Introducción:

En los últimos años se están produciendo cambios importantes en el campo de la hemodiálisis (HD) que incluyen tanto las técnicas empleadas, características del filtro o propiedades del dializado.

A nivel del líquido de diálisis (LD), se consiguió mejorar la tolerancia a las diálisis reduciendo el aporte de acetato del concentrado desde 35-40 mMol hasta 3-4 mMol y usando como tampón el bicarbonato1,2. Pero, la presencia de estas pequeñas cantidades de acético en el LD, necesarias para mantener un pH entre 7.1 y 7.4 y así evitar la precipitación de sales, expone al paciente a una concentración de acetato de 30-40 veces superior a la normal3,4. Recientemente se ha fabricado un concentrado de diálisis sin acetato, que sustituye el acético por clorhídrico (HCl) permitiendo no exponer a los pacientes a niveles fisiológicamente anormales de acetato4,5. Además, la hiperacetatemia crónica que se encuentra en algunos de los pacientes en HD puede controlarse con el uso de un dializado sin acetato4.

A nivel de la técnica de HD, las terapias convectivas han demostrado una mejoría de la tolerancia al tratamiento y permitir la eliminación de moléculas de mayor peso molecular respecto a la HD convencional6. Además de mejorar la estabilidad cardiovascular, son más biocompatibles ya que utilizan líquido de diálisis ultrapuro y membranas que permiten la adsorción de algunas endotoxinas. Recientemente, se ha presentado una nueva técnica convectiva pre-dilucional, la PHF-on line, que utiliza un dializador de doble cámara y permite valores de reinfusión superiores a las técnicas convectivas post-dilucionales7,8. La PHF on-line ha demostrado ser una técnica segura tanto en niños como en adultos, y además el uso de elevados volúmenes de reinfusión permiten una mejor eliminación de la b2microglobulina con una muy buena tolerancia clínica9,10.

El objetivo de dicho estudio es evaluar y comparar los cambios en los datos analíticos y clínicos durante la diálisis al someter a 3 técnicas de diálisis a un mismo paciente: HD de alto flujo, PHF on-line con dializado estándar y PHF on-line con LD sin acetato, con HCl.

Pacientes y métodos:

Pacientes

35 pacientes (20 hombres y 15 mujeres) clínicamente estables en HD pertenecientes a 6 hospitales de tercer nivel distribuidos por todo el territorio español (Madrid, Córdoba, Santander y Barcelona) fueron reclutados para este estudio. Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado y el estudio fue aprobado por los comités éticos de los 6 hospitales.

Los criterios de inclusión fueron una edad superior a 18 años, tiempo en HD superior a 3 meses en un régimen estable de 3 sesiones semanales de 3-5 horas/sesión, un régimen estable de anticoagulación y eritropoyetina, un hematocrito superior al 28% y accesos vasculares que permitían flujos superiores a 250 ml/min.

Se excluyeron del estudio aquellos pacientes con problemas de coagulación conocidos, o con una expectativa de supervivencia menor a 18 meses o con función renal residual significativa (diuresis mayor de 400 ml/día o aclaramiento de creatinina > 2ml/min).

Los pacientes tenían una edad media de 62 ± 14 años (rango 24-81) y llevaban un tiempo medio en HD de 67 ± 57 meses (rango 4-249) (tabla Ia).

Las etiologías de su insuficiencia renal eran: glomerulonefritis (n=5), nefritis intersticial (n=8), poliquistosis (n=5), hipertensión arterial (n=7), diabetes mélitus (n=2) y desconocida (n=8).

Presentaban un índice de comorbilidad de Charlson de 5.2 ± 2.4 (rango 2-12) (Tabla Ia).

En la tabla Ib se aportan las características de los 21 pacientes que completaron el estudio. No existían diferencias significativas en los datos mencionados entre el grupo de los 35 pacientes reclutados y los 21 que terminaron el estudio.

Técnica de diálisis y diseño del estudio

Todos los pacientes se dializaban habitualmente 3 veces por semana en sesiones de entre 3 y 4 horas de duración con un concentrado convencional de bicarbonato con acetato (BHD3 A4, Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Alemania o Dialisan –Bicart Ca 30, Hospal, Lyon, Francia). Todas las máquinas de HD estaban equipadas con filtros para endotoxinas (Bellco, Mirandola, Italia). Todos los pacientes presentaban una diuresis inferior a 150 ml/24 horas y tenían un peso seco medio de 65.2 ± 13 Kg (47–100). El Kt/V medio (Daugirdas 93) era de 1,26 ± 0.24 , el Qb medio de 345 ± 40 ml/min, el Qd era fijo para todos y era de 500 mL/min y la ganancia de peso inter-diálisis fue de 1,8 ± 0,75 Kg. La conductividad media total fue de 13.9 ± 0.1 ms/cm y la conductividad media de bicarbonato fue de 3.1 ± 0.1 ms/cm y ambas se mantuvieron constantes para todos los pacientes durante el estudio. La temperatura del líquido de diálisis se fijó en 36ºC para todos los pacientes y centros mientras duró el estudio. Todos los pacientes usaban membranas sintéticas de alta permeabilidad durante los 3 primeros meses del estudio. Al cambiar a la técnica de PHF on-line fueron sustituidas por dializadores de doble cámara de polietersulfona. Los volúmenes medios de líquido infundidos en pre-dilución eran de 10 L/hora.

