Aunque el trasplante renal consigue corregir muchos de los desajustes metabólicos derivados de la uremia, el hiperparatiroidismo secundario (HPTS) continúa estando presente en un alto porcentaje de estos pacientes1.

El paricalcitol es un activador selectivo del receptor de la vitamina D (RVD) empleado para la prevención y tratamiento del HPTS. Dos ensayos clínicos prospectivos y aleatorizados realizados recientemente muestran, para receptores de trasplante renal, un pronunciado descenso en las concentraciones de hormona paratiroidea intacta (PTHi) en aquellos pacientes que recibieron paricalcitol2,3, junto con un descenso en la frecuencia de HPTS postrasplante de más de la mitad tras un año de seguimiento2 y una atenuación de los procesos de remodelado óseo y de pérdida mineral3. Además, se produce una reducción en la excreción urinaria de proteínas lo que, junto con todo lo anterior, señala la existencia de efectos pleiotrópicos del paricalcitol en esta población.

En la enfermedad renal crónica (ERC), el estado inflamatorio se asocia con diversas complicaciones, incluyendo anemia, hipertrofia ventricular izquierda, calcificación vascular y aterosclerosis, y es un predictor independiente de mortalidad1-3. En este escenario, las alteraciones en las citocinas reguladoras del proceso inflamatorio suponen un factor clave con implicaciones relevantes en el desarrollo de complicaciones y en el incremento de la morbimortalidad4-8. En el caso de los pacientes receptores de trasplante renal, la inflamación se ha relacionado con consecuencias deletéreas, tales como el rechazo agudo, aparición de complicaciones a largo plazo, desarrollo de calcificación coronaria, hipertensión arterial, así como un incremento de la aparición de eventos cardiovasculares y de mortalidad9-13.

Estudios experimentales tanto in vitro como in vivo han mostrado efectos antiinflamatorios del paricalcitol, incluyendo la atenuación de la expresión de citocinas inflamatorias, la inhibición de la inflamación renal mediante el secuestro del NF-kB, la inhibición de la vía Wnt, y el bloqueo de la transcripción génica mediada por β-catenina14-18. Sin embargo, los estudios que señalan la existencia de efectos antiinflamatorios del paricalcitol en el entorno clínico son escasos y ninguno de ellos se ha llevado a cabo en receptores de trasplante renal.

Este estudio preliminar se ha llevado a cabo en pacientes receptores de trasplante renal para determinar el efecto de la administración del paricalcitol oral sobre las concentraciones séricas y el perfil de expresión génica en células mononucleares de sangre periférica (CMSP) de citocinas inflamatorias.

En este trabajo hemos evaluado los efectos del paricalcitol sobre el perfil inflamatorio de pacientes receptores de trasplante renal que presentan HPTS persistente. Estudios recientes en este campo muestran que el tratamiento con este compuesto tiene un impacto positivo que redunda en un descenso mayor en las concentraciones de PTHi y en una reducción en la frecuencia de HPTS postrasplante2,3. Además, provoca una atenuación de los procesos de remodelado óseo y de pérdida mineral, así como una reducción de la excreción urinaria de proteína, lo que señala la existencia de efectos pleiotrópicos beneficiosos derivados de la activación del RVD3. Nuestros resultados aportan nuevos datos en este sentido y apuntan un efecto modulador del perfil inflamatorio del paciente trasplantado renal por parte del paricalcitol. Concretamente, la administración de este activador selectivo del RVD provoca un descenso significativo de los niveles séricos de las citocinas proinflamatorias IL-6 y TNF-α, así como una reducción en los niveles de expresión de los genes IL-6 y TNF-α en las CMSP.

De acuerdo con estudios observacionales previos y diversos ensayos clínicos2,3,19, los niveles séricos de PTHi mostraron una reducción rápida tras 3meses de tratamiento con paricalcitol, con un descenso porcentual medio y significativo de un 31,9% respecto a los valores basales, sin ningún cambio en los valores de calcio y fósforo. Además, se observó una reducción significativa en la concentración sérica de fosfatasa alcalina, lo cual ha sido observado previamente20,21. Este descenso se ha relacionado con un descenso concomitante de PTHi así como con un efecto supresor del paricalcitol sobre los osteoblastos21.

