100&#37; de glom&#233;rulos con proliferaci&#243;n extracapilar en la biopsia renal y no tengan HAD&#44; en los que la plasmaf&#233;resis se considera f&#250;til<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2145"><span class="elsevierStyleSup">230</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46;</p><p id="par1400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay suficiente evidencia que apoye por el momento el empleo de RTX en estos pacientes&#44; ya que el tratamiento se deriva del utilizado en pacientes con enfermedad por anti-MBG&#46; Sin embargo&#44; ya hay serie de casos tratados con RTX con resultados positivos&#44; por lo que puede ser una alternativa en pacientes en los que no se pueda emplear CFM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2170"><span class="elsevierStyleSup">235</span></a>&#46; Aunque hay alguna experiencia aislada con otras terapias &#40;imlifidasa&#41;&#44; no hay evidencia por el momento que justifique su recomendaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2175"><span class="elsevierStyleSup">236</span></a>&#46;</p><p id="par1405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con doble positividad anti-MBG y ANCA deben recibir tratamiento de mantenimiento debido al elevado riesgo de reca&#237;das<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2115"><span class="elsevierStyleSup">224&#44;230&#44;237</span></a>&#46; Se recomienda el uso de AZA o MMF&#46;</p></span></span><span id="sec0465" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0490">ANCA negativos</span><span id="sec0470" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0495">Recomendaciones</span><p id="par1410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si se confirma el diagn&#243;stico de vasculitis ANCA negativa&#44; se recomienda seguir la pauta terap&#233;utica general en funci&#243;n de la gravedad de los &#243;rganos afectos &#40;GA&#58;100&#37;&#41;&#46;</p></span><span id="sec0475" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0500">Justificaci&#243;n</span><span id="sec0480" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0505">PAM con ANCA negativos</span><p id="par1415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las vasculitis de vaso peque&#241;o son la causa m&#225;s frecuente de GNRP en adultos y ancianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2185"><span class="elsevierStyleSup">238</span></a>&#46; A pesar de que la mayor&#237;a de estas entidades corresponden a VAA&#44; un subgrupo ellas son persistentemente negativas&#46; La activaci&#243;n de los neutr&#243;filos en las GNRP-ANCA negativas puede deberse a otros autoanticuerpos que tienen trofismo por las c&#233;lulas endoteliales &#40;AECA&#41; y facilitan la interacci&#243;n con receptores de la superficie de los neutr&#243;filos &#40;Fc y C3b&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2190"><span class="elsevierStyleSup">239</span></a> o anti-LAMP-2 que pueden activar neutr&#243;filos y producir apoptosis a nivel endotelial&#44; o bien a la activaci&#243;n de la inmunidad celular&#46;</p><p id="par1420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La histolog&#237;a de las GNRP ANCA negativas&#44; se basa en la demostraci&#243;n en la biopsia renal de un porcentaje de semilunas superior al 50&#37; y una intensidad para la tinci&#243;n de Ig mediante inmunofluorescencia directa de 0-1 en una escala de 0-4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2195"><span class="elsevierStyleSup">240</span></a>&#46; Las escasas series que se han publicado con revisi&#243;n de las GNRP cifran en un 10-30&#37; el porcentaje de ANCA negativas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2200"><span class="elsevierStyleSup">241&#44;242</span></a>&#46; Las caracter&#237;sticas principales de su presentaci&#243;n cl&#237;nica suelen ser su aparici&#243;n en pacientes m&#225;s j&#243;venes que las VAA&#44; y su afectaci&#243;n extrarrenal es menos frecuente&#46; Aunque se ha descrito una afectaci&#243;n renal m&#225;s severa en las GNRP-ANCA negativas respecto a VAA&#44; esto podr&#237;a atribuirse a la demora en el diagn&#243;stico al persistir negatividad en los ANCA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2210"><span class="elsevierStyleSup">243</span></a>&#46; Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> e <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> sugieren con evidencia importante el papel de los ANCA en la patogenia de las VAA no solamente como marcador diagn&#243;stico&#44; ligando la actividad quimiot&#225;ctica e inflamatoria y la activaci&#243;n del complemento por la v&#237;a alternativa con la activaci&#243;n de los neutr&#243;filos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1350"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; Los neutr&#243;filos son tambi&#233;n las c&#233;lulas efectoras principales de las GNRP-ANCA negativas&#44; como se ha observado en las biopsias renales estudiadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2215"><span class="elsevierStyleSup">244</span></a>&#46; Anticuerpos antiendoteliales o contra LAMP-2 pueden explicar la activaci&#243;n humoral de los neutr&#243;filos&#44; junto con el mecanismo de activaci&#243;n celular mediada por interleucinas &#40;Il-8 o IL-17&#41; en las GNRP-ANCA negativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2195"><span class="elsevierStyleSup">240</span></a>&#46;</p><p id="par1425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hay ensayos controlados de tratamiento de GNRP-ANCA negativas&#44; y los protocolos aceptados son los del tratamiento de las VAA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2220"><span class="elsevierStyleSup">245</span></a>&#44; habi&#233;ndose publicado series con peor evoluci&#243;n que las VAA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2195"><span class="elsevierStyleSup">240</span></a>&#46; Se han descrito pacientes afectos de PAM con afectaci&#243;n neurol&#243;gica perif&#233;rica y ANCA negativos&#46;</p></span><span id="sec0485" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0510">GPA con ANCA negativos</span><p id="par1430" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aproximadamente el 10&#37; de los pacientes afectos de GPA presentan ANCA negativos y en estos casos el diagn&#243;stico se basa en la histolog&#237;a&#46; Existen muy pocos estudios relativos a la evoluci&#243;n y tratamiento de este grupo de pacientes&#46; Los ANCA negativos son m&#225;s frecuentes en pacientes con formas localizadas de la enfermedad&#44; habitualmente granulomatosas&#44; con afectaci&#243;n del tracto respiratorio superior o inferior y sin afectaci&#243;n renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2225"><span class="elsevierStyleSup">246</span></a>&#46; El BVAS suele ser m&#225;s bajo que en los pacientes ANCA positivos&#46; La biopsia es fundamental para el diagn&#243;stico&#46;</p><p id="par1435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito casos de afectaci&#243;n ocular &#40;seudotumor orbitario&#41;&#44; neurol&#243;gica &#40;paquimeningitis&#44; hipofisitis&#44; afectaci&#243;n de m&#250;ltiples pares craneales&#41;&#44; ORL &#40;estenosis traqueal subgl&#243;tica&#44; otitis media&#41;&#44; cut&#225;nea &#40;pioderma-gangrenoso-<span class="elsevierStyleItalic">like</span>&#44; &#250;lceras cut&#225;neas&#41;&#44; pulmonar &#40;n&#243;dulos pulmonares solitarios&#41;&#44; con ANCA persistentemente negativos&#46; Holle et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2225"><span class="elsevierStyleSup">246</span></a> describieron que el 10&#37; de los pacientes con formas localizadas progresaban a formas generalizadas y que el 46&#37; reca&#237;an&#46; Pu&#233;chal et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2230"><span class="elsevierStyleSup">247</span></a> hallaron un &#237;ndice de reca&#237;das similar al de los pacientes con GPA y ANCA positivos&#44; y una supervivencia global similar&#46;</p><p id="par1440" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existen estudios que comparen el tratamiento de los pacientes