Los pacientes se dializaron durante 3 meses con HD convencional y luego fueron randomizados para pasar a una técnica de PHF on-line con concentrado estándar con bicarbonato durante 6 meses y posteriormente pasar a PHF on-line con concentrado libre en acetato (611 free-acetate, Bellco, Mirandola, Italia), el otro grupo invertía estos 2 periodos. La randomización se realizó por centro y orden de asignación. Se obtuvieron análisis de sangre mensualmente durante todo el estudio. Se recogieron los datos clínicos de las HD durante 13 sesiones consecutivas en los meses basal, 3, 6, 9, 12 y 15 del estudio.

Las 3 técnicas empleadas en el estudio se realizaron con la máquina de diálisis Fórmula (Bellco, Mirandola, Italia).

La tolerancia a la HD se evaluó como el número de sesiones con presencia de algún episodio de hipotensión, cefalea, prurito, vómitos o calambres (evaluando todas las sesiones practicadas durante cada mes de seguimiento).

Los episodios de hipotensión se definieron como disminución de la presión arterial sistólica, inferior a 95 mmHg asociada a sintomatología clínica que requirió intervención del personal sanitario.

Los análisis de sangre se extrajeron mensualmente durante todo el estudio.

Los análisis de sangre practicados pre y post-HD incluyeron la determinación de urea, creatinina, sodio, potasio, cloro, bicarbonato, acetato, calcio, fosfato, glucosa, albúmina, b2-microglobulina y proteína C reactiva (PCR). También se analizaron prediálisis: ácido úrico, colesterol total, HDL-colesterol, triglicéridos, proteínas totales, pre-albúmina, ferritina, índice de saturación de transferrina, hierro sérico, hormona paratiroidea, hematocrito, hemoglobina, fibrinógeno y homocisteína.

La PCR se analizó mediante nefelometría (PCR ultrasensible, Behring DiagnosticsÒ, GMBH, Rarburg, Alemania) con un límite de detección de 0.1 mg/ml y un rango de referencia entre 0.1 y 0.4 mg/l. El coeficiente de variación fue inferior al 4%.

El acetato sérico se determinó usando un método de radiación ultravioleta; la reacción enzimática de síntesis del acetato produce la formación de NADH+ y se mide como un incremento en la absorbancia. Los valores de normalidad en población sana fueron inferiores a 0.1mmol/L con un límite de detección de 0.01mmol/L.

Preparación del LD sin acetato.

Todos los electrolitos excepto el bicarbonato están incluidos en el concentrado, donde el acético se sustituye por HCl (Bellco-Soludia, Fourquevaux, Francia). El pH del concentrado con HCl es inferior a 1.

Análisis estadístico

Los pacientes fueron controles de sí mismos.

Los datos se expresan como media ± desviación estándar.

Se practicó un análisis de Kolmogorov-Smirnov para evaluar la distribución normal de las variables. Todas las variables seguían una distribución normal excepto la PCR, que seguía una curva exponencial y precisó de una transformación logarítmica.

Para las variables paramétricas, para 2 mediciones se usó el test de T pareada, y en más de 2 mediciones el test de ANOVA.

Para las no paramétricas, para 2 mediciones se usó el test de Wilcoxon, y para más de 2 mediciones el test de Dunett.

Para evaluar el efecto de los distintos tratamientos sobre la tolerancia a las hemodiálisis se usó el test de Friedman.

Para las variables categóricas se utilizó el test de χ2.

Todos los datos fueron analizados con el SPSS versión 12. La significación estadística se definió como una P menor de 0.05.

Resultados:

La duración total del estudio fue de 15 meses.

De los 35 pacientes reclutados, 5 pacientes no fueron randomizados, por lo que sólo se incluyeron en el estudio 30 pacientes.

12 pacientes fueron randomizados al grupo de PHF on-line con LD convencional los primeros 6 meses y 18 pacientes fueron randomizados al grupo de PHF on-line con LD sin acetato los primeros 6 meses.

De los 30 pacientes incluidos, 4 fueron éxitus y 5 se trasplantaron, por lo que completaron el estudio 21 pacientes.

