INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Fabry es una enfermedad de depósito hereditaria, causada por el déficit de la enzima lisosomal alfa-galactosidasa A (α-GAL A), que ocasiona la acumulación progresiva de glicoesfingolípidos, principalmente globotriaosilceramida (Gb3) en los lisosomas y otros compartimentos celulares. Se transmite ligada al cromosoma X y, hasta el momento, se han descrito más de 430 mutaciones (Human Gene Mutation Database del Institute of Medical Genetics, Cardiff. http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php). 

En los hombres hemicigotos, la forma clásica de la enfermedad aparece generalmente cuando el déficit enzimático es  grave, con manifestaciones clínicas desde la infancia, entre las  que se incluyen acroparestesias, episodios de dolor neuropático agudo en las manos y en los pies, angioqueratomas, hipoanhidrosis o anhidrosis, intolerancia al calor, al frío y al ejercicio, opacidades corneales, acúfenos, pérdida auditiva y síntomas gastrointestinales1-3. Hacia la tercera década de la vida suele ser patente la afectación de otros órganos, principalmente el corazón, el sistema nervioso central y el riñón1-3. La afectación cardíaca incluye trastornos de la conducción, arritmias, hipertrofia ventricular izquierda (HVI), disfunción valvular, angina, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca. Las complicaciones cerebrovasculares abarcan un gran abanico de eventos isquémicos, aunque también pueden aparecer accidentes hemorrágicos. La proteinuria y la insuficiencia renal progresiva son las características dominantes de la afectación renal. En la última década,  se ha puesto claramente de manifiesto  la existencia de un número importante de hombres que tienen  formas de presentación  denominadas «atípicas», con clínica de afectación de sólo uno o dos órganos (sobre todo corazón y riñón), y de aparición en edades avanzadas4-6. Es habitual que las presentaciones tardías tengan déficits enzimáticos parciales; no obstante, se sabe que la enfermedad de Fabry se manifiesta con una gran cantidad de espectros fenotípicos, incluso en una misma familia3. 

En las mujeres heterocigotas, clásicamente consideradas simplemente como «portadoras», la inactivación al azar de uno de los cromosomas X hace que  tengan grados variables de déficit enzimático, que oscila entre valores normales y la ausencia de actividad. Clínicamente, pueden experimentar una constelación de síntomas similar a la que presentan los hombres, incluida la forma clásica, aunque, en general, con una gravedad menor, de presentación más tardía y de progresión más lenta1,2,7-11.

En los últimos años, se ha constatado que la prevalencia de la enfermedad de Fabry es muy superior a la que clásicamente se asumía5,6, lo que hace sospechar que un importante número de pacientes no son diagnosticados. El diagnóstico precoz y la aplicación temprana de un tratamiento de sustitución enzimático (TSE) son claves para prevenir el daño orgánico y mejorar la supervivencia12, lo que hace necesaria la implantación de programas establecidos de detección de la enfermedad.   

MECANISMOS PATOGÉNICOS DE LA ENFERMEDAD DE FABRY

En la enfermedad de Fabry se asume que la agresión inicial se produce por los depósitos de glicoesfingolípidos, los cuales aparecen ya antes del nacimiento13. Esta agresión es de carácter multisistémico y progresivo, de tal manera que los depósitos van seguidos de daño funcional y estructural de los órganos y tejidos que puede desarrollarse en años o décadas. Sin embargo, aunque se considera que el depósito de Gb3 es el desencadenante de las lesiones, se sospecha la existencia de otros mecanismos, dada la enigmática relación entre acumulación de Gb3, actividad enzimática residual, y las manifestaciones clínicas. Ha sido descrito que no existe correlación entre la magnitud de los depósitos tisulares y la gravedad clínica, ni entre los niveles plasmáticos de Gb3 con la clínica o con la respuesta al tratamiento11. Por otro lado, en los hombres hemicigotos, con la forma clásica de la enfermedad, los niveles séricos de Gb3 están elevados desde una edad muy temprana, antes de presentar síntomas, mientras que en las mujeres heterocigotas sintomáticas, los niveles de Gb3 están generalmente dentro de los rangos normales11. Se considera, por tanto, que la monitorización de los niveles séricos de Gb3 tiene un escaso valor para el seguimiento del curso clínico de los pacientes11. La cuantificación de la Gb3 urinaria podría ser un biomarcador más preciso, dado que sus valores aumentan tanto en los hombres como en las mujeres afectadas; sin embargo, tampoco se ha encontrado que tenga correlación con las manifestaciones clínicas, ni con la respuesta al tratamiento11,12.