con GPA ANCA positivos y ANCA negativos&#44; y usualmente se utilizan las mismas pautas terap&#233;uticas que en los ANCA positivos&#46;</p></span></span></span></span><span id="sec0490" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0515">Estrategia terap&#233;utica&#58; tratamiento no inmunosupresor</span><span id="sec0495" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0520">Control de los factores de riesgo cardiovascular</span><span id="sec0500" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0525">Recomendaciones</span><p id="par1445" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0140"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0365"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1450" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda tratar los factores de riesgo de ECV modificables &#40;hipertensi&#243;n arterial&#44; dislipemia&#44; obesidad&#44; tabaquismo&#44; sedentarismo&#41; &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0370"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1455" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda&#44; en todos los pacientes con VAA&#44; mantener una presi&#243;n arterial &#8804; 120&#47;80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmHg y un LDL-colesterol plasm&#225;tico &#8804; 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dL&#46; En caso de hipertensi&#243;n arterial o proteinuria se recomienda restricci&#243;n salina &#40;&#60; 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de sodio al d&#237;a&#44; o &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90 mmol sodio al d&#237;a&#44; o &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de cloruro de sodio al d&#237;a&#41; &#40;GA&#58; 70&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0505" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0530">Justificaci&#243;n</span><p id="par1460" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con VAA presentan un riesgo significativamente mayor de ECV y ACV que la poblaci&#243;n general&#46; Un estudio con 144 pacientes&#44; de un centro europeo y otro canadiense&#44; demostr&#243; que el 73&#37; de los pacientes presentaba resistencia a la insulina en el momento de la inclusi&#243;n&#44; independientemente del tratamiento concurrente con PDN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2235"><span class="elsevierStyleSup">248</span></a>&#46; Otro estudio realizado en Minnesota&#44; con una cohorte de 58 pacientes seguidos durante 10 a&#241;os&#44; mostr&#243; que los pacientes con VAA presentaban un riesgo m&#225;s de tres veces mayor de ECV y hasta ocho veces mayor de ACV en comparaci&#243;n con la poblaci&#243;n general&#44; a pesar de tener una prevalencia similar de factores de riesgo CV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2240"><span class="elsevierStyleSup">249</span></a>&#46; Finalmente&#44; un metaan&#225;lisis demostr&#243; que los pacientes con VAA tienen un riesgo 1&#44;65 veces mayor de padecer ECV en comparaci&#243;n con la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2245"><span class="elsevierStyleSup">250</span></a>&#46; Este riesgo presenta variaciones geogr&#225;ficas&#44; puede aumentar hasta un 24&#37; en algunas regiones del mundo y se produce en los primeros cinco a&#241;os despu&#233;s del diagn&#243;stico&#46;</p><p id="par1465" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A su vez&#44; la propia enfermedad y su tratamiento condiciona en estos pacientes la presencia de factores de riesgo vascular como hipertensi&#243;n arterial y diabetes&#46; Sin embargo&#44; m&#225;s all&#225; de los factores de riesgo tradicionales&#44; existen mecanismos propios de la enfermedad que contribuyen al aumento del riesgo CV&#44; como la disfunci&#243;n endotelial que provoca un estado procoagulante y antecede a la formaci&#243;n de la placa ateroscler&#243;tica&#46; Los niveles elevados de citocinas proinflamatorias circulantes&#44; la formaci&#243;n de trampas extracelulares de neutr&#243;filos&#44; la activaci&#243;n del sistema del complemento&#44; y la regulaci&#243;n defectuosa de los linfocitos T&#44; son s&#243;lo algunos de los m&#250;ltiples factores que potencian este proceso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2250"><span class="elsevierStyleSup">251</span></a>&#46;</p><p id="par1470" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por todo ello&#44; es necesario realizar una doble aproximaci&#243;n en el manejo de los pacientes con VAA&#46; En primer lugar&#44; es muy importante el diagn&#243;stico precoz y el inicio de un tratamiento adecuado de la enfermedad que permitan controlar la actividad inflamatoria&#46; De forma concomitante&#44; se debe realizar un abordaje intensivo de los factores de riesgo de ECV&#44; especialmente los modificables &#40;hipertensi&#243;n&#44; dislipemia&#44; tabaquismo&#44; sedentarismo&#41;&#44; durante los primeros a&#241;os tras el diagn&#243;stico de VAA&#44; recomendando ajustes en el estilo de vida&#44; tratamiento farmacol&#243;gico y seguimiento m&#233;dico peri&#243;dico y riguroso&#46; De hecho&#44; un estudio ha demostrado que en este grupo de pacientes los objetivos recomendados para el colesterol LDL y la presi&#243;n arterial rara vez se cumplen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2245"><span class="elsevierStyleSup">250</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0055">fig&#46; 11</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0055"></elsevierMultimedia><p id="par1475" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recomendaciones EULAR de 2016 suger&#237;an una revisi&#243;n anual de los factores de riesgo tradicionales Framingham&#46; Las &#250;ltimas gu&#237;as de 2022 no establecen una recomendaci&#243;n temporal espec&#237;fica&#44; pero subrayan la importancia del control de la inflamaci&#243;n vascular&#44; as&#237; como el cribado y tratamiento de los factores cl&#225;sicos de riesgo CV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0510" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0535">F&#225;rmacos cardio-nefroprotectores</span><span id="sec0515" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0540">Recomendaciones</span><p id="par1480" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0145"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0375"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleItalic">&#8226;</span></span><p id="par1485" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En caso de proteinuria&#44; deber&#225; realizarse bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina &#40;IECA&#41; o antagonistas de los receptores de la angiotensina II &#40;ARA-II&#41; a la dosis m&#225;xima tolerada &#40;de acuerdo&#44; principalmente&#44; a la presi&#243;n arterial y funci&#243;n renal&#41; para alcanzar una proteinuria &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;d&#237;a&#46; Como alternativas o tratamientos complementarios pueden utilizarse los antialdoster&#243;nicos &#40;espironolactona&#44; eplerenona&#44; finerenona&#44; aceptada por el momento solo para pacientes con diabetes mellitus tipo 2&#41; o los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 &#40;iSGLT2&#41; &#40;GA&#58; 91&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0380"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1490" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En estadios avanzados de ERC&#44; tambi&#233;n es importante abordar otros factores de riesgo CV&#44; como la anemia y el hiperparatiroidismo secundario&#44; siguiendo las gu&#237;as disponibles al respecto &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0520" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0545">Justificaci&#243;n</span><p id="par1495" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; los pacientes con VAA experimentan un mayor riesgo de muerte a largo plazo despu&#233;s de su primer a&#241;o de diagn&#243;stico en comparaci&#243;n con la poblaci&#243;n general de la misma edad y sexo y la ECV sigue siendo la causa m&#225;s importante de muerte junto con las neoplasias y las infecciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2255"><span class="elsevierStyleSup">252&#44;253</span></a>&#46;</p><p id="par1500" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de la naturaleza inflamatoria de la propia enfermedad&#44; incluida la disfunci&#243;n endotelial y la rigidez arterial&#44; tambi&#233;n los efectos a largo plazo del tratamiento inmunosupresor&#44; especialmente si no se controlan adecuadamente&#44; contribuyen significativamente al aumento del riesgo CV en este grupo de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2265"><span class="elsevierStyleSup">254&#44;255</span></a>&#46; Entre los factores de riesgo independientes para el exceso de mortalidad&#44; la ERC sigue siendo uno de los principales factores predictivos de un mal pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2275"><span class="elsevierStyleSup">256</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; los pacientes con VAA y compromiso renal tienen un riesgo significativamente mayor de morbilidad y mortalidad CV como parte de la asociaci&#243;n inherente a la ERC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2280"><span class="elsevierStyleSup">257</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; varias caracter&#237;sticas fisiopatol&#243;gicas &#250;nicas que afectan el eje cardiorrenal ocurren con mayor frecuencia en pacientes con VAA&#58; la disfunci&#243;n diast&#243;lica e hipertensi&#243;n pulmonar y la funci&#243;n sist&#243;lica reducida<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2285"><span class="elsevierStyleSup">258&#44;259</span></a>&#46; Los iSGLT-2 ejercen efectos cardioprotectores y nefroprotectores inequ&#237;vocos al reducir la albuminuria y retrasar la progresi&#243;n de la ERC&#44; porque reducen la hiperfiltraci&#243;n glomerular y modulan la carga de trabajo tubular&#46; Estos profundos efectos cl&#237;nicos sugieren que la inhibici&#243;n de SGLT-2 es una v&#237;a terap&#233;utica ideal para pacientes con VAA&#44; especialmente cuando ya se han manifestado signos de da&#241;o card&#237;aco o renal&#46; El ensayo DAPA-CKD cambi&#243; significativamente nuestra visi&#243;n del tratamiento de la ERC&#44; que &#40;con todas sus diversas etiolog&#237;as&#44; que van desde la diabetes y la hipertensi&#243;n hasta varias formas de GN&#41; debe verse principalmente como una forma &#250;nica de disfunci&#243;n org&#225;nica que se puede tratar con &#233;xito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2295"><span class="elsevierStyleSup">260</span></a>&#46; Actualmente&#44; hay ensayos en preparaci&#243;n para probar dapagliflozina en VAA&#44; como el DAPA-vasculitis&#46; Los pacientes con ERC &#40;albuminuria aislada o con reducci&#243;n del FGR&#41; deben recibir terapias nefroprotectoras potentes como inhibidores del RAS e iSGLT-2 que afectan tanto la hiperfiltraci&#243;n como la capacidad tubular&#44; reduciendo as&#237; la progresi&#243;n de la ERC y el riesgo CV&#46; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0055">fig&#46; 11</a>&#41;&#46;</p><p id="par1505" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; debemos considerar el uso de agonistas del receptor GLP1 en pacientes seleccionados &#40;obesos y&#47;o s&#237;ndrome metab&#243;lico&#41;&#44; f&#225;rmacos que han demostrado en diferentes ensayos cl&#237;nicos su eficacia nefro y cardioprotectora<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2300"><span class="elsevierStyleSup">261</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0525" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0550">Profilaxis antibi&#243;tica y vacunaciones</span><span id="sec0530" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0555">Recomendaciones</span><p id="par1510" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0150"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0385"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1515" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda el cribado sistem&#225;tico de infecci&#243;n latente por <span class="elsevierStyleItalic">Mycobacterium tuberculosis</span>&#44; virus hepatotropos y virus de la inmunodeficiencia humana &#40;VIH&#41; en todo paciente con VAA&#46; En caso de estar presentes&#44; se manejar&#225;n de acuerdo con lo establecido para pacientes inmunocomprometidos de otro origen &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0390"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1520" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todo paciente con VAA sometido a tratamiento con GC en dosis superiores a 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a o con RTX o CFM en dosis de inducci&#243;n&#44; deber&#237;a recibir profilaxis con cotrimoxazol &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0395"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1525" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todo paciente diagnosticado de VAA deber&#237;a recibir vacunaci&#243;n frente a <span class="elsevierStyleItalic">Streptococcus pneumoniae</span>&#44; virus del herpes z&#243;ster &#40;VHZ&#41;&#44; as&#237; como una vacuna o dosis de refuerzo frente al SARS-CoV2 y la gripe estacional &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0400"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1530" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En todo paciente sometido a tratamiento con RTX&#44; se recomienda monitorizaci&#243;n del nivel de Ig s&#233;ricas con periodicidad semestral&#44; indicando tratamiento sustitutivo en caso de IgG&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dL&#44; y valorando tambi&#233;n su administraci&#243;n en pacientes con deficiencias menos marcadas &#40;IgG<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dL&#41; e infecciones de repetici&#243;n &#40;GA&#58; 91&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0535" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0560">Justificaci&#243;n</span><p id="par1535" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las infecciones graves son frecuentes en los pacientes con VAA&#44; con una prevalencia entre el 20 y el 60&#37;&#44; y constituyen la primera causa de muerte en los primeros seis a 12 meses<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1645"><span class="elsevierStyleSup">130&#44;262&#44;263</span></a>&#44; siendo la neumon&#237;a bacteriana la infecci&#243;n m&#225;s frecuente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2315"><span class="elsevierStyleSup">264&#44;265</span></a>&#46;</p><p id="par1540" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los factores de riesgo de infecci&#243;n son&#58; edad&#44; tabaquismo&#44; insuficiencia renal grave o al debut&#44; dosis acumulada de CFM&#44; leucopenia&#44; hipogammaglobulinemia&#44; n&#250;mero de linfocitos B CD19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>o T CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>y dosis altas de GC al inicio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2080"><span class="elsevierStyleSup">217&#44;264&#8211;267</span></a>&#46; En el ensayo PEXIVAS se compararon dos reg&#237;menes de GC&#44; resultando m&#225;s seguro&#44; en t&#233;rminos de infecci&#243;n grave&#44; el grupo de menor dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1545"><span class="elsevierStyleSup">110</span></a>&#46; Por todo ello&#44; se considera que minimizar el uso de GC constituye una medida eficaz para reducir el riesgo de infecci&#243;n&#46; Estudios recientes sugieren que el avacopan&#44; un antagonista del receptor C5aR2 para la fracci&#243;n C5a del complemento&#44; permite reducir las dosis de GC y&#44; por consiguiente&#44; el riesgo de infecci&#243;n grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1565"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>&#46;</p><p id="par1545" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevenci&#243;n de infecciones en pacientes con VAA ha sido revisada en las Recomendaciones de Prevenci&#243;n de Infecci&#243;n en Enfermedades Reum&#225;ticas Autoinmunes Sist&#233;micas&#44; de la Sociedad