Introducción: El virus de la hepatitis C condiciona un peor pronóstico en el paciente con insuficiencia renal crónica avanzada. La terapia combinada con interferón (IFN) y ribavirina (RBV) es más eficaz que la monoterapia con IFN. El aclaramiento renal de la RBV hace difícil su ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal, provocando anemia hemolítica con necesidad de transfusión sanguínea, lo que lleva a hiperinmunizar a los susceptibles de un futuro trasplante. Presentamos los resultados en eficacia y seguridad de la monitorización de niveles de RBV y transfusión donante compatible en pacientes en hemodiálisis. Metodología: Administramos IFN pegilado y RBV durante 48 semanas. Se monitorizan datos de hemólisis y niveles de RBV, y se realiza tipaje de los familiares para transfundir, en caso de necesidad, de aquellos más HLA compatibles. Se realiza Fibroscan® bianualmente. Resultados: Tres pacientes fueron tratadas bajo este protocolo, consiguiéndose respuesta viral sostenida en 2/3. La tercera paciente presentaba ya cirrosis al inicio. La dosis media de RBV fue de 121 mg/día. Se transfundieron 15 bolsas de hematíes en total. En las pacientes que recibieron sangre compatible, el panel de anticuerpos no se modificó o lo hizo solamente en el análisis por citometría de flujo, al contrario que el aumento observado en la paciente que recibió sangre también de banco convencional. Conclusión: La monitorización de niveles de RBV puede aumentar su seguridad en enfermos en hemodiálisis. La donación de sangre dirigida puede disminuir la hipersensibilización HLA en pacientes pendientes de trasplante. Aquellos con cirrosis establecida son peores candidatos a terapia antiviral por disbalance riesgo/beneficio.
INTRODUCCIÓN
La presencia de virus de la hepatitis C (VHC) en la población en diálisis, además de ser más prevalente que en la población general1, condiciona peor pronóstico en términos de morbimortalidad que la seronegatividad2.
La carga viral del VHC en el paciente en hemodiálisis parece ser menor que en la población general, así como su expresión histológica3, pero no por ello el paciente nefrópata está exento de patogenicidad por hepatitis C, sea cual sea su nivel de transaminasas4, sobre lo cual hay discusión en los foros de expertos5. Aun así, las guías terapéuticas de diálisis aconsejan tratamiento antiviral en pacientes ARN-VHC-positivos que presenten una esperanza de vida razonable y elevación de las transaminasas, dudando sobre aquellos con normotransaminemia6, excepto si son susceptibles de recibir un trasplante renal7,8. Es conocido el impacto negativo de la persistencia de este virus sobre la morbimortalidad del injerto renal y del paciente en global9, además del riesgo de rechazo e insuficiencia renal en pacientes trasplantados que reciben interferón (IFN)-α10, por lo que se impone la indicación del tratamiento antiviral en época de diálisis y se contraindica durante el trasplante7,8,11.
La respuesta al IFN en monoterapia en pacientes en diálisis se encuentra entre un 40-60 % según las series12, por lo que se ha establecido como recomendación en todas las guías terapéuticas7,8. Esta respuesta es superior a la de la población general aún y se puede mejorar si se añade ribavirina (RBV) como tratamiento combinado13. Además, el índice de recidivas al suspender el tratamiento también es considerable14. El problema que se nos plantea con la RBV en nuestros pacientes es su aclaramiento renal y el consecuente ajuste de dosis15,16, siendo la anemia hemolítica el principal y más importante efecto secundario, que lleva muchas veces a la necesidad de transfusión sanguínea a pesar de dosis máximas de eritropoyetina17 y hierro, hipersensibilizando de esta forma a los pacientes que estén en lista de espera de trasplante renal18-20.
Por ello, en nuestra unidad de hemodiálisis decidimos la medición de los niveles de RBV para el ajuste de dosis21, así como la transfusión de sangre HLA-compatible en tiempo real20.
Con respecto al IFN, en la población general se ha demostrado la superioridad en eficacia del IFN pegilado con respecto al estándar (sobre todo en enfermos cirróticos y no respondedores), resultado que no ha podido observarse en los estudios hasta el momento publicados en la población sometida a diálisis. Por ello, las guías terapéuticas siguen recomendando el estándar para nuestros pacientes7,8, a pesar de que, por farmacocinética, el pegilado debiera estar menos sometido a la condición renal que el estándar22.