La afectación vascular es una de las características dominantes de esta entidad. Estudios clínicos y experimentales han constatado el estado protrombótico de la enfermedad, que se ha relacionado con la disfunción endotelial14. Se ha observado que los pacientes con enfermedad de Fabry tienen niveles elevados de especies reactivas del oxígeno (ROS, reactive oxygen species)15, y que el exceso de Gb3 libera directamente ROS y aumenta la expresión de moléculas de adhesión en cultivos de células endoteliales de manera dependiente de la dosis14. También se ha observado una reducción de la actividad del óxido nítrico (NO) endotelial y unos niveles elevados de ortotirosina y nitrotirosina en células endoteliales de ratones knock out para α-GAL A16. El desequilibrio entre la disregulación en la producción de NO y el exceso de ROS podría explicar la disfunción endotelial y la actividad procoagulante de estos pacientes.    

Además de la disfunción endotelial, en la enfermedad de Fabry aparece un engrosamiento de la íntima y media de la capa muscular de la pared arterial, que se produce a expensas del aumento de la celularidad, lo que indica que la proliferación celular es un mecanismo adicional en la patogenia de la afectación vascular que aparece en los individuos afectados17. De hecho, para algunos autores, la hiperplasia de la íntima-media predeciría a la  disfunción endotelial en la cascada de acontecimientos que llevan a la vasculopatía18.  

Barbey, et al. describieron que el plasma de pacientes sintomáticos con enfermedad de Fabry estimulaba la proliferación de células musculares lisas de la pared vascular y de los cardiomiocitos en cultivo, lo que sugería la existencia de un factor circulante que podría participar en el desarrollo de la HVI y en el engrosamiento de la íntima-media arterial que presentaban estos pacientes19. Posteriormente, Aerts, et al. describieron que la globotriaosilesfingosina (lyso-Gb3), un metabolito de la Gb3 (Gb3 deacilada), estaba muy elevada en el plasma de los pacientes con la forma clásica, y en el plasma y los tejidos de ratones con enfermedad de Fabry20. Lyso-Gb3, a concentraciones similares a las alcanzadas en el plasma de los individuos sintomáticos, estimula directamente la proliferación de las células musculares lisas de la pared vascular, y no de los fibroblastos, lo que indica que se trata de una molécula bioactiva que forma parte de los mecanismos que llevan al engrosamiento de la íntima-media de la pared arterial y de la HVI20.  La acción biológica de lyso-Gb3 en la patogenia de la lesión tisular se ha puesto también de manifiesto en un reciente estudio in vitro, con cultivo de podocitos humanos, en el que se ha comprobado que, de manera dependiente de la dosis y del tiempo, aumenta la expresión de transforming growth factor-β1 (TGF-β1), de proteínas de la matriz extracelular (fibronectina y colágeno tipo IV) y de CD7421. La activación del receptor de la vitamina D  (VDR) mediante calcitriol o paricalcitol prevenía el incremento de TGF-β1, de CD74 y de la matriz extracelular inducidos por lyso-Gb3, lo que, a su vez, abre un camino de investigación sobre el papel protector de la activación del VDR en esta nefropatía21.

