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Vol. 4. Núm. 3.Julio 2013
SUPLEMENTO EXTRAORDINARIO: HÍGADO Y RIÑÓN
Páginas 1-66
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DOI: 10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2013.Apr.12080
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Nuevas estrategias terapéuticas para la hepatitis C y B en pacientes con enfermedad renal
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Manuel Romero-Gómeza, Reyes Aparceroa, Emilio Suáreza, Blanca Figueruelaa
a Unidad de Gestión Médico Quirúrgica de Enfermedades Digestivas y CIBERehd, Hospital Universitario de Valme. Universidad de Sevilla, , , ,
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INTRODUCCIÓN



Los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) constituyen uno de los grupos de riesgo para la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) y por el virus de la hepatitis C (VHC), que habitualmente se adquieren por contagio nosocomial a través de la exposición a sangre y hemoderivados en pacientes en hemodiálisis. La probabilidad de desarrollar hepatitis crónica en estos pacientes también es mayor una vez expuestos a la infección por VHB (30 % frente a 10-20 % en pacientes no urémicos). Por último, la infección crónica por VHB en pacientes con IRC se asocia con una supervivencia disminuida después del trasplante renal, con mayor frecuencia de retrasplante1. Actualmente, con los programas de cuidados y prevención en pacientes en hemodiálisis, la prevalencia de infección por VHB ha disminuido y no excede del 10 % en los países occidentales. Se recomienda la vacunación del VHB en todos los pacientes con enfermedad renal terminal, aunque la respuesta a la vacuna es pobre comparada con la de la población general2. La historia natural de la infección por VHB en la población en diálisis está aún pobremente caracterizada, en parte porque el VHB progresa de forma lenta y se requieren seguimientos a largo plazo para evaluar las complicaciones, como el desarrollo de cirrosis y la aparición de carcinoma hepatocelular (CHC), y en los pacientes en diálisis la esperanza de vida es menor que la esperada en la población normal por la presencia de comorbilidades asociadas, sobre todo en pacientes con edad más avanzada. Factores adicionales que hacen difícil evaluar la infección por VHB en los pacientes con IRC son que la expresión bioquímica y clínica es baja y hay información limitada de los estudios histológicos de biopsias hepáticas. A diferencia de los pacientes sin alteración de la función renal, los valores de transaminasas tienden a ser normales o muy bajos, así como los niveles de ADN-VHB, pese a que estos pacientes tienen una inmunidad reducida. Una explicación posible puede estar relacionada tanto con la respuesta inflamatoria alterada en la IRC como con el posible aclaramiento del ADN-VHB por la hemodiálisis. Raramente se desarrollan síntomas de hepatitis3.

La infección crónica por el VHC es la hepatopatía crónica más frecuente en pacientes con IRC y es responsable del incremento de morbilidad y mortalidad, tanto antes como después del trasplante renal4. La hepatitis C es un factor de riesgo independiente para la aparición de proteinuria, aumenta el riesgo de desarrollar complicaciones en el postrasplante renal como diabetes, glomerulonefritis de novo o nefropatía crónica del injerto, así como de empeorar la enfermedad hepática y de provocar un mayor número de infecciones5. El estado de inmunosupresión tras el trasplante renal favorece la reactivación del virus y condiciona la supervivencia del injerto6. Por tanto, habría que considerar que la erradicación viral puede favorecer una mejor evolución tras el trasplante renal.

 

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS B EN LA INSUFICIENCIA RENAL



El objetivo más ambicioso del tratamiento es conseguir la pérdida persistente del HBsAg, con o sin desarrollo de anti-HBs. Ello comporta la remisión de la actividad de la enfermedad y la mejoría del pronóstico a largo plazo. Este objetivo es muy difícil de conseguir en pacientes inmunocompetentes y más aún en pacientes inmunodeprimidos. Una meta más realista es conseguir una supresión permanente de la replicación viral durante el tratamiento para reducir la inflamación hepática y evitar la progresión de la enfermedad previniendo el desarrollo de cirrosis, descompensaciones de esta y CHC7. Las indicaciones de tratamiento antiviral en pacientes con hepatitis B son las mismas que las establecidas en el tratamiento de los pacientes inmunocompetentes8. Se recomienda que todos los pacientes en diálisis con HBsAg persistente sean evaluados para tratamiento antiviral. Aquellos pacientes con niveles de ADN-VHB superiores a 2000 UI/ml y evidencia de lesión hepática, valorada por biopsia hepática o elastometría, son candidatos a tratamiento. En pacientes con IRC tanto el nivel de transaminasas como la replicación viral pueden ser inusualmente bajos en presencia de un daño hepático establecido. La decisión de tratar se basará en el balance riesgo-beneficio, incluyendo la expectativa de vida, la posibilidad de trasplante renal y el pronóstico de las comorbilidades. Aunque parece que el tratamiento de la hepatitis B es beneficioso, hasta el momento no se ha demostrado que modifique la historia natural de los pacientes con IRC. El tratamiento se hará con análogos de los núcleos(t)idos, que inhiben la ADN polimerasa, ya que no se recomienda el tratamiento con interferón (IFN) o interferón pegilado (pegIFN) por la escasa eficacia y los efectos secundarios9, tanto en fase de diálisis como tras el trasplante renal.