Espa&#241;ola de Reumatolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2335"><span class="elsevierStyleSup">268</span></a>&#46; Las medidas generales de higiene&#44; uso de mascarilla en caso de contactos estrechos o convivientes con infecci&#243;n activa&#44; etc&#46;&#44; se describen con detalle&#46;</p><p id="par1550" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Deber&#237;a realizarse profilaxis frente a <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis jirovecii</span>&#44; usualmente con cotrimoxazol&#44; en todo paciente con dosis de PDN<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; o linfopenia T-CD4 &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>200 cel&#47;mcl<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2335"><span class="elsevierStyleSup">268</span></a>&#46; Su uso se ha asociado a una menor tasa de infecci&#243;n grave y a una menor mortalidad por infecci&#243;n en pacientes con VAA&#44; particularmente en los tratados con RTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2310"><span class="elsevierStyleSup">263&#44;267</span></a>&#46; Las &#250;ltimas recomendaciones EULAR de manejo de VAA&#44; sugieren mantener cotrimoxazol mientras el paciente reciba tratamiento con RTX o CFM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par1555" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las recomendaciones para prevenci&#243;n de reactivaci&#243;n de la tuberculosis latente no difieren de las de otros pacientes inmunocomprometidos&#46; Se prefieren los <span class="elsevierStyleItalic">test</span><span class="elsevierStyleItalic">Interferon-gamma release assay</span> &#40;IGRA&#41; para su cribado&#44; particularmente en presencia de tratamiento inmunosupresor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2340"><span class="elsevierStyleSup">269</span></a>&#46; El cribado de infecci&#243;n previa o latente por virus de la hepatitis &#40;VHB&#44; VHC&#41; y VIH es tambi&#233;n obligado&#44; existiendo recomendaciones espec&#237;ficas respecto a uso de antivirales en pacientes con serolog&#237;a de infecci&#243;n pasada por VHB que vayan a ser sometidos a tratamiento con GC o RTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2335"><span class="elsevierStyleSup">268</span></a>&#46;</p><p id="par1560" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; las vacunas se pueden considerar seguras en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2335"><span class="elsevierStyleSup">268&#44;270</span></a>&#46; La vacunaci&#243;n frente a neumococo e influenza se recomienda en todos los casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2335"><span class="elsevierStyleSup">268&#44;271</span></a> y resulta habitualmente inmunog&#233;nica en pacientes con enfermedad establecida bajo tratamiento est&#225;ndar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2355"><span class="elsevierStyleSup">272</span></a>&#46; Se ha recomendado una dosis de refuerzo a las cuatro semanas&#44; adem&#225;s de utilizar la vacuna tetravalente adyuvada&#44; en inmunocomprometidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2335"><span class="elsevierStyleSup">268</span></a>&#46;</p><p id="par1565" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con VAA tienen mayor riesgo de reactivaci&#243;n del virus varicela-z&#243;ster<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2360"><span class="elsevierStyleSup">273</span></a>&#44; por lo que son candidatos a la vacunaci&#243;n con la vacuna recombinante&#44; aunque no existe evidencia directa en esta poblaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2350"><span class="elsevierStyleSup">271</span></a>&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0570">Tabla S9</a> se resumen las vacunas habitualmente recomendadas&#46;</p><p id="par1570" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La terapia con RTX reduce sustancialmente la respuesta a las vacunaciones&#44; siendo recomendable realizar la vacunaci&#243;n al menos dos semanas antes de la dosis de RTX&#46; Sin embargo&#44; la vacuna antigripal no deber&#237;a retrasarse por este motivo&#46; Se ha recomendado suspender el MTX dos semanas tras la tvacunaci&#243;n antigripal con el objetivo de incrementar la respuesta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2350"><span class="elsevierStyleSup">271</span></a>&#46;</p><p id="par1575" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipogammaglobulinemia se ha relacionado con infeci&#243;n grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2365"><span class="elsevierStyleSup">274&#8211;276</span></a>&#46; El riesgo de hipogamaglobulinemia con RTX se ha asociado con la edad&#44; el uso de GC y las dosis repetidas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1645"><span class="elsevierStyleSup">130&#44;275</span></a>&#46; Se recomienda monitorizar los niveles de IgG antes de cada curso de RTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; junto con una estimaci&#243;n global del riesgo de infecci&#243;n&#46; Aunque la evidencia disponible es limitada&#44; se sugiere administrar Ig en pacientes tratados con RTX con infecciones repetidas&#44; sea cual fuere el nivel de IgG<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2375"><span class="elsevierStyleSup">276</span></a>&#46;</p><p id="par1580" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La COVID puede resultar m&#225;s grave en pacientes con enfermedades sist&#233;micas inmunomediadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2380"><span class="elsevierStyleSup">277&#8211;280</span></a>&#44; particularmente en aquellos tratados con inmunosupresores y&#44; sobre todo&#44; RTX<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2390"><span class="elsevierStyleSup">279&#44;280</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0055">fig&#46; 11</a>&#41;&#46; Se recomienda vacunar lo antes posible&#44; con independencia del estado de actividad de la enfermedad&#44; y completar tres dosis y dos dosis de refuerzo m&#225;s en caso de respuesta inadecuada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib1025"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;279&#44;280</span></a>&#46; En caso de infecci&#243;n por SARS-CoV-2&#44; se recomienda suspender los medicamentos antirreum&#225;ticos modificadores de la enfermedad &#40;DMARD&#41; dos semanas&#44; y seg&#250;n las directrices locales&#44; el uso precoz de antivirales con el fin de reducir el riesgo de progresi&#243;n a COVID grave<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2390"><span class="elsevierStyleSup">279&#8211;282</span></a>&#46; Paxlovid&#174; y molnupiravir se recomiendan en caso de infecci&#243;n moderada y remdesvir en caso de infeccion grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2410"><span class="elsevierStyleSup">283</span></a>&#46; La inmunizaci&#243;n pasiva mediante anticuerpos monoclonales est&#225; en revisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2410"><span class="elsevierStyleSup">283</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0540" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0565">Prevenci&#243;n de la osteoporosis</span><span id="sec0545" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0570">Recomendaciones</span><p id="par1585" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0155"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0405"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1590" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda la evaluaci&#243;n peri&#243;dica de osteoporosis en pacientes con VAA&#44; especialmente en aquellos que han recibido o est&#225;n en tratamiento activo con GC &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0410"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par1595" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con VAA en tratamiento con GC durante &#8805; 3 meses se recomiendan suplementos de calcio y vitamina D&#44; individualizando la introducci&#243;n de la terapia antirresortiva &#40;GA&#58; 100&#37;&#41;&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0550" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0575">Justificaci&#243;n</span><p