Los efectos adversos de la monoterapia o la terapia combinada no son despreciables, y provocan en un elevado porcentaje de casos sintomatología psiquiátrico-neurológica que afecta de forma importante a la calidad de vida del paciente. Por esta razón el paciente en numerosas ocasiones rechaza un retratamiento o su prolongación al añadir RBV. Decidimos entonces comenzar con terapia combinada de primera elección, al disponer de niveles de RBV y una cercana monitorización de los efectos secundarios.
Por otro lado, el paciente nefrópata ya es de por sí pluripatológico, valorado con especial respeto por el resto de las especialidades médico-quirúrgicas que en ocasiones lleva a una infraterapia por desconocimiento o exceso de actitud conservadora. Esto es, el paciente en diálisis precisa, en la mayoría de las ocasiones, la implicación profunda de su nefrólogo cualquiera que sea la patología a examinar, aguda o crónica. En este aspecto, nuestra unidad de hemodiálisis decidió, conjuntamente con las unidades de digestivo y medicina tropical de nuestro centro, una implicación directa y de última responsabilidad en el manejo del paciente VHC que recibiera tratamiento antiviral.
MATERIAL Y MÉTODOS
Nuestra unidad de hemodiálisis se compone de 60 pacientes repartidos en tres turnos. Los pacientes VHC positivos se dializan en una zona reservada con misma toma de agua, pero en la misma sala que los VHC negativos, con tres máquinas usadas exclusivamente para seropositivos y con una enfermera (DUE) y auxiliar específica, intentando agrupar el mayor número de pacientes VHC por turno para evitar disgregación y poder llevar el cociente 1 DUE/4 pacientes.
La unidad de medicina tropical desarrollada en nuestro centro permite la estrecha colaboración interdisciplinaria entre nefrólogos, hepatólogos, internistas, microbiólogos, analistas y farmacéuticos. De manera que es así como somos capaces de llevar un seguimiento cercano y multidisciplinar de los pacientes a elegir, aunque el mayor peso en este tipo de pacientes recae sobre el nefrólogo.
Desde hace cuatro años, iniciamos tratamiento de entrada con IFN pegilado α2a, 135 μg/semana ajustados posteriormente según hemograma + RBV 100-150 mg/día de inicio según el peso del paciente, y monitorizando los niveles valle prediálisis (2,5-3 mg/l normalidad), mediante cromatografía líquida de alta resolución/tándem de masas.
Basal y mensualmente se miden también parámetros de hemólisis (LDH, bilirrubina, frotis, haptoglobina, coombs directo), perfil hepático-lipídico, ácido úrico, TSH (tirotropina), y semanalmente el hematocrito capilar (HemoCue®). Antes del comienzo del tratamiento, tipamos a los familiares que con elevada probabilidad no serían el futuro donante renal, para, en caso de precisar transfusión, realizarla del más HLA coincidente. Se realizan anticuerpos citotóxicos (cdc) y por citometría de flujo (Luminex®), tanto de clase I como de clase II, antes del tratamiento, y cada cuatro meses posteriormente, además de análisis extra 15 días después de recibir una transfusión. En caso de presentar niveles de hemoglobina (Hb) ≤ 8-9 g/dl durante dos meses consecutivos, a pesar de dosis máxima de eritropoyetina y hierro, se solicitaba en previsión la donación de sangre de familiares, trasfundiéndose por debajo de 7 u 8 según presencia o no de otras comorbilidades. Solicitamos carga viral a la semana 4, 12, 24 y 48, y ANA basal, a la semana 12 y 24.
En pacientes ya cirróticos con desnutrición, utilizamos suplemento enteral Hepatonutril® + parenteral intradiálisis Aminosteril-N-HEPA®, modificando la pauta de diálisis de tres sesiones de 4 horas semanales a cuatro sesiones semanales de 3 horas, y disminuyendo la conductividad del bicarbonato para evitar episodios de encefalopatía hepática en cirróticos23.
A todos los pacientes anti-VHC-positivos se les realiza Fibroscan® bianualmente (M-XL para obesos-mala ventana), por un mismo operador y antes de la sesión de diálisis24,25.
RESULTADOS
La prevalencia de pacientes VHC-positivos en nuestra unidad es del 8,3 % (26 % raza no caucasiana). Hemos presenciado dos seroconversiones en nueve años, ambas VHC oculto, diagnosticadas por elevación de transaminasas o serología-RIBA «indeterminada» de novo.