Lamivudina (LAM) es un análogo de los nucleós(t)idos que se elimina por vía renal. Aunque la reducción de dosis permitiría una prescripción tolerable en pacientes con IRC, la aparición de mutaciones resistentes desaconseja su uso. En pacientes con IRC se comunicaron tasas de negativización del ADN-VHB del 56 %, aunque, al igual que en pacientes sin alteración de la función renal, las resistencias aparecieron en casi el 40 % de los pacientes10.

Adefovir es un análogo de los nucleós(t)idos que, aunque se elimina por vía renal, ha demostrado su seguridad y eficacia en pacientes con inmunodeficiencia, incluidos pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana y antes y después del trasplante hepático. Se han descrito incrementos leves y reversibles de la creatinina. Debido a su eliminación renal hay que ajustar la dosis en pacientes con IRC prolongando los intervalos de acuerdo con el aclaramiento de creatinina. En una serie de 12 pacientes con grado variable de insuficiencia renal postrasplante renal y hepatitis B con resistencias a LAM, se asoció adefovir, comunicándose una reducción del ADN-VHB en todos los pacientes, uno de seis pacientes perdió el HBeAg, aunque sin seroconversión a anti-HBe, y ninguno perdió el HBsAg. El fármaco fue aceptablemente tolerado, aunque se produjo disminución leve y asintomática del fósforo sérico en el 58,3 % de los pacientes11.

El entecavir, un análogo de los nucleós(t)idos, ciclopentano, muestra una alta barrera genética con una probabilidad acumulada a los seis años de tratamiento del 1,2 %12, mientras que la aparición de resistencias es frecuente en pacientes tratados previamente con LAM. El entecavir no ha sido estudiado en pacientes con IRC en hemodiálisis, pero hoy en día podría ser la elección de tratamiento en estos pacientes debido a su alta eficacia y buen perfil de seguridad renal.

Por último, disponemos de tenofovir, un análogo de los nucleós(t)idos que alcanza respuesta virológica (ADN-VHB indetectable en el 97 % de los HBeAg positivo y en el 99 % de los HBeAg negativo), la seroconversión a anti-HBe (40 %) y la pérdida del HBsAg (11 %), así como regresión de la cirrosis en el 74 % de los casos13. Se ha descrito una alteración leve de la función renal en pacientes tratados con tenofovir14. El 6 % de los pacientes en práctica clínica debieron abandonar el tratamiento o reducir la dosis de tenofovir debido a los acontecimientos adversos (de tipo renal en el 4 %)15. Los análogos de los nucleós(t)idos pueden producir daño renal agudo y daño tubular renal a largo plazo, por lo que deben ser utilizados con precaución en pacientes con IRC, en aquellos pacientes que toman medicación nefrotóxica, en personas mayores y en las que tienen un filtrado glomerular reducido. El tratamiento de estos pacientes requiere un ajuste de dosis por aclaramiento de creatinina. Aunque no se han utilizado en la IRC y en pacientes en hemodiálisis, tenofovir en dosis de 300 mg semanales podría ser seguro16, y cabe recomendar el uso de entecavir en pacientes sin resistencia previa a LAM.