No se hallaron diferencias significativas en la mayoría de los parámetros analíticos estudiados, exceptuando los valores de cloro post-diálisis y bicarbonato pre y post-diálisis. Los pesos secos y las ganancias de peso ínter-diálisis se mantuvieron estables durante todo el estudio (tabla II).

Los niveles séricos de acetato pre-diálisis durante el periodo de HD convencional y de PHF on-line con concentrado con acético no diferían estadísticamente de las del grupo tratado con PHF on-line y HCl (0.10 ± 0.09mMol/L vs. 0.09± 0.07, p= ns), mientras que las medias de los acetatos post-diálisis fueron significativamente superiores durante los periodos de tratamiento con acético respecto al periodo de tratamiento con HCl (0.24 ± 0.16 vs. 0.15 ± 0.13, p= 0.000) (tabla II).

Tampoco hallamos diferencias significativas según el concentrado en cuanto a la presencia de valores de acetato pre-diálisis no fisiológicos (26% de los pacientes con LD con acetato, 17% de los pacientes con LD con HCl, p=ns), mientras sí hallamos diferencias significativas entre los 2 períodos (con o sin acético) en la presencia de valores patológicos de acetato post-diálisis (61% de los pacientes con LD con acetato, 30% de los pacientes con LD con HCl, p=0.000) (Figura 1).

El número de hipotensiones fue significativamente inferior en el periodo de PHF on-line con LD estándar respecto a los períodos de hemodiálisis convencional o de PHF on-line sin acetato (p=0.019). (Figura 2). El resto de parámetros de tolerancia a la diálisis evaluados durante el estudio fueron prácticamente inexistente en todas las etapas.

No hallamos diferencias significativas en la tasa de reducción de la b2microglobulina entre la técnica de hemodiálisis convencional y las técnicas convectivas (tabla II).

Discusión

Debido a la inclusión en HD de pacientes clínicamente cada vez más complejos (diabéticos, edades avanzadas, complicaciones cardiovasculares) es necesaria la búsqueda de técnicas de HD más efectivas (depuración de toxinas urémicas de mayor tamaño), más biocompatibles y mejor toleradas clínicamente.

En los últimos años, las técnicas convectivas pre y post-dilucionales y las técnicas sin acetato como la AFB han objetivado una mejoría de la tolerancia hemodinámica, corrección óptima del equilibrio ácido-base, eliminación de moléculas de mayor tamaño y mayor biocompatibilidad (agua ultrapura) respecto a la HD convencional6,11. Es nuestro estudio no hallamos una mayor eliminación de b2microglobulina con el tratamiento convectivo respecto a la HD convencional, aunque la explicación estaría en los volúmenes de líquido de reinfusión pre-dilucional insuficientes para conseguir este propósito. La máquina Fórmula, cuando se realizó el estudio, no permitía utilizar flujos de infusión de hemodiafiltración (HDF) on-line superiores a 160 ml/min. Esto nos limitó el volumen infundido entre 28.8 y 38.4 L. El volumen equiparable, en cuanto a aclaramiento de moléculas medias como la b2microglobulina, a 20 L en post-dilucional estaría alrededor de 60L en pre-dilucional12. Los resultados de este trabajo confirman que en HDF on-line pre-dilucional con 166 ml/min de infusión no se logra una disminución significativa de la b2microglobulina respecto a la HD de alto flujo.

Tal y como era de esperar la técnica de PHF on-line asociada a LD sin acetato permite que la mayoría de pacientes terminen con una acetatemia post-HD dentro del rango fisiológico respecto a las 2 otras técnicas que utilizan el concentrado estándar con 4 mMol/L de acetato. Estos resultados concuerdan con los resultados hallados en otros estudios ya sea usando HD convencional y LD con y sin acetato o HDF pre-dilucional con LD con y sin acetato4,5,13.

Recientemente, Pizzarelli et al.5 ha descrito que la ganancia corporal de acetato es particularmente elevada en tratamientos convectivos y que los niveles plasmáticos de acetato vuelven a sus valores basales tras 2 horas de haber finalizado el tratamiento. En nuestro estudio, el hecho de no hallar diferencias en las concentraciones pre-diálisis utilizando el concentrado con o sin acetato, apoya el hallazgo de una hiperacetatemia temporal.

En este estudio, hallamos una disminución de los niveles de bicarbonato pre y post-diálisis en los pacientes que emplearon el concentrado sin acetato. Una vez en el organismo, el acetato se transforma en bicarbonato; así, en un paciente con bicarbonato en plasma pre-diálisis de 20 mMol/L sometido a HD con LD estándar, con 4 mMol/L de acético, del balance positivo final de buffer un 25% aproximadamente corresponde al acético y a su metabolización. Con el nuevo LD de diálisis sin acético éste componente no existe, por lo que para conseguir un balance semejante hace falta aumentar la concentración de bicarbonato en el LD, aumentando su conductividad parcial. Nuestra hipótesis es que sería necesario un aumento de 0.2 mS/cm, tal y como sugirieron Pizzarelli et al. en un estudio14.