En estos últimos tres años han recibido terapia combinada tres mujeres de 33, 58 y 67 años con genotipo 1b, previa firma de consentimiento informado especial de forma compasiva. El estado de la hepatopatía al inicio del tratamiento fue valorado por biopsia o Fibroscan® más eco-Doppler (tabla 1). Ninguna tenía varices esofágicas. Dos de ellas habían sido previamente tratadas con IFN en monoterapia, no respondiendo una de ellas y recidivando la segunda. La tercera no había sido tratada previamente. La dosis de IFN hubo que descenderla en una ocasión por leucopenia. El estado de ánimo se alteró en todas las pacientes, precisando la prescripción de antidepresivos con/sin ansiolíticos. En todas ellas se aumentó la dosis de hierro y darbepoetina al máximo, a pesar de lo cual precisaron un concentrado de hematíes la primera, seis la segunda y cinco la tercera, teniendo en cuenta que dos de ellas presentaron hipofosforemia, y una rotura de fístula arteriovenosa y síndrome de intolerancia al injerto; en esta fue precisa la embolización, y finalmente, trasplantectomía (figura 1). La bilirrubina se mantuvo estable, excepto en la tercera paciente, en la que ya estaba alterada basalmente. La haptoglobina descendió en varias ocasiones consecutivas, así como la LDH. Una paciente presentó alteración hematológica semejante a displasia de serie blanca, que se normalizó tras la suspensión del tratamiento. La media de dosis de RBV que necesitó cada paciente para estar en rango terapéutico fue de 58 mg/día la primera paciente, 147 la segunda y 160 la tercera (figura 2). En total, con una dosis media de 121 mg/día, los niveles se situaban supraterapéuticos (3,85 mg/l).
A la primera paciente se le transfundió una única bolsa de un hermano HLA clase I 100 % compatible, sin aumentar posteriormente el panel de anticuerpos (PRA). A la segunda se le transfundió un concentrado de hematíes de su hijo, con el que compartía un haplotipo, pero también recibió, en otro centro, 8 transfusiones (5 hematíes, 2 plasma fresco y 1 plaquetas) de donante de banco, aumentando el PRA de 8/20 a 72/73 % (clase I y II) por Luminex® y cdc. La tercera paciente recibió 5 unidades de hematíes de hermanos HLA 100 % compatibles, manteniéndose el PRA por Luminex® entre 40-70 % sin nuevas especificidades (clase I y II), y en 0 % por cdc (tabla 1).
Las dos primeras pacientes fueron tratadas con algún tipo de vitamina D (calcitriol, calcifediol o paricalcitol), no así la tercera, porque, aun con niveles deficientes de 25OHD, no pudo ser tratada por PTH (hormona paratiroidea) en torno a 50 Pg/ml.
En términos de eficacia, las dos primeras pacientes alcanzaron respuesta viral sostenida (RVS), manteniéndola tras dos años, aun habiendo recibido una de ellas IGIV + rituximab y esteroides por plaquetopenia relacionada con SAF. En la tercera, la carga viral descendió pero no negativizó a la semana 12, suspendiéndose finalmente la terapia y considerándose respondedora parcial.
Un cuarto paciente con hepatitis crónica activa grado III genotipo Ib fue tratado 10 años antes sin implicación especial del servicio de nefrología (no niveles de RVB ni transfusión HLA compatible), siendo necesaria la transfusión de 10 concentrados de hematíes convencionales y precisando la suspensión del tratamiento en numerosas ocasiones y su prolongación para alcanzar RVS, que mantiene en la actualidad por PCR en sangre total (en linfocitos mantiene ARN +, diagnosticado de VHC oculto). Su PRA pasó de 32 % a 90 % tras el tratamiento. Este y los otros dos pacientes con VHC oculto se encuentran en lista de espera de trasplante renal. Los tres habían recibido previamente un trasplante y son hiperinmunizados.
En la evolución desde el año 2009 a 2012 se han realizado Fibroscan semestralmente. La primera paciente partió de 7,9 Kpa, APRI 0,46, FORNS 3,69, diagnosticándose de resultado indeterminado por, además, presencia de plaquetopenia. En las determinaciones sucesivas, ha presentado 6,7, 8,9 y 9 Kpa. En el eco-Doppler realizado a los dos años no se observó cambio. La segunda paciente partía de 4,8 Kpa (F0-1), APRI 0,22, FORNS 4,47, permaneció estable durante dos años (4,1-4,4) y en la actualidad presenta 6,3-7, sin modificaciones en el eco-Doppler. La tercera paciente partía de 33,8 y en la actualidad presenta 46,4 Kpa, sin cambios tampoco en el eco-Doppler. No se han realizado biopsias de protocolo en ninguna paciente.
La paciente lúpica no presentó brote alguno de su enfermedad.