Recientemente, se ha publicado un trabajo que analiza la relación entre los niveles plasmáticos de lyso-Gb3 y la afectación clínica en un grupo de 92 pacientes (69 adultos y 23 pacientes pediátricos) afectados por la forma clásica de la enfermedad22. Todos los hombres (n = 37) tenían aumentados tanto Gb3 como lyso-Gb3, mientras que 53 de las 55 mujeres (96%) tenían incrementada lyso-Gb3, y todas presentaban Gb3 en el rango de la normalidad. Los valores de lyso-Gb3 eran 15 veces más altos en hombres que en mujeres. Había una correlación entre los niveles plasmáticos de lyso-Gb3 y las lesiones en la sustancia blanca cerebral en hombres (medidas por resonancia magnética [RM]) y la HVI en mujeres, pero no con la pérdida auditiva, microalbuminuria, proteinuria, descenso del filtrado glomerular (FG) o angioqueratomas, tanto en hombres como en mujeres. En los hombres tampoco había correlación entre los niveles de lyso-Gb3 y el grado de gravedad global de la enfermedad, mientras que en las mujeres esta correlación sí era significativa22.

En resumen, aunque el depósito de Gb3 es claramente un prerrequisito para el desarrollo de la enfermedad de Fabry, parece que hay otros factores que  influyen en su patogenia. A pesar de que se conocen algunas acciones de lyso-Gb3 en los territorios vascular, cardíaco y renal, en este momento no está definida la importancia que tiene en el comienzo y en el desarrollo de las manifestaciones clínicas. 

CARACTERÍSTICAS DE LA NEFROPATÍA POR ENFERMEDAD DE FABRY

En la enfermedad de Fabry se producen depósitos renales de Gb3 en los podocitos, mesangio, endotelio del capilar glomerular, epitelio tubular, células endoteliales y de la capa muscular de arterias y arteriolas, y en las células intersticiales23. Estos depósitos pueden comenzar a aparecer ya en la etapa fetal13 y, de manera progresiva, conducen a la glomeruloesclerosis, a las lesiones vasculares y a la fibrosis intersticial23.

Los datos iniciales de afectación renal son isostenuria, signos de disfunción tubular y microalbuminuria. Posteriormente, aparecen proteinuria y descenso del FG, a menudo acompañados de hipertensión arterial (HTA). Se ha descrito que hasta el 20% de los casos pueden desarrollar proteinuria >3 g/24 horas24. En la serie del Fabry Registry, la prevalencia de proteinuria en rango nefrótico era menor (el 7,3% de los hombres y el 3,6% de las mujeres); es importante reseñar que el 11% de los hombres y el 28% de las mujeres con FG estimado (FGe) <60 ml/min/1,73 m2 tenían un excreción renal de proteínas inferior a 300 mg/24 horas9. En este estudio, la prevalencia de presión arterial (PA) >130/80 mmHg oscilaba entre el 43 % en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) de grado 1 y el 77% en los pacientes con ERC de grados 4 y 525. En el sedimento son característicos los cuerpos ovales grasos y las gotas lipídicas24. Por otro lado, se ha comunicado que hasta un 10% de los pacientes con enfermedad de Fabry tienen asociadas lesiones glomerulares por otras causas.

Un número significativo de mujeres heterocigotas pueden presentar afectación renal1,2,7-10,25,26, aunque, en general, el comienzo es más tardío y la progresión es más lenta que en los hombres. De las mujeres incluidas en el Fabry Outcome Survey (FOS), el 35% presentaban proteinuria, el 13% ERC de grado 3, y el 1,2%, ERC de grado 5 con necesidad de tratamiento renal sustitutivo (TRS), mientras que en los hombres, el 44% tenían proteinuria y el 17%,  ERC en fase terminal2,10. En el Fabry Registry, el 11% de las mujeres frente al 17% de los hombres tenían signos de afectación renal en el momento del diagnóstico, aunque el comienzo fue anterior en estos últimos (edad media de 23 años en hombres y de 31 años en las mujeres)1,8. En otro análisis, el 14% de los hombres (186 de 1.359 casos) y el 2% de las mujeres (27 de 1.353 casos) recibieron TRS, que se inició con una mediana de edad de 38 años tanto en hombres como en mujeres25.