 

TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS C EN LA INSUFICIENCIA RENAL

 

El tratamiento actual de la hepatitis C con la combinación de pegIFN y ribavirina (RBV) consigue curar alrededor del 50 % de los pacientes con genotipo 1. Los pacientes con IRC presentan frecuentemente niveles de transaminasas normales y menor viremia17, sin que esto se relacione con el estadio de fibrosis. Las manifestaciones extrahepáticas suponen una indicación de tratamiento independiente de la gravedad de su enfermedad hepática18. El tratamiento con pegIFN y RBV se limita a individuos no trasplantados renales con filtrado glomerular superior a 50 ml/min. La combinación de pegIFN y RBV (en dosis bajas) es superior al pegIFN solo, y este superior al IFN estándar19-21. Las limitaciones del tratamiento derivan de los efectos indeseables del IFN en el injerto postrasplante y de la anemia hemolítica inducida por RBV. Por ello, no se utiliza pegIFN en pacientes trasplantados y se evita el uso de RBV en hemodiálisis22. La utilización de eritropoyetina puede solventar en parte este efecto adverso, reduciendo las necesidades transfusionales23 y permitiendo mantener las dosis de RBV24. En efecto, en un metaanálisis de un total de diez estudios que incluían 151 pacientes con hepatitis C en diálisis crónica tratados con pegIFN y RBV, alcanzaron una respuesta viral sostenida del 56 %25, con una tasa de suspensión por anemia del 25 %.

 

ANÁLOGOS DE ACCIÓN DIRECTA: TELAPREVIR Y BOCEPREVIR

 

El estándar de tratamiento en pacientes con hepatitis C genotipo 1 consiste en la combinación de pegIFN + RBV + inhibidor de la proteasa (telaprevir/boceprevir), con una tasa de curación del 75 % en pacientes no tratados y en pacientes con fallo a un tratamiento previo del 80 % en recidivantes, 55 % en respondedores parciales y 30 % en no respondedores26. Boceprevir y telaprevir no están indicados en otros genotipos. No conocemos la eficacia, tolerancia y seguridad de este tratamiento en pacientes con hepatitis C en hemodiálisis27.

El telaprevir es un agente antiviral de acción directa con actividad específica frente al genotipo 1. Inhibe la proteasa NS3/4a. La eliminación del fármaco se realiza a través del hígado, siendo insignificante el metabolismo renal28. Es sustrato e inhibidor del CYP3A. En pacientes con IRC (aclaramiento de creatinina [CrCl] < 30 ml/min) tratados con una dosis única de telaprevir, se demostró que el impacto en la absorción fue escaso, con un incremento del 10 % en la Cmáx29. Aunque no se ha estudiado el efecto en dosis múltiples de telaprevir en pacientes con IRC, solo se comunicaron acontecimientos adversos leves. En una serie de cuatro casos de pacientes en hemodiálisis, en lista de espera de trasplante renal, con hepatitis C genotipo 1 y fallo a un tratamiento previo, se utilizó triple terapia basada en telaprevir con dosis bajas de RBV (200 mg/día)30; el 75 % (3/4) alcanzaron respuesta viral rápida y todos desarrollaron anemia controlada con eritropoyetina. No se recomienda reducir la dosis del fármaco en pacientes con IRC, dado el riesgo de emergencia de resistencias.

El boceprevir es también un inhibidor de la proteasa NS3/4a que se elimina por vía hepatobiliar tras ser oxidado vía citocromo P450 3A2 y vía de la aldoceto reductasa31. Se estima que por vía renal solo se excreta el 10 % del producto32. En pacientes con IRC se administraron dos dosis de boceprevir y no se observaron eventos adversos reseñables33. En un 10 % de los casos se constató sobreexposición al fármaco. Recientemente se ha comunicado cierta asociación entre los niveles basales de creatinina y el riesgo de desarrollar anemia durante la triple terapia, aunque este aspecto no ha sido validado en pacientes con IRC. Los pacientes en hemodiálisis muestran una farmacocinética de boceprevir muy variable. Al igual que en el caso del telaprevir, no está indicado reducir la dosis del fármaco independientemente del grado de IRC.

En pacientes que reciben terapia inmunosupresora, boceprevir y telaprevir pueden alterar la farmacocinética de ciclosporina y tacrolimus, al aumentar sus niveles en controles sanos34. Por ello se estima que dicho efecto puede ser aún más variable en pacientes con IRC o trasplantados renales. En pacientes sometidos a trasplante hepático con disfunción renal, el uso combinado de inmunosupresores e inhibidores de la proteasa hace que se deba ajustar la dosis de ciclosporina y tacrolimus, reduciendo la dosis y prolongando el intervalo entre tomas, y realizar una estrecha monitorización de los niveles de fármaco en sangre, función renal y efectos secundarios.

En conclusión, la utilización de la triple terapia con inhibidores de la proteasa de primera generación podría ser el nuevo estándar de tratamiento para la hepatitis C genotipo 1 en pacientes con IRC, en hemodiálisis o en lista de espera de trasplante renal, utilizando dosis bajas de RBV y sin necesidad de ajustar la dosis del agente antiviral directo.

 

Conflictos de interés

 

Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.

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