El incremento en la excreción urinaria de albúmina es frecuente en los pacientes receptores de trasplante renal, con más de un 45% de los sujetos que presentan proteinuria al año del trasplante22. En la mayoría de los casos, el grado de proteinuria está por debajo de 500mg/día, pero incluso a bajos niveles —que van desde 150 hasta 500mg/día— es un potente predictor de reducción de la supervivencia a largo plazo del injerto renal23,24. En nuestro estudio, hemos analizado la evolución de la albuminuria y hemos observado que tiene una tendencia a la disminución al finalizar el tratamiento que no llega a ser estadísticamente significativa. Un estudio retrospectivo previo muestra también un descenso ligero, aunque significativo, de la proteinuria en 58 pacientes renales trasplantados, tras 3 meses de administración de paricalcitol19. De igual modo, nuestros resultados coinciden con los de un ensayo clínico reciente de Trillini et al.3 donde, de nuevo, se observa una tendencia a reducir la proteinuria tras 3 meses de terapia con paricalcitol. Dicho descenso alcanza significado estadístico a los 6 meses de seguimiento. Algunos trabajos experimentales también señalan esta asociación entre el uso de paricalcitol y los efectos antiproteinúricos, y apuntan a diversos mecanismos que incluyen la regulación a la baja del sistema renina-angiotensina, la atenuación de la fibrosis renal, la estimulación de la síntesis de nefrina y el efecto antiinflamatorio15,16,25,26.

La activación del RVD, más allá de sus efectos clásicos sobre el metabolismo mineral, está asociada con importantes capacidades pleiotrópicas que incluyen la regulación de funciones inmunes y la modulación del estrés oxidativo y de la inflamación27,28. Aunque los estudios experimentales han aportado una sólida evidencia de los efectos antiinflamatorios del paricalcitol como activador selectivo del RVD15,29,30, los trabajos clínicos son escasos y los que existen se han llevado a cabo con pacientes con ERC o en diálisis31-34. El presente estudio, enfocado como prueba de concepto, supone el primer trabajo diseñado específicamente para evaluar los potenciales efectos de considerar la activación selectiva del RVD como objetivo a la hora de modular el perfil inflamatorio de los pacientes con trasplante renal. Nuestros resultados muestran que el tratamiento con paricalcitol está asociado con una reducción significativa en las concentraciones séricas de las citocinas proinflamatorias TNF-α e IL-6, así como con un descenso de los cocientes TNF-α/IL-10 e IL-6/IL-10. Hasta donde sabemos, solamente un estudio previo ha analizado estos efectos en pacientes con trasplante renal19. En dicho estudio, se evaluó de forma retrospectiva la evolución de 58 pacientes y el estado inflamatorio de los pacientes se determinó únicamente midiendo los niveles séricos de la proteína C reactiva, valor que fue considerado como un resultado terciario. Los resultados al final del estudio mostraron un descenso en los niveles de proteína C reactiva tras 3 meses de tratamiento con paricalcitol, reducción que permaneció siendo significativa tras 24 meses de tratamiento. Sin embargo, no se consideraron los niveles séricos de las citocinas inflamatorias ni sus niveles de expresión génica.