No se conoce bien la velocidad de progresión de la nefropatía desde que aparecen los primeros signos de afectación renal. En la forma clásica lo más frecuente es llegar a estadios terminales entre la cuarta y la quinta décadas de la vida7,24,25, mientras que en las formas incompletas esto puede ocurrir a edades avanzadas. En un estudio retrospectivo que incluía a 145 pacientes se observó que con FGe >60 ml/min/1,73 m2, la tasa de progresión era de -3 ml/min/1,73 m2/año en los hombres y de -0,9 ml/min/1,73 m2/año en las mujeres, y con FGe <60 ml/min/1,73 m2, de -6,8 ml/min/1,73 m2/año en los hombres y de -2,1 ml/min/1,73 m2/año en las mujeres7. En la serie de Branton, et al. se describe a un subgrupo de 14 pacientes que llegaron a diálisis; éstos tenían una tasa media de pérdida de FGe de -12 ml/min/1,73 m2/año, una vez alcanzada la creatinina sérica de 1,5 mg/dl24. En la serie del Fabry Registry, el FGe de los pacientes que llegaron a diálisis fue de -7,6 ml/min/1,73 m2/año en hombres (n = 24) y de –5,4 ml/min/1,73 m2/año en las mujeres (n = 4)25. Por tanto, una vez instaurada la insuficiencia renal, la progresión a un estadio grave puede ser rápida, similar a lo que ocurre en la nefropatía diabética, especialmente en los hombres. La proteinuria mayor de 1 g/24 horas7,26 y la hipertensión arterial (HTA)7 son factores de riesgo independientes en la progresión de la ERC.

EPIDEMIOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO 

La constatación de la existencia de formas incompletas de presentación tardía ha llevado, en la última década, a la realización de numerosos estudios de detección, tanto en recién nacidos como en grupos de riesgo. Mientras que las estimaciones de la incidencia de la forma clásica en la población general indicaban una proporción de 1 caso por cada 40.000-60.000 hombres nacidos vivos (aproximadamente un 0,002%)3, un estudio iItaliano realizado sobre  37.104 hombres neonatos consecutivos mostró que 12 de ellos (0,03%) tenían la enfermedad de Fabry27. No existe ningún estudio poblacional realizado en niñas recién nacidas. Por otro lado, se ha visto que la enfermedad de Fabry estaba presente en el 0,9-3,9% de los hombres y en el 1,1-11,8% de las mujeres con HVI6,28, y en el 0,4-4,9% de los hombres y en el 1,8-2,4% de las mujeres con accidentes cerebrovasculares agudos de etiologías desconocidas6.     

Hasta hace pocos años, la estimación de la prevalencia de la enfermedad de Fabry en los pacientes con afectación renal se basaba principalmente en los registros oficiales de los pacientes sometidos a TRS. Mientras que los registros europeo y americano mostraban una prevalencia del 0,018% y del 0,016%, respectivamente (un 12% en ambos registros eran mujeres)29,30, estudios dirigidos en pacientes sometidos a diálisis han demostrado cifras   que oscilan entre el 0,20% y el 1,2% en hombres (media, 0,33%), y entre el 0% y el 0,33% en mujeres (media, 0,10%)5,6. En pacientes con trasplante renal la prevalencia en hombres es del 0-0,38% (media, 0,24%)6. Hay que tener en cuenta que los métodos de detección empleados difieren de unos  estudios a otros. En algunos de ellos, se empleó la determinación de la actividad de la α-Gal A en leucocitos (que es el método de referencia) y/o plasma, mientras que en otros se midió la actividad enzimática por fluorescencia en sangre seca sobre un filtro de papel. El principal problema de este método es la existencia de falsos negativos, especialmente en mujeres6. Estos pacientes no diagnosticados hasta la realización de los estudios de detección presentan, a menudo, formas incompletas, con pocas o ninguna afectación extrarrenal de la enfermedad salvo cardiopatía, principalmente HVI. Existen pocos datos acerca de la prevalencia de la enfermedad de Fabry en pacientes con ERC no sometidos a TRS. Un estudio multicéntrico español dirigido a hombres con ERC de grado 1-5 no sometidos a TRS de etiología desconocida, en el que como método de detección inicial se midió la actividad plasmática de la α-GAL A, arroja una prevalencia del 0,54% (2 de 365 casos) (datos no publicados). En otro trabajo en el que se empleaba una metodología similar, no hubo ningún caso positivo entre los 141 hombres estudiados31.  

