El cáncer es la segunda causa de muerte y morbilidad en Europa (3,7 millones de nuevos casos cada año). La mediana de edad de los pacientes en el momento del diagnóstico de cáncer es de 65 años. Del 47% de los sobrevivientes de cáncer, casi la mitad tiene 70 años o más1. Una población que envejece aumentará la cantidad de pacientes cuyo cáncer se complicará con otras enfermedades renales agudas o crónicas (ERC).

Por otra parte, en el estudio EPIRCE2, realizado en España por la SEN, observamos que el 23% de los pacientes mayores de 65 años presentaban ERC grados 3-5. Por consiguiente, y solamente en lo que se refiere a la prevalencia por edad, existe una coincidencia entre cáncer y ERC que explica la gran cantidad de consultas entre Oncología y Nefrología, y justifica la creación de este grupo de trabajo.

La ERC y el cáncer están conectados en una doble dirección. El cáncer puede afectar al riñón bien a través de las llamadas nefropatías paraneoplásicas, como son las lesiones glomerulares fundamentalmente3, o como consecuencia de los efectos tóxicos de la medicación o radiación4,5, o tras la reducción de masa renal tras la nefrectomía por cáncer renal6. En sentido opuesto, los pacientes que precisan tratamiento sustitutivo de la función renal con diálisis7 y particularmente con trasplante renal8 son de alto riesgo para la aparición de cáncer debido a la situación de inmunosupresión que generan estas situaciones.

Si analizamos los motivos de consultas cada vez más frecuentes de pacientes con cáncer a Nefrología encontraremos una gran cantidad de complicaciones o problemas renales que motivan esta consulta:

• –

  Insuficiencia renal aguda por diversos motivos: nefrotoxicidad de la quimioterapia (necrosis tubular, microangiopatía trombótica, nefropatía intersticial aguda), factores hemodinámicos (sepsis), procesos obstructivos, etc.

• –

  Proteinuria en rango nefrótico como consecuencia de determinados cánceres (enfermedad de Hodgkin, leucemias, mieloma múltiple, cáncer de colon, pulmón, etc.), asociados a lesiones glomerulares mínimas, hialinosis segmentaria y focal o nefropatía membranosa. Podríamos resumir la enfermedad glomerular asociada al cáncer en lo siguiente9:

• 1.

  El tratamiento del cáncer puede conducir a la resolución del proceso glomerular.

• 2.

  La nefropatía membranosa se ha asociado clásicamente a tumores sólidos.

• 3.

  La enfermedad por cambios mínimos se ha descrito comúnmente con neoplasias malignas hematológicas, especialmente linfoma de Hodgkin.

• 4.

  La glomerulonefritis membranoproliferativa es cada vez más reconocida asociada con neoplasias malignas hematológicas crónicas como la leucemia linfocítica crónica.

• –

  Lesiones relacionadas con el tratamiento quimioterápico con diferentes fármacos: interferón, lenalidomida, pamidronato, antraciclinas, inhibidores mTOR o manifestaciones renales con nuevas terapias cuyo efecto a nivel renal no es aún bien conocido como anti-EGFR, antifactor de crecimiento del endotelio vascular (anti-VEGF), anti-PD1 y PDL1 o receptores de antígeno quimérico (CAR) T cells, etc., y que se desarrollan más adelante.

• –

  Trastornos hidroelectrolíticos como: hiponatremia, hipercalcemia, hipopotasemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia, problemas de alteración ácido-base, trastornos del calcio y metabolismo mineral.

• –

  Problemas relacionados con dosis y tiempos de quimioterapia en pacientes con ERC y en diálisis.

• –

  Consenso sobre los protocolos de inclusión en lista de espera de trasplante y tiempos de latencia en enfermedades potencialmente resueltas, tanto para el receptor como para el donante.

De especial interés es el daño renal inducido por contraste en el paciente con cáncer10. Estos pacientes son sometidos con frecuencia a exploraciones que requieren uso de contrastes yodados para control de la progresión de su enfermedad. La dosis acumulativa de contraste yodado con procedimientos repetidos aumenta el riesgo de lesión renal y reduce la supervivencia11. En un trabajo publicado por Hong et al. se demostró la asociación entre la necesidad de realizar una tomografía computrizada con contraste y la lesión renal aguda secundaria a este procedimiento12. De hecho, en las guías KDIGO se contempla el caso concreto de los pacientes con cáncer, recomendando retrasar nuevas exposiciones en casos de lesión renal13.