id="par1600" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con VAA tienen riesgo de sufrir complicaciones y comorbilidades<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2415"><span class="elsevierStyleSup">284&#44;285</span></a>&#46; La osteoporosis puede ser secundaria a la vasculitis subyacente &#40;por inflamaci&#243;n&#41;&#44; al deterioro de la funci&#243;n renal o al tratamiento de la enfermedad&#44; principalmente por el empleo de GC&#46; En una cohorte de pacientes suecos con VAA&#44; la osteoporosis fue la comorbilidad m&#225;s prevalente&#44; y 4 veces m&#225;s frecuente que en la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2425"><span class="elsevierStyleSup">286</span></a>&#46; Las fracturas tambi&#233;n se han descrito de manera m&#225;s frecuente en pacientes con VAA que en la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2430"><span class="elsevierStyleSup">287&#44;288</span></a>&#46;</p><p id="par1605" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante considerar tanto los efectos beneficiosos de los GC en el control de la enfermedad como su posible toxicidad&#46; Varios estudios han demostrado que la osteoporosis es una complicaci&#243;n frecuente en pacientes con VAA tratados con los GC &#40;14-20&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2415"><span class="elsevierStyleSup">284&#44;289</span></a>&#44; y que la dosis acumulada de GC se asocia con la p&#233;rdida de masa &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2440"><span class="elsevierStyleSup">289</span></a>&#46; En general&#44; se recomienda utilizar la dosis y la duraci&#243;n de la terapia con GC lo m&#225;s bajas y cortas posible e introducir otros inmunosupresores como ahorradores de GC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2445"><span class="elsevierStyleSup">290</span></a>&#46; Sin embargo&#44; algunos pacientes con VAA pueden requerir dosis bajas de GC a largo plazo para mantener la remisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1300"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; En este sentido&#44; algunos estudios recientes en pacientes con VAA han demostrado resultados alentadores utilizando un r&#233;gimen de tratamiento con bajas dosis de GC o sin GC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2095"><span class="elsevierStyleSup">220&#44;291</span></a>&#46; El uso de avacopan ha mostrado ser un tratamiento prometedor para el ahorro de GC&#44; aunque se requieren todav&#237;a m&#225;s trabajos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1565"><span class="elsevierStyleSup">114</span></a>&#46;</p><p id="par1610" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevenci&#243;n y el manejo de la osteoporosis por GC se abordan en varios gu&#237;as y revisiones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib2445"><span class="elsevierStyleSup">290&#44;292</span></a>&#46; En estas gu&#237;as se recomienda medir la densidad mineral &#243;sea &#40;DMO&#41; mediante absorciometr&#237;a de rayos X de energ&#237;a dual &#40;DEXA&#41; al inicio de la terapia con GC y despu&#233;s de un a&#241;o&#46; Si la DMO permanece estable&#44; se podr&#237;a medir cada dos a&#241;os&#46; Adem&#225;s&#44; las gu&#237;as ACR recomiendan hacer una evaluaci&#243;n de fracturas vertebrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2445"><span class="elsevierStyleSup">290</span></a>&#46; De forma general&#44; en todos los pacientes que reciben cualquier dosis oral de GC con una duraci&#243;n prevista de &#8805; 3 meses se sugiere la suplementaci&#243;n de calcio y vitamina D&#46; En pacientes con fractura previa&#44; T-score en DMO menor de -2&#44; o GC con dosis &#8805; 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#44; se debe instaurar tratamiento farmacol&#243;gico&#44; preferentemente con antirresortivos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0055">fig&#46; 11</a>&#41;&#46; Esto se basa en la evidencia de que los pacientes que reciben GC se fracturan con valores de DMO m&#225;s altos&#44; ya que los GC act&#250;an por varios mecanismos que afectan tanto a la calidad como a la DMO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib2460"><span class="elsevierStyleSup">293</span></a></p></span></span></span></span><span id="sec0555" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0580">Contribuci&#243;n de los autores</span><p id="par1615" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los autores participaron en las reuniones peri&#243;dicas de las recomendaciones&#44; desarrollaron al menos un apartado espec&#237;fico del documento principal&#44; incluyendo la b&#250;squeda y revisi&#243;n bibliogr&#225;fica&#44; revisaron&#44; aprobaron y firmaron el documento final&#44; incluyendo el manuscrito principal&#44; las tablas y figuras principales y el material suplementario antes de su env&#237;o&#46;</p><p id="par1620" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Enrique Morales&#44; Roser Solans e I&#241;igo R&#250;a-Figueroa&#44; dise&#241;aron y coordinaron el estudio y realizaron la edici&#243;n general del manuscrito&#46;</p><p id="par1745" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Carmen Mon Mon y N&#233;stor Oliva D&#225;maso aportaron comentarios durante la fase de revisi&#243;n p&#250;blica del documento&#44; que fueron parcialmente adoptados&#46;</p></span><span id="sec0560" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0585">Financiaci&#243;n</span><p id="par1625" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo no ha recibido ayudas espec&#237;ficas provenientes de agencias del&#160;sector&#160;p&#250;blico&#44; sector comercial o entidades sin &#225;nimo de lucro&#46;</p></span><span id="sec0565" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0590">Conflicto de intereses</span><p id="par1630" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Enrique Morales declara haber realizado asesor&#237;as y ponencias remuneradas para CSL Vifor&#44; Otsuka&#44; AstraZeneca&#44; Alexion y GSK&#46;</p><p id="par1635" class="elsevierStylePara elsevierViewall">I&#241;igo R&#250;a-Figueroa declara haber realizado asesor&#237;as y ponencias remuneradas para CSL Vifor y haber recibido financiaci&#243;n para asistir a congresos por parte de Roche y CSL Vifor&#46;</p><p id="par1640" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jos&#233; Luis Callejas Rubio declara haber recibido financiaci&#243;n para asistencia a congresos y realizado ponencias remuneradas para GSK&#46;</p><p id="par1645" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ana &#193;vila Bernab&#233;u declara haber recibido financiaci&#243;n para asistencia a congresos por parte de CSL Vifor&#46;</p><p id="par1650" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ricardo Blanco Alonso declara haber recibido becas y ayudas a la investigaci&#243;n de AbbVie&#44; MSD y Roche&#59; honorarios por consultor&#237;a y ponencias de AbbVie&#44; Pfizer&#44; Roche&#44; Bristol-Myers&#44; Janssen&#44; Lilly&#44; CSL Vifor y MSD&#46;</p><p id="par1655" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mar&#237;a C&#46; Cid Xutgla declara haber recibido honorarios por consultor&#237;a y ponencias de GSK&#44; CSL Vifor&#44; AstraZeneca y AbbVie&#44; y becas y ayudas a la investigaci&#243;n de Kiniksa Pharmaceuticals Ltd&#46;</p><p id="par1660" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Gema Fern&#225;ndez Ju&#225;rez declara no tener ning&#250;n conflicto de inter&#233;s&#46;</p><p id="par1665" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Natalia Mena V&#225;zquez declara no tener ning&#250;n conflicto de inter&#233;s&#46;</p><p id="par1670" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Juan Jos&#233; R&#237;os Blanco declara haber recibido honorarios por consultor&#237;a de CSL Vifor&#46;</p><p id="par1675" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Joaqu&#237;n Manrique Escola declara haber recibido financiaci&#243;n para asistencia a congreso por parte de CSL VIfor&#46;</p><p id="par1680" class="elsevierStylePara