La importancia del diagnóstico precoz radica en la posibilidad de aplicar un tratamiento específico, que puede evitar o retrasar la progresión de la nefropatía y prevenir la aparición de complicaciones extrarrenales, además de permitir la realización del estudio familiar. En la forma clásica, el complejo sintomático multisistémico puede alertar en la infancia, aunque con frecuencia el diagnóstico se hace más de 15 años después del comienzo del primer síntoma. Las pacientes con formas incompletas que llegan a los servicios de nefrología son más difíciles de detectar si no existen programas establecidos5,6,32,33. Con el fin de facilitar el diagnóstico precoz, se están desarrollando métodos no invasivos, potencialmente aplicables tanto a recién nacidos como a poblaciones de riesgo. Entre éstos se encuentra la medición de Gb3 por cromatografía líquida-espectrometría de masas en muestras de orina seca en un filtro de papel, referenciada a la concentración de creatinina (valor normal de referencia <25 µg/mmol de creatinina)32. Otro método es la combinación del análisis urinario de Gb3 por cromatografía líquida-espectrometría de masas y de la proteína α-GAL por ELISA que, conjuntamente, confieren una sensibilidad y una especificidad del 97,5% y del 90,5%, respectivamente, tanto en hombres como en mujeres32.  

La biopsia renal es útil para confirmar el diagnóstico de nefropatía por enfermedad de Fabry, para establecer el grado de gravedad, especialmente el porcentaje de esclerosis glomerular, para excluir lesiones glomerulares por otras causas y para evaluar el grado de afectación renal por otras enfermedades concomitantes, como la diabetes o la HTA34.

TRATAMIENTO

El tratamiento de la nefropatía por la enfermedad de Fabry se asienta en dos pilares básicos: el TSE y las medidas generales contra la progresión de la ERC, entre las que figuran de manera destacada la terapia reductora de la proteinuria y el control óptimo de la PA12,34. 

Tratamiento de sustitución enzimático

Desde el año 2001, se dispone de dos enzimas humanas recombinantes, agalsidasa beta (Fabrazyme®, Genzyme Corp.), producida a partir de células  de ovario de hámster chino, aprobada en Europa y en los Estados Unidos, y agalsidasa alfa, producida a partir de fibroblastos humanos (Replagal®, Shire Human Genetic Therapies, Inc.), aprobada en Europa, pero no en los Estados Unidos. Desde su comercialización, agalsidasa alfa se prescribe a dosis de 0,2 mg/kg en infusión cada 14 días, y agalsidasa beta a dosis de 1 mg/kg, también en infusión cada 14 días. El precio de ambas formulaciones administradas según ficha técnica es similar, con un coste por paciente/año en torno a 210.000 euros para un individuo de 70 kg.

A continuación se describen los principales trabajos publicados acerca del TSE con ambas enzimas.