Se sabe que el acetato induce hipotensión debido a que induce vasodilatación y depresión miocárdica. Al pasar de una técnica de HD convencional a la técnica convectiva con concentrado estándar conseguíamos reducir el número de hipotensiones, pero nos sorprendió que al sustituir ésta última por la técnica de PHF on-line sin acetato se nos incrementara de nuevo el número de hipotensiones (similar al periodo de HD convencional). Una posible explicación a este fenómeno estaría en que el menor aporte de bicarbonato en el grupo del dializado libre en acetato no se compensó incrementando la conductividad de bicarbonato en la máquina, y por lo tanto esta tendencia a la acidosis resultó en un empeoramiento de la tolerancia conseguida con la técnica convectiva. Además, la concentración de sodio en el LD influye de una forma directa muy importante en la tolerancia a la diálisis. Respecto a la concentración de sodio en el LD, también existe un cambio con este nuevo líquido de diálisis. La relación concentración de sodio respecto a la conductividad final disminuye debido a que la concentración de cloro aumenta en este nuevo LD. El cloro es un elemento con gran fuerza iónica que contribuye significativamente a la conductividad, mucho mayor que la del acético. Como la máquina ajusta la dilución en función de la conductividad final, el aumento de cloro se compensa con una dilución mayor de los otros elementos, influyendo proporcionalmente más en el sodio. Para mantener la concentración de sodio en el LD sin acetato respecto al LD con acetato deberíamos aumentar la conductividad total o final de la máquina en 0.2 mS/cm. Hay que tener en cuenta que sin no se hacen estos ajustes el paciente con el nuevo LD sin acetato se va a alcalinizar menos y a dializar con un sodio menor.

Entre los múltiples factores que influyen en la anemia de la insuficiencia renal, se ha sugerido la existencia de moléculas que se acumulan en la uremia que intervendrían inhibiendo la eritropoyesis15. Las técnicas convectivas, al eliminar partículas de mayor peso molecular, permitirían un mejor control de la anemia y una reducción de las dosis de eritropoyetina16. Además el acetato como inductor de la inflamación también podría influir en una menor respuesta a la eritropoyetina. En este estudio no hallamos cambios en los niveles de hemoglobina ni en los requerimientos de factores estimulantes de la eritropoyesis al cambiar de una técnica de HD convencional a una técnica convectiva con o sin acetato.

Los incrementos de la acetatemia de forma repetida en las sesiones de diálisis se han postulado como parte implicada en la inflamación crónica que presentan los pacientes con insuficiencia renal en hemodiálisis. La pequeña cantidad de acetato presente en el LD convencional es capaz de promover la producción de citokinas por los monocitos activados, demostrado por el incremento de la síntesis de TNF, de los niveles séricos de IL-b1, de la actividad de la óxido nítrico sintasa o la activación de polimorfonucleares o monocitos17-19. Los parámetros inflamatorios evaluados durante nuestro estudio tales como la PCR, la ferritina o la albúmina no se modificaron con el cambio de la técnica ni con el cambio del dializado. La duración del estudio pudo ser insuficiente para detectar cambios significativos en estos parámetros. También el tamaño muestral, 30 pacientes iniciales, aunque sólo 21 pasaron por todas las etapas, pudo influir en la falta de más hallazgos significativos en este estudio.

Comentar también, que la muestra de pacientes que ha participado en este estudio no es representativa del global de la población en hemodiálisis dado que al incluir pacientes con buen acceso vascular que permitiera flujos sanguíneos elevados seleccionamos una población con baja prevalencia de diabetes mélitus y baja prevalencia de catéteres como acceso vascular.

Conclusiones: La técnica de PHF on-line unida un concentrado sin acetato, permite que el paciente no se exponga a concentraciones elevadas de acetato termine la HD con una acetatemia dentro del rango fisiológico. La PHF on-line es un tratamiento de hemodiafiltración predilucional con mejor tolerancia que la hemodiálisis estándar con bicarbonato que requiere elevados volúmenes de líquido de reposición para conseguir una depuración efectiva de moléculas de mayor peso molecular como la b2microglobulina. La mejoría de la tolerancia a la diálisis debería de potenciarse al añadir líquido de diálisis sin acetato siempre que esto se acompañe de un aumento de la conductividad de bicarbonato (+0.2 mS/cm) y de la total (+0.2 mS/cm) de la máquina de hemodiálisis. Agradecimientos a Sorin Group