elsevierViewall">F&#46; Javier Narv&#225;ez Garc&#237;a declara no tener ning&#250;n conflicto de inter&#233;s&#46;</p><p id="par1685" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Bernardo Sope&#241;a declara no tener ning&#250;n conflicto de inter&#233;s&#46;</p><p id="par1690" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Luis F&#46; Quintana Porras declara haber recibido honorarios por consultor&#237;a y ponencias de GSK&#44; CSL Vifor&#44; Novartis y Otsuka&#46;</p><p id="par1695" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Susana Romero-Yuste declara no tener ning&#250;n conflicto de inter&#233;s&#46;</p><p id="par1700" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Roser Solans Laqu&#233; declara haber recibido honorarios por ponencias de GSK&#44; Astra-Zeneca y CSL Vifor&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Criterios de clasificaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Puntuaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Granulomatosis con poliange&#237;tis &#40;GPA&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Afectaci&#243;n nasal&#58; secreci&#243;n sanguinolenta&#44; costras nasales&#44; congesti&#243;n o defectos septales&#47;perforaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Afectaci&#243;n cartilaginosa en oreja o cart&#237;lago nasal&#44; deformidad en silla de montar o afectaci&#243;n endobronquial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>P&#233;rdida de audici&#243;n conductiva o neurosensorial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cANCA o antiproteinasa 3 &#40;PR3&#41; positivos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N&#243;dulos pulmonares&#44; masa o cavitaci&#243;n en las im&#225;genes de t&#243;rax&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Granuloma o c&#233;lulas gigantes en biopsia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inflamaci&#243;n o consolidaci&#243;n de los senos nasales&#47;paranasales en las im&#225;genes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Glomerulonefritis pauciinmune&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>p-ANCA o ANCA anti- mieloperoxidasa &#40;MPO&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">-<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Recuento de eosin&#243;filos &#8805;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;109&#47;l&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">-<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Poliange&#237;tis microsc&#243;pica &#40;MPA&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pANCA o ANCA-antimieloperoxidasa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Glomerulonefritis pauciinmune&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fibrosis pulmonar o enfermedad pulmonar intersticial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;ntomas o signos sinonasales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">-<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>c-ANCA o ANCA- antiPR3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">-<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Recuento de eosin&#243;filos &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;L&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manifestaciones cl&#237;nicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Granulomatosis con poliange&#237;tis &#40;GPA&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Poliange&#237;tis microsc&#243;pica &#40;PAM&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;ntomas generales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Astenia&#44; fiebre&#44; p&#233;rdida de peso en un 70-100&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Fatiga&#44; fiebre&#44; p&#233;rdida de peso 55-80&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;ntomas de o&#237;do&#44; nariz y garganta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; 70-90&#37; de los pacientes afectados&#8226; Afectaci&#243;n nasal y de senos paranasales m&#225;s com&#250;n&#8226; -Otitis media&#44; perforaci&#243;n del tabique nasal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Menos caracter&#237;stica&#44; 19-35&#37; de los pacientes afectados&#44; lesiones no destructivas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Afecci&#243;n respiratoria inferior&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Afecta al par&#233;nquima pulmonar &#40;85&#37;&#41;&#8226; N&#243;dulos solitarios o m&#250;ltiples&#8226; Hemorragia alveolar&#44; infiltrados pulmonares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Afecci&#243;n pulmonar algo menos frecuente&#8226; Fibrosis pulmonar ocasional &#40;NIU&#41;&#8226; Hemorragia alveolar por capilaritis grave en 5&#37; casos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Oftalmol&#243;gicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Hasta 52&#37; de los casos&#8226; Afecciones de la &#243;rbita &#40;pseudo tumor&#41;&#44; escleritis&#44; episcleritis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Afectaci&#243;n orbitaria menos frecuente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Afectaci&#243;n renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Aprox&#46; 70&#37; de los pacientes con GPA en alg&#250;n momento del curso evolutivo&#8226; Presentaci&#243;n m&#225;s aguda&#8226; Hematuria microsc&#243;pica&#44; proteinuria subnefr&#243;tica&#44; o glomerulonefritis r&#225;pidamente progresiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Casi 100&#37; de los pacientes con PAM&#8226; Presentaci&#243;n m&#225;s indolente y cr&#243;nica&#44; mayor lesi&#243;n glomerular&#8226; M&#225;s frecuente la afectaci&#243;n renal limitada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Manifestaciones mucocut&#225;neas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Presente en el 34&#37;&#8226; P&#250;rpura en miembros inferiores&#44; &#250;lceras cut&#225;neas&#44; n&#243;dulos granulomatosos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Afecta al 28&#37;&#8226; P&#250;rpura y m&#225;s frecuente lesiones livedoides&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Afecci&#243;n neurol&#243;gica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Prevalencia del 24&#37;&#8226; Mayor afecci&#243;n de SNC y de nervios craneales&#8226; Paquimeningitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; 22&#37; de los pacientes&#8226; Neuropat&#237;a perif&#233;rica m&#225;s com&#250;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Otras manifestaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Afecci&#243;n card&#237;aca &#40;hasta 44&#37;&#41;&#58; pericarditis&#44; isquemia&#44; miocarditis&#8226; Afectaci&#243;n gastrointestinal &#40;10-24&#37;&#41;&#8226; Mimetiza enfermedad inflamatoria intestinal&#44; isquemia mesent&#233;rica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Afectaci&#243;n cardiaca menos frecuente&#8226; Afectaci&#243;n gastrointestinal &#40;30-50&#37;&#41;&#58; dolor abdominal s&#237;ntoma m&#225;s frecuente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Puntuaci&#243;n</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manifestaciones persistentes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manifestaciones nuevas o con empeoramiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">General</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mialgia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Artralgia o artritis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Fiebre &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>38&#176; C&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>P&#233;rdida de peso &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Cut&#225;neo</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Infarto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>P&#250;rpura&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#218;lcera&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gangrena&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Otras&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mucosas&#47;ojos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#218;lceras