Agalsidasa beta

En 2001 se publicó un estudio prospectivo, controlado y aleatorizado en fase III, con agalasidasa beta35, que incluyó a 58 pacientes, 29 tratados con dosis estándar (1 mg/kg/14 días) durante 20 semanas, y del que se realizaron estudios de extensión a los 1136, 3637 y 54 meses38. El tratamiento se asoció con una importante reducción de los depósitos de Gb3 en el riñón, en la piel y en el corazón35. En el riñón, los depósitos llegaron a un valor cercano a cero en las células endoteliales, mesangiales e intersticiales corticales en el primer año de tratamiento36, lo que se mantenía en los controles posteriores37,38. Sin embargo, en los podocitos, los depósitos de Gb3 no se aclararon en los primeros 12 meses, aunque se redujeron en 4 de los 6 pacientes (67%) de los que se disponía el dato a los 54 meses de tratamiento. Durante este período, no hubo variaciones significativas de la media del FGe, aunque 6 de los 58 pacientes (10%) experimentaron un deterioro de la función renal. La proteinuria no se modificó a lo largo del seguimiento, a pesar de la desaparición de los depósitos de Gb3 en la mayoría de las células renales, salvo en los podocitos, lo que hace pensar que esto último puede estar relacionado con el mantenimiento de aquélla. Los principales factores de resistencia al tratamiento fueron la proteinuria mayor de 1 g/24 h y un porcentaje de esclerosis glomerular superior al 50% en situación basal. 

En pacientes con insuficiencia renal crónica establecida se han evaluado los efectos renales, cardíacos y cerebrovasculares del TSE con agalsidasa beta, en un ensayo prospectivo, aleatorizado y controlado, en el que 51 pacientes fueron tratados y 31 recibieron placebo, con un FGe medio de 53 y 52,4 ml/min/1,73 m2, respectivamente, y una mediana de seguimiento de 18,5 meses39. La proteinuria media no fue distinta de manera significativa entre ambos grupos al final del período de estudio. Sin embargo, el grupo de pacientes tratados presentó una reducción del riesgo de aparición de eventos renales (definidos como aumento de la creatinina mayor del 33%, diálisis o trasplante), cardíacos y/o cerebrovasculares respecto al control. Estos efectos beneficiosos fueron más evidentes en aquellos pacientes con proteinuria inferior a 1 g/24 h y FGe superior a 55 ml/min/1,73 m2. La importancia de la precocidad del inicio del TSE, no sólo en cuanto a la evolución de la función renal, sino también en la prevención de complicaciones extrarrenales, se puso de manifiesto en un estudio prospectivo en el que se que incluían 23 pacientes tratados con agalsidasa beta40. Se observó que en los pacientes con FGe mayor de 90 ml/min/1,73 m2, la función renal permaneció estable, y no presentaron eventos cardíacos ni cerebrovasculares, a diferencia del grupo que tenía un FGe menor.  

Agalsidasa alfa

En el estudio fase III con agalsidasa alfa se incluyeron 26 pacientes, 14 tratados a dosis de 0,2 mg/kg/14 días durante 24 semanas41, que se continuó en un estudio de extensión hasta los 54 meses42. Desde el punto de vista histológico, se produjo un descenso de los depósitos de Gb3 en las células endoteliales capilares, pero no hubo una reducción significativa del contenido total de Gb3 en el tejido renal. El TSE no modificó la proteinuria, y la media del FGe descendió significativamente al final del período de estudio (FGe basal de 88,4 ml/min/1,73 m2 frente a 75,1 ml/min/1,73 m2)42. Este descenso se produjo fundamentalmente a expensas de la pérdida de función renal en todos los pacientes que basalmente tenían ERC de grado 3, y algunos con grado 2.  

Posteriormente, se ha publicado un trabajo que analiza la proteinuria y la evolución de la función renal en 108 hombres adultos con enfermedad de Fabry, mediante el análisis conjunto de tres subestudios prospectivos, aleatorizados y controlados, aunque los tres son de duración y diseño distinto43.  Excluidos los pacientes con hiperfiltración glomerular (definida como FGe >135 ml/min/1,73 m2), la media de FGe en el grupo tratado y control fue de 84,5 + 25 y 85,9 + 29 ml/min/1,73 m2, respectivamente. Se observó que la pérdida de FGe en los pacientes tratados (n = 85) fue de -2,9 ml/min/1,73 m2 frente a -7,0 ml/min/1,73 m2 en el grupo placebo. De manera similar a otras observaciones el TSE tampoco modificó la proteinuria y un valor de ésta superior a 1 g/24 h era un factor pronóstico de progresión.       