Por otra parte, hay un área aún no suficientemente explorada en Nefrología relacionada con la reserva funcional renal que puede estar alterándose con agresiones de contraste repetidas sin variación en la función renal. En ausencia de elevación de la creatinina sérica, no puede descartarse lesión renal aguda estructural y daño renal subclínico14. Al igual que la troponina cardiaca, es válida en el infarto agudo de miocardio sin elevación del ST; son precisos marcadores de daño renal estructural en casos de lesión renal aguda sin elevación de la creatinina sérica. Entre estos biomarcadores o «troponinas renales» hay que señalar marcadores del ciclo celular, como el inhibidor del tejido urinario de la metaloproteinasa 2 y la proteína 7 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina, comercializados unidos en España.

Por consiguiente, la Nefrología debe estudiar con más precisión el daño renal, tanto funcional como estructural, en un paciente con cáncer sometido a agresiones tóxicas medicamentosas y a repetidas exploraciones con contraste yodado, con la finalidad de prevenir las consecuencias renales.

Otro de los aspectos en los que las sociedades de Nefrología, Oncología y Hematología deben avanzar conjuntamente es en el estudio de la asociación entre la ERC y el cáncer como factor de riesgo de uno para el otro y viceversa. Debemos explotar las bases de datos existentes en nuestro país con el objetivo de dar una respuesta actualizada a estas preguntas.

Ya disponemos de cierta información acerca de esta situación. El estudio belga BIRMA mostró una prevalencia de filtrado glomerular estimado (FGe) por MDRD inferior a 60ml/min/1,73 m2 en un 18% de los pacientes con cáncer15. En otras series por países, la situación es similar. En Estados Unidos, encontramos un 22% de disfunción renal crónica en pacientes con cáncer16, un 25% en Japón17 y un 15,5% en Austria18. En uno de los pocos estudios realizados en España, se analizó a 594 pacientes hospitalizados en Oncología, encontrando que un 18,2% de los pacientes presentaban un FGe por MDRD < 60ml/min/1,73 m219. En cualquier caso, es evidente que precisamos de estudios epidemiológicos con mayor número de pacientes para conocer la verdadera prevalencia de ERC en pacientes con cáncer.

También es preciso conocer si la ERC es un factor de riesgo para el cáncer. Por un lado, en un metaanálisis de 32.057 participantes no se observó ninguna asociación entre la ERC y el riesgo de cáncer, aunque sí hubo evidencia de una mayor asociación entre los pacientes en diálisis y la presencia de determinados tipos de cáncer, como el de tracto urinario, endocrinos y digestivo20. La prevalencia de cáncer en pacientes trasplantados es muy superior21 y de hecho datos del Registro de la SEN encuentran que la mortalidad por cáncer en el paciente trasplantado renal es del 20%, habiendo elaborado un documento de consenso sobre su prevención22. En la actualidad, en nuestras unidades de trasplante renal se trasplanta a población cada vez más añosa, por lo que el cáncer constituye una de las complicaciones más importantes, tanto en los pacientes que son candidatos a trasplante renal como en los pacientes que ya lo han recibido. De hecho, los datos del registro ANZDATA (Australia y Nueva Zelanda) muestran, al igual que en España, que durante los últimos años el cáncer se ha convertido en una causa de mortalidad tan frecuente como la de origen cardiovascular en la población trasplantada renal23.

Con frecuencia, las unidades de diálisis reciben a pacientes que han sido tratados mediante nefrectomía por cáncer renal. En un estudio publicado por Kim et al. se demostró que hasta el 22% de los pacientes con tumores renales tenían FGe inferior de 60mL/min/1,73 m2 antes de la nefrectomía24. Las 2opciones quirúrgicas, nefrectomía radical o nefrectomía parcial (nephron-sparing surgery), no se diferencian en términos de evolución oncológica pero sí en la incidencia postoperatoria de ERC y complicaciones cardiovasculares25. Es por ello que las sociedades americana y europea de Urología han respaldado la nefrectomía parcial como nuevo estándar de tratamiento para tumores restringidos al órgano ≤ 4cm (T1a) y sugirieron que se considere una opción viable para pacientes con tumores > 4 pero ≤ 7cm (T1b)26,27.

Para la SEN, es muy importante analizar la epidemiología y evolución de aquellos pacientes nefrectomizados (o simplemente que inicien diálisis con un tumor activo) en lo que se refiere a incidencia de inicio de tratamiento renal sustitutorio con este antecedente, tratamientos antineoplásicos y tolerancia, así como supervivencia.

La evolución del tratamiento del cáncer tiene una rapidez inusitada. Tanto es el ritmo de avances terapéuticos que es difícil para el especialista en Nefrología una actualización constante de sus indicaciones y efectos secundarios. La quimioterapia convencional sobre la que ya tenemos experiencia (cisplatino, metotrexato, melfalán, ciclofosfamida, etc.) puede producir lesiones renales, fundamentalmente necrosis tubular aguda y microangiopatía trombótica, entre otras (tabla 1).