orales&#47;granulomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#218;lceras genitales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inflamaci&#243;n gl&#225;ndulas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Proptosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Escleritis&#47;epiescleritis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Conjuntivitis&#47;blefaritis&#47;1ueratitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Visi&#243;n borrosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>P&#233;rdida aguda de visi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Uve&#237;tis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Alteraciones retinianas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Otorrinolaringol&#243;gicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Secreci&#243;n nasal sanguinolenta&#47;&#250;lceras&#47;granulomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Afectaci&#243;n senos paranasales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Estenosis subgl&#243;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>P&#233;rdida audici&#243;n conducci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>P&#233;rdida auditiva neurosensorial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">T&#243;rax</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Sibilantes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N&#243;dulos o cavidades&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Derrame pleural&#47;pleuritis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Infiltrado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Afectaci&#243;n endobronquial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hemoptisis&#47;hemorragia alveolar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Insuficiencia respiratoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Cardiovascular</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ausencia de pulsos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Enfermedad valvular cardiaca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Pericarditis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dolor isqu&#233;mico cardiaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Miocardiopat&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Insuficiencia cardiaca congestiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Abdominal</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Peritonitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Diarrea sanguinolenta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Isquemia abdominal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Renal</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hipertensi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Proteinuria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hematuria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Creatinina s&#233;rica 125-249<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;l<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Creatinina s&#233;rica 250-499<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;l<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Creatinina s&#233;rica &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;mol&#47;l&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;30&#37; de aumento en la creatinina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">-&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Sistema nervioso</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#225;ximo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dolor de cabeza&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Meningitis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;ndrome confusional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Epilepsia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Accidente cerebrovascular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Lesi&#243;n m&#233;dula espinal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Par&#225;lisis del nervio craneal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Neuropat&#237;a perif&#233;rica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Mononeuritis m&#250;ltiple&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Biomarcador&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Descripci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Papel&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Pr&#225;ctica cl&#237;nica</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Suero</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ANCA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Autoanticuerpos patog&#233;nicos contra ant&#237;genos expresados en superficie neutr&#243;filos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Marcador diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1000"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Linfocitos B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La disregulaci&#243;n de linfocitos B en VAA conlleva respuesta inflamatoria y producci&#243;n de autoanticuerpos&#46; Las c&#233;lulas B CD20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>son la diana de RTX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Linfocitos B CD20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>pueden usarse como marcadores de efectividad de RTX<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1050"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Orina</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hematuria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Expresi&#243;n de inflamaci&#243;n&#47;da&#241;o glomerular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Marcador renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1055"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Proteinuria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pobre correlaci&#243;n con actividad de la enfermedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Investigaci&#243;n</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Suero</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Linfocitos B <span class="elsevierStyleItalic">na&#239;ve</span> y reguladores &#40;Bregs&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Subpoblaci&#243;n de linfocitos B&#44; involucrada en la autotolerancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Se ha descrito correlaci&#243;n con actividad de la enfermedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>BAFF&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Forma parte de la familia del TNF&#46; Contribuye a la supervivencia y diferenciaci&#243;n de linfocitos B&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Referencias relacionadas a actividad&#46; Contradictorio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anticuerpos anti-LAMP2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dirigidos contra glicoprote&#237;na expresada en los neutr&#243;filos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Propuestos como biomarcador diagn&#243;stico en VAA y GNRP-ANCA negCaen r&#225;pidamente tras tratamiento y reaparecen en reca&#237;das&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anticuerpos anti-plasmin&#243;geno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Autoanticuerpo contra plasmin&#243;geno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Propuestos como biomarcador diagn&#243;stico en VAA&#46; Asociados con mayor afectaci&#243;n renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib1005"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anticuerpos anti-moesina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Contra la prote&#237;na de adhesi&#243;n a heparina&#44; moesina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Propuestos como biomarcador diagn&#243;stico en VAA&#46; Asociados con mayor afectaci&#243;n renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>MMP-3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Metaloproteinasa de matriz 