Nuestro estudio demuestra que, además de su efecto sobre las concentraciones séricas, el paricalcitol es capaz de actuar en las CMSP modulando la transcripción de genes que codifican citocinas inflamatorias. En un estudio in vitro previo se observó que el paricalcitol era capaz de reducir la producción del TNF-α y de la IL-8 basales y la inducida por lipopolisacáridos en CMSP de sujetos sanos35. De forma más reciente, se ha comprobado que, al cultivar CMSP aisladas de pacientes con ERC y estimularlas con fitohemaglutinina A, se provoca un incremento en la producción de citocinas inflamatorias (IL-17, IL-6, IL-1β y TNF-α); sin embargo, si las células se obtienen de pacientes con ERC que recibieron paricalcitol, ocurre un descenso significativo en la producción de estas citocinas comparado con la de pacientes que no recibieron el tratamiento y que recuperan valores basales similares a los de células de sujetos sanos35. En nuestro estudio, comprobamos que los niveles de ARNm de IL-6 y de TNF-α en CMSp muestran reducciones significativas de un 14 y de un 34% respecto a los valores basales (p<0,001) tras el tratamiento con paricalcitol. Un efecto similar del paricalcitol sobre la expresión génica de citos inflamatorias en CMSP ha podido observarse en pacientes con ERC y en hemodiálisis33,34.

Hoy en día se considera a la aterosclerosis como a una enfermedad inflamatoria. A su vez, la inflamación se caracteriza por la activación en sangre periférica de células inmunocompetentes, que provocan la producción de citocinas inflamatorias. Además, la activación y la entrada de CMSP desde la circulación hacia la pared vascular es un paso crítico en la patogénesis de la aterosclerosis36,37 y, desde una perspectiva clínica, el incremento en la expresión de las citocinas inflamatorias en las CMSP se relaciona con la enfermedad cardiovascular38-40. Así, es posible especular que la capacidad antiinflamatoria del paricalcitol, un efecto pleiotrópico y extraesquelético, puede estar asociado con un impacto clínico positivo, similar al que se ha observado en pacientes en hemodiálisis41.

Aunque este trabajo presenta información novedosa, debemos reconocer ciertas limitaciones. Así, dada la naturaleza exploratoria de este estudio, no ha sido llevado a cabo siguiendo un diseño aleatorizado, el tamaño muestral ha sido pequeño, y también el periodo de seguimiento de los pacientes, lo cual puede haber determinado que algunos de los resultados no hayan alcanzado siginificación estadística y, por tanto, no nos ha permitido dibujar unas conclusiones definitivas. Además, los efectos de la terapia con paricalcitol no fueron comparados con los producidos por la vitamina D o con otro de sus metabolitos activos. Sin embargo, basándonos en la homogeneidad del estudio en términos de la atención general, del seguimiento y del abordaje terapéutico de los pacientes, que no variaron durante el estudio, podemos suponer que los resultados obtenidos se deben al tratamiento con paricalcitol.

En conclusión, los resultados del presente estudio muestran que la activación selectiva del RVD mediante paricalcitol en pacientes con trasplante renal se asocia con un efecto modulador y beneficioso sobre el perfil inflamatorio sérico y sobre la expresión génica de citocinas en CMSP, lo que resulta en un impacto favorable en el equilibrio entre las citocinas proinflamatorias (IL-6 y TNF-α) y la citocina antiinflamatoria IL-10. Estos hallazgos señalan que los beneficios de la terapia con paricalcitol observados previamente en pacientes con ERC y diálisis pueden extenderse a los trasplantados renales. Se necesitan ensayos prospectivos a largo plazo y adecuadamente impulsados para lograr una mejor evaluación del impacto potencial de este tratamiento y de la traducción de estos efectos pleiotrópicos beneficiosos sobre los resultados clínicos en trasplantados renales, incluida la supervivencia del injerto y la morbimortalidad del paciente.

JDC, MMF, CMF y JFNG son miembros de RETIC/REDinREN/RD16/0009/0022, (ISCIII) y del GEENDIAB. La actividad investigadora de JDC, EMN y de JFNG está financiada por el ISCIII (CD16/00165, FI14/00033 y INT15/00004, respectivamente). Este estudio ha sido financiado parcialmente por Ayudas a la Investigación de la S.E.N. y ACINEF.

Los autores JDN, EHP y EMN han contribuido por igual en la elaboración de este artículo.

Los autores de este manuscrito no tienen conflictos de interés que declarar.

[4,5,6,40].