En un estudio observacional del FOS con 181 pacientes adultos (126 hombres) tratados con agalsidasa alfa durante 5 años, se analizó la evolución del FGe en un subgrupo de 150 casos44. En los hombres, la pérdida media de FGe anual fue de -2,17 ml/min/1,73 m2 en el estadio 2 de la ERC y de –3,0 ml/min/1,73 m2 en el estadio 3, mientras que en las mujeres era de -0,85 y de -1,01 ml/min/1,73 m2, respectivamente. En los pacientes con estadio 1 y FGe inferior a 130 ml/min, la pérdida anual fue de -2,83 ml/min/1,73 m2 en hombres y de -0,87 ml/min/1,73 m2 en mujeres, y  en aquellos con FG >130 ml/min fue de -7,09 ml/min/1,73 m2. Hay que señalar que en este estudio no se incluyeron los pacientes que habían precisado TRS durante el período de seguimiento, y no se evaluó la proteinuria. Otros estudios observacionales ponen de manifiesto que el TSE puede estabilizar la función renal en pacientes con ERC de grado 2, pero no evita la progresión cuando existe ERC de grado 3 o inferior45,46.   

Comparación entre agalsidasas, dosis y frecuencia de administración

En un estudio in vitro que comparaba los efectos de agalsidasa alfa y agalsidasa beta en cultivo de fibroblastos humanos con enfermedad de Fabry y en células de ratones con ausencia de actividad α-GAL A, se observó que, a la misma dosis, la actividad enzimática específica de agalsidasa beta era mayor que la de agalsidasa alfa (3,24 mmol h-1 mg de proteína-1 frente a 1,70 mmol h-1 mg de proteína-1)47. Esta diferencia se atribuyó a que agalsidasa beta tiene tres veces más manosa-6-fosfato que agalsidasa alfa, y la manosa-6-fosfato forma parte del mecanismo de entrada de la enzima en las células y lisosomas repletos de Gb3 en la enfermedad de Fabry. En aparente contradicción con estos hallazgos se encuentra la observación de que, a igual dosificación, ambas agalsidasas reducían de manera similar los depósitos de Gb3 en un cultivo de fibroblastos de piel de pacientes con enfermedad de Fabry48. 

Vedder, et al. publicaron un estudio clínico comparativo cuyos resultados apoyan la similitud entre ambas formulaciones49. De manera prospectiva y aleatorizada, se administró agalsidasa alfa (18 pacientes) o agalsidasa beta (16 pacientes) a la misma dosis (0,2 mg/kg cada 14 días), con un seguimiento de 24 meses. No se observaron diferencias entre ambos tratamientos en ninguno de los parámetros estudiados: HVI (variable principal), proteinuria, FGe, dolor neuropático y descenso de la Gb3 plasmática y urinaria49.

En otro trabajo se analizaron los valores plasmáticos de lyso-Gb3 con tres pautas de TSE: agalsidasa alfa a dosis de 0,2 mg/kg, agalsidasa beta a dosis de 0,2 mg/kg y agalsidasa beta a dosis de 1 mg/kg, todas ellas en administración cada 2 semanas50. Con las tres pautas se observó un descenso de lyso-Gb3 a los 3 meses, cuyos valores se mantenían hasta el mes 12, si bien el descenso fue significativamente mayor con agalsidasa beta a dosis de 1 mg/kg. Esto indica, por un lado, que ambas agalsidasas tienen una eficacia similar y, por otro, que la eficacia es mayor con la dosis de 1 mg/kg.