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Podr&#237;a discriminar entre VAA activas e inactivas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CXCL13&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Quimiocina estimuladora de la producci&#243;n linfoide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Podr&#237;a discriminar entre VAA activas e inactivas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IL-6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Citocina proinflamatoria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Calprotectina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prote&#237;na derivada de los neutr&#243;filos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Se ha asociado con actividad junto con hematuria y sCD163&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ves&#237;culas extracelulares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ves&#237;culas involucradas en la intercomunicaci&#243;n c&#233;lula-c&#233;lula y su homeostasis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Asociaci&#243;n con actividad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Orina</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>MCP-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Quimiocina para monocitos y macr&#243;fagos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Asociada a afectaci&#243;n renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CD163 soluble&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Escindido de una glicoprote&#237;na expresada en monocitos y macr&#243;fagos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Asociado a afectaci&#243;n renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CD25 soluble&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Escindido de linfocitos T activados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Asociado a afectaci&#243;n renal&#44; m&#225;s efectivo en asociaci&#243;n con uCD163s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">T&#233;rmino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EULAR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">ACR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Signos y&#47;o s&#237;ntomas atribuidos a la vasculitis ANCA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Signos y&#47;o s&#237;ntomas nuevos&#44; persistentes o que empeoran atribuidos a la vasculitis ANCA y no relacionados al da&#241;o previo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Reducci&#243;n del 50&#37; del BVAS o BVAS&#47;WG tras 6 semanas del tratamiento y ausencia de nuevas manifestaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Remisi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ausencia de signos y s&#237;ntomas atribuidos a la vasculitis ANCA con o sin tratamiento inmunosupresor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ausencia de signos o s&#237;ntomas atribuidos a la vasculitis ANCA&#44; con o sin tratamiento inmunosupresor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Reca&#237;da&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Recurrencia o aparici&#243;n de una manifestaci&#243;n atribuible a la actividad de la vasculitis ANCA despu&#233;s de la remisi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Reaparici&#243;n de enfermedad activa despu&#233;s de un periodo de remisi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Refractariedad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8226; Aumento o ausencia de cambios en la actividad tras cuatro semanas de tratamiento est&#225;ndar&#8226; Falta de respuesta&#8226; Enfermedad cr&#243;nica y persistente &#40;BVAS con 1 &#237;tem mayor o 3 menores tras 12 semanas de tratamiento&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enfermedad activa persistente a pesar de un tratamiento inmunosupresor adecuado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col">Factores de riesgo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Seropositividad para PR3-ANCA&#8226; Historia previa de enfermedad recidivante&#8226; Afectaci&#243;n pulmonar antes de la remisi&#243;n&#8226; Afectaci&#243;n de las v&#237;as respiratorias superiores antes de la remisi&#243;n&#8226; Persistencia de t&#237;tulos elevados de ANCA&#44; en particular PR3-ANCA&#44; y aumento de los t&#237;tulos de ANCA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">Evaluaciones durante la monitorizaci&#243;n de las VAA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Valoraci&#243;n y evaluaci&#243;n de signos o s&#237;ntomas de enfermedad activa&#8226; An&#225;lisis bioqu&#237;mico que incluya la determinaci&#243;n de funci&#243;n renal&#44; proteinuria&#44; sedimento urinario y transaminasas&#8226; Hemograma&#8226; Marcadores de inflamaci&#243;n &#40;PCR&#41;&#8226; Marcadores serol&#243;gicos &#40;ANCA&#44; PR3 y MPO&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col">Situaciones cl&#237;nicas en las que se aconseja medir ANCA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Glomerulonefritis&#44; especialmente formas r&#225;pidamente progresivas&#8226; Hemorragia pulmonar&#8226; Vasculitis cut&#225;neas asociada a cl&#237;nica sist&#233;mica&#8226; M&#250;ltiples n&#243;dulos pulmonares&#8226; Da&#241;o cr&#243;nico y agresivo en las v&#237;as respiratorias altas&#8226; Otitis&#47;sinusitis de larga evoluci&#243;n&#8226; Estenosis traqueal subgl&#243;tica&#8226; Mononeuritis m&#250;ltiple u otro da&#241;o neurop&#225;tico perif&#233;rico&#8226; Masa retroorbitaria&#8226; Escleritis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Potencial riesgo vital o con da&#241;o org&#225;nico grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">&#42;</a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Inicialmente sin riesgo vital ni de da&#241;o org&#225;nico grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">&#42;</a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">GlomerulonefritisHemorragia alveolar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enfermedad nasal o paranasal sin lesi&#243;n &#243;sea&#44; destrucci&#243;n del cart&#237;lago&#44; disfunci&#243;n olfatoria ni hipoacusia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Afectaci&#243;n men&#237;ngea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Vasculitis cut&#225;nea sin ulceraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Lesi&#243;n del sistema nervioso central&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Miositis &#40;m&#250;sculo esquel&#233;tico aislado&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Enfermedad retro-orbitaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N&#243;dulos pulmonares no cavitados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Enfermedad cardiaca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Epiescleritis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Vasculitis intestinal o mesent&#233;rica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mononeuritis m&#250;ltiple&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Empleo de plasmaf&#233;resis en vasculistis por ANCA</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">En contra&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">A favor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pacientes con afectaci&#243;n renal leve-moderada &#40;creatinina &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;7 mg&#47;dl&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pacientes con afectaci&#243;n renal grave &#40;creatinina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;7 mg&#47;dl o en di&#225;lisis&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pacientes con HAD aislada sin hipoxemia ni necesidad de ventilaci&#243;n mec&#225;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pacientes con HAD grave &#40;hipoxemia sO<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>85&#37; o necesidad de ventilaci&#243;n mec&#225;nica&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Pacientes con elevado riesgo infeccioso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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