DISCUSIÓN
La prevalencia y seroconversiones de nuestra unidad se encuentran en el límite bajo de lo publicado por otras series1. Las dos seroconversiones han sido a VHC oculto y, aunque no se realizó estudio de segregación, estas dos pacientes se dializaban en días y máquinas diferentes, seroconvirtieron con años de diferencia y las analíticas del personal sanitario han observado seronegatividad persistente, quedando, pues, incierta la etiología del contagio.
Aunque aparentemente no hay correlación entre los datos de hemólisis, hemoglobina y niveles de RBV, la muestra es pequeña para valorarlo. Lo mismo ocurre con la dosis y los niveles de RBV (figura 1 y figura 2). Con una dosis media de 121 mg/día, muy inferior a la reflejada en otras publicaciones11, la mayoría de los niveles se situaban supraterapéuticos, por lo que se deduce una dosis inferior de entrada, debiendo considerar el peso de cada paciente.
Aun sin comparar con controles actuales, proponemos la utilización del hematocrito capilar semanal, con una buena correlación con el hemograma, para evitar la anemia producida por el vampirismo iatrogénico26.
Dos pacientes poseían injerto renal fallido en fosa ilíaca, con similar tiempo desde la vuelta a diálisis. Una de ellas presentó síndrome de intolerancia al injerto que puede atribuirse al efecto inmunogénico del IFN10. La anemización que acompaña a este síndrome nos hace plantear trasplantectomía o embolización del injerto pretratamiento antiviral.
El aumento de PRA en la segunda paciente puede ser resultado de las numerosas transfusiones no HLA compatibles que recibió en otro centro por causas diferentes al tratamiento antiviral. En ese caso fueron síndrome de intolerancia al injerto y rotura de fístula arteriovenosa. La diferencia entre la citometría de flujo y el cdc de la tercera paciente pudiera ser debida a falsos positivos de la primera; en cualquier caso, no se produjo aumento en ninguno de los métodos.
Entre los factores que pueden haber influido en la no respuesta de la tercera paciente, se consideran la presencia de hemosiderosis III/IV (biopsia hepática 1986)27, cirrosis (Fibroscan® y eco-Doppler 2009)28, deficiencia no repuesta de vitamina D29 y una elevada carga viral. En estos pacientes respondedores parciales, pudiera plantearse la triple terapia con inhibidores de proteasa, ya que por su metabolismo hepático no precisan ajuste de dosis en insuficiencia renal30, aunque, dadas sus múltiples interacciones y la anemia más intensa aún que provocan, actualmente se están utilizando en protocolos muy específicos que excluyen al paciente renal.
Los pacientes con VHC oculto (ARN + en hepatocitos o células mononucleares de sangre periférica [CMSP]) no están siendo tratados en la actualidad, salvo en protocolos de investigación31. Hay evidencia, aunque escasa, de la patogenicidad del virus C oculto y del comportamiento replicador ante estímulos inmunodepresores32, por lo que, ante pacientes hiperinmunizados que precisarían en el peritrasplante un tratamiento inmunosupresor agresivo y la no suspensión de esteroides de por vida, queda la duda de si deberíamos plantearles la terapia antiviral. En nuestro caso, uno de ellos recibió desensibilización con inmunoglobulina intravenosa, a pesar de la cual descendió la carga viral en CMSP hasta negativizarse (1170 copias a 404 a 0), a la vez que aumentó la titulación de anticuerpos séricos anti-VHC (2,2 a 6,8), pero sin considerarse aún anti-VHC convencional por presentar tan solo positivo el NS3.
CONCLUSIÓN
La monitorización de los niveles de RBV, con su consecuente ajuste de dosis, puede aumentar la seguridad de este fármaco en pacientes sometidos a hemodiálisis. Disponer de la realización de hematocrito capilar en estos pacientes puede ser beneficioso. La donación programada de sangre dirigida puede disminuir la hipersensibilización a antígenos HLA en pacientes susceptibles de recibir un trasplante renal. Si el paciente conserva injerto renal previo, puede ser una opción la embolización o trasplantectomía de este antes del comienzo de la terapia antiviral. Los pacientes con cirrosis establecida son peores candidatos a la terapia antiviral actual por menor eficacia y mayores efectos adversos. La utilidad del Fibroscan® y la pretensión de sustituir la biopsia hepática queda por definir en nuestros pacientes, así como el efecto de los nuevos inhibidores de proteasas.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
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Tabla 1. Características basales y evolución de parámetros analítico-clínicos
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Figura 1. Evolución de hemoglobina y niveles de ribavirina
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Figura 2. Dosis ajustadas a niveles de ribavirina