Pero existen otras modernas aproximaciones terapéuticas que se dirigen a una diana concreta (targeted therapy). Tal tratamiento se dirige a las moléculas que son esenciales para la supervivencia de las células cancerígenas. La terapia molecular tiene como ventaja más relevante la selectividad de la diana terapéutica, que la diferencia de la quimioterapia y la radioterapia al no afectar al tejido sano circundante. Esto reduce significativamente el riesgo de que se produzcan efectos secundarios.

Hoy, en su mayor parte, todos los pacientes con el mismo tipo de cáncer no son necesariamente tratados con los mismos medicamentos o procedimientos. La terapia molecular dirigida creará un sistema personalizado de terapia en el cual los pacientes son tratados con base en la estructura molecular única de su cáncer específico. Empleando como pilar fundamental las tinciones del tejido, los médicos pueden ver qué moléculas objetivo están presentes en el cáncer del paciente y determinar qué fármacos administrar.

Es una de las más importantes revoluciones en la historia de la medicina. La inmunoterapia, también denominada terapia biológica, es un tipo de tratamiento para el cáncer que estimula las defensas naturales del cuerpo a fin de combatir el cáncer. Utiliza sustancias producidas por el cuerpo o fabricadas en un laboratorio para mejorar o restaurar la función del sistema inmunitario.

Hay diferentes tipos de inmunoterapia:

• a.

  Mejorando el sistema inmunológico y haciéndolo más fuerte.a1 Vacuna: identificando las proteínas mutadas del tumor se crean pequeños neoantígenos que inyectados por vía intravenosa activan a las células T en su lucha contra antígenos específicos tumorales.a2 Terapia celular adoptiva. CAR T cell: se toman muestras de las células T de un paciente y se cultivan en el laboratorio. Este procedimiento aumenta el número de células T capaces de destruir células cancerosas o combatir infecciones. Estas células T se devuelven al paciente para ayudar al sistema inmunitario a combatir las enfermedades.Una forma de terapia celular adoptiva es la terapia de células T y CAR (CAR T cells). Esta terapia requiere extraer sangre de los pacientes y separar las células T. Después de eso, utilizando un virus desarmado, las células T se modifican genéticamente para producir receptores en sus superficies llamados receptores de antígenos quiméricos. Estos receptores sintéticos permiten que las células T reconozcan y se unan a una proteína específica, en este caso, un antígeno tumoral. Estas células T diseñadas se expanden en cientos de millones en una instalación de fabricación de células. Finalmente, las células CAR T se infunden en el paciente (precedidas por un régimen de quimioterapia de linfodepleción). Estas células CAR T pueden atacar selectivamente y matar células que expresan el antígeno tumoral. No está exento este tratamiento de efectos secundarios serios, como el síndrome de liberación de citocinas o el síndrome de lisis tumoral35. Una terapia de células T y CAR fue aprobada en agosto del 2017 para el tratamiento de niños con leucemia linfoblástica aguda. Una segunda terapia será aprobada próximamente para adultos con linfomas avanzados.a3 Factores estimulantes: una tercera técnica de «enhancement» es utilizar factores estimulantes como las citosinas, que producen estimulación de las células T que se multiplican y se hacen más fuertes.a4 Anticuerpos: la terapia basada en anticuerpos para el cáncer se ha establecido durante los últimos 15 años y ahora es una de las estrategias más exitosas e importantes para los pacientes en tratamiento con neoplasias malignas hematológicas y tumores sólidos.La muerte de células tumorales usando mAB puede ser el resultado directo de la acción del anticuerpo (a través del bloqueo del receptor, por ejemplo), mecanismos de respuesta inmunitaria de muerte celular o efectos específicos de un anticuerpo en la vasculatura y estroma tumoral.Los antígenos tumorales que se han utilizado con éxito incluyen el EGFR, ERBB2, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), CTLA-4, CD20, CD30 y CD52. Las bases de datos serológicas, genómicas, proteómicas y bioinformáticas también se han utilizado para identificar antígenos y receptores que se sobreexpresan en poblaciones de células tumorales o que están vinculados a mutaciones genéticas identificadas como impulsoras de la proliferación de células cancerígenas36.Los conjugados de anticuerpo y fármaco es un sistema eficaz de administración de fármacos que utiliza la acción dirigida del anticuerpo junto con la muerte celular por un potente agente citotóxico, unidos entre sí por una molécula enlazadora y ayuda a reducir la toxicidad de las células no diana, garantizar una ventana terapéutica amplia y superar la resistencia a múltiples fármacos37.

• b.

  Mediante el uso de medicamentos que ayudan a inhibir el entorno inmunosupresor de los tumores. Otra estrategia es disminuir las defensas de la célula tumoral frente al linfocito T. Por ejemplo, neutralizando con anticuerpos los factores inhibitorios y citocinas como antiinterleucina-10 y antifactor de crecimiento transformante beta.Otra posible estrategia, ya comentada, es disminuir las defensas de la célula tumoral frente al linfocito T con inhibidores del «checkpoint», como anticuerpos anti PDL1 y anti CTLA 4 aprobados por la FDA (tabla 7).

  Tabla 7.

  Inmunoterapia

  		Lesiones renales
  Interferón		Proteinuria, lesiones glomerulares mínimas, HSF
  Anti-PD1	Nivolumab	NIAg, HTA, proteinuria, hipofosfatemia
  	Pembrolizumab	NIAg
  Anti-PDL141	Atezalizumab	NIAg
  Anti-CTLA-4	Ipilumumab	NIAg, GN inmunocomplejos
  CAR T cells		NIAg, hiponatremia, hipocalemia, hipofosfatemia
  		Síndrome de lisis tumoral

  GN: glomerulonefritis; HSF: hialinosis focal; HTA: hipertensión arterial; NIAg: nefritis intersticial aguda.

La nefrotoxicidad relacionada con la quimioterapia convencional es conocida desde hace tiempo por oncólogos y nefrólogos. Sin embargo, el enorme crecimiento de tratamientos «diana» y la moderna inmunoterapia, como acabamos de ver, pueden conducir a complicaciones renales agudas o crónicas y trastornos hidroelectrolíticos y ácido-base. Estas complicaciones deben ser conocidas por nefrólogos y oncólogos, no solamente en lo que respecta a la prevención del daño renal y su tratamiento, sino también en los aspectos epidemiológicos y farmacoterápicos.

En las tablas 1-6 expresamos las alteraciones renales más frecuentes asociadas con los diferentes tratamientos frente al cáncer38,39.

Asimismo, hemos de considerar el daño renal por excesiva radiación externa o interna que nunca se observa por radiación diagnóstica. Puede presentarse clínicamente como nefropatía aguda o crónica, pudiendo asociarse a hipertensión maligna. Las lesiones histológicas comprenden daño endotelial con trombosis capilar y tardíamente fibrosis5.

En relación específica con las enfermedades hematológicas, la Onco-Nefrología deberá cubrir aspectos muy relevantes de complicaciones renales. El síndrome de lisis tumoral (relacionado con linfoma no Hodgkin, leucemias agudas linfocíticas, linfoblásticas o mieloides, y menos frecuentemente en las crónicas, mieloma y tumores sólidos) se relaciona con la aparición de complicaciones hidroelectrolíticas muy «nefrológicas» que son motivos frecuentes de consultas: hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia e hipercalemia.

Como hemos visto anteriormente, hay un amplio número de objetivos a cubrir por un grupo de trabajo de la SEN que se ocupe del binomio cáncer-riñón. Entre esos objetivos se encuentran:

• –

  Medición de la función renal en pacientes con cáncer.

• –

  Epidemiología del cáncer en pacientes con ERC.

• –

  Nefrotoxicidad de la quimioterapia (IRAg, nefropatía por cristales, nefritis intersticial aguda, microangiopatía trombótica, hialinosis segmentaria y focal, etc.).

• –

  Alteraciones hidroelectrolíticas secundarias al uso de determinados agentes.

• –

  Ajuste de dosis y tiempos de quimioterapia en pacientes con ERC.

• –

  Tratamientos frente al cáncer en paciente en diálisis.

• –

  Trasplante renal y cáncer en donante o en receptor.

• –

  Eficacia clínica y complicaciones de los nuevos tratamientos frente al cáncer (anti/EGFR, anti/VEGF, anti/mTOR, anti/PD1 y PDL1, CAR T cell).

• –

  Lesión renal aguda tras la administración de un contraste yodado en pacientes con cáncer y la influencia de exploraciones repetidas.

• –

  Mieloma y manejo dialístico de las cadenas ligeras.

• –

  Situación renal tras una nefrectomía.

• –

  …..

En el futuro, están previstos cursos de formación con la Sociedad Española de Oncología Médica y la Sociedad de Hematología, estudios epidemiológicos y evolutivos, guías de actuación frente al paciente renal con cáncer y el paciente con cáncer con deterioro de la función renal, entre otras muchas actividades, incluyendo cualquier propuesta relevante impulsada por miembros de la SEN. Los datos epidemiológicos han alumbrado la posibilidad de una consulta específica onconefrológica atendida inicialmente por un equipo multidisciplinar de oncólogos, hematólogos y nefrólogos en hospitales de primer nivel con atención al menos a medio millón de habitantes acompañados en ocasiones de otros especialistas como urólogos, radioterapeutas, patólogos, radiólogos, paliativistas, etc. Se trata de mejorar la masa crítica para atender a estos pacientes con protocolos de actuación y actividades educativas40.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.