El efecto dependiente de la dosis se ve apoyado por otro trabajo en el que la reducción de la dosis de agalsidasa beta de 1 mg/kg/14 días durante 6 meses a 0,3 mg/kg/14 días hasta completar 18 meses, mantenía el aclaramiento de Gb3 en diversas células renales y de la piel en algunos (70%), pero no en todos, los pacientes51. Clínicamente, el efecto de la dosis/frecuencia de administración se ha estudiado en 11 hombres con la forma clásica de la enfermedad de Fabry, que presentaron un enlentecimiento en la progresión de la insuficiencia renal al pasar del tratamiento con agalsidasa alfa a dosis de 0,2 mg/kg cada 2 semanas a dosis de 0,2 mg/kg/semanales (de -8,0 a -3,3 ml/min/1,73 m2 por año; p <0,01)52. No queda claro si este efecto beneficioso se debió al aumento en la frecuencia de administración, al incremento de la dosis, o a ambos, pero lo cierto es que obliga a investigar para determinar cuál es la pauta de tratamiento óptima para alcanzar los mejores resultados clínicos según criterios de eficacia y de eficiencia. 

Respuesta inmune a la terapia enzimática

Es frecuente el desarrollo de anticuerpos frente a agalsidasa. En los estudios en fase 3 y su extensión38,42, un 90% de los pacientes tratados con agalsidasa beta desarrollaron anticuerpos IgG38, frente al 56% con agalsidasa alfa42. Con el paso del tiempo, se produjo un descenso en la titulación de anticuerpos con las dos formulaciones, que llegaron a ser indetectables en algunos pacientes. De los tres trabajos publicados que comparan la tasa de anticuerpos IgG frente a las dos enzimas a dosis equivalentes (0,2 mg/kg/14 días), en uno no había diferencias49, mientras que en los otros dos la seroconversión era mayor con agalsidasa beta50,53. La respuesta inmune se produce fundamentalmente en los hombres50,53, lo cual no es sorprendente, dado que en éstos, a diferencia de lo que ocurre en las mujeres, la actividad enzimática con frecuencia es nula y, por tanto, en la mayoría de los casos la proteína es desconocida para el sistema inmune, lo que favorece su respuesta. 

Un dato de gran importancia es conocer qué influencia tiene la aparición de anticuerpos antiagalsidasa sobre los depósitos tisulares y su repercusión clínica a largo plazo. Se ha descrito que los anticuerpos IgG inhiben la actividad enzimática en cultivos de fibroblastos humanos y de células de ratones con enfermedad de Fabry54, que influyen negativamente en el aclaramiento de Gb3 en la células endoteliales cutáneas55, que reducen la eliminación urinaria de Gb349,53, y que frenan la reducción de lyso-Gb3 plasmática50. Estos efectos negativos pueden ser compensados con el incremento de la dosis50,53. Así, la administración de 1 mg/kg/14 días de agalsidasa beta produjo una mayor reducción de los niveles plasmáticos de lyso-Gb3 que 0,2 mg/kg/14 días con las dos enzimas, a pesar de tasas mayores de seroconversión con agalsidasa beta50. En el estudio de Vedder, et al.53, el tratamiento con agalsidasa alfa y agalsidasa beta con pauta de 0,2 mg/kg/14 días durante 12 meses no redujo la HVI de los pacientes  con o sin seroconversión, mientras que la dosis de agalsidasa beta de 1 mg/kg/14 días redujo significativamente la HVI, tanto en los pacientes con anticuerpos como sin ellos.    

La mayoría de los pacientes en tratamiento con agalsidasa beta y un 56% con agalsidasa alfa presentaron, al menos, un acontecimiento adverso  durante todo el período de seguimiento38,42. Estos efectos fueron, en su mayoría, leves, relacionados con la infusión, y disminuían con el tiempo. Las reacciones a la agalsidasa alfa y a la agalsidasa beta son fácilmente controlables mediante la administración de antihistamínicos, antipiréticos y/o dosis bajas de esteroides, así como con la reducción de la tasa de infusión.

Cuándo iniciar el tratamiento

Varias razones avalan la necesidad del inicio precoz del TSE, como son: a) la proteinuria no se reduce con el TSE35-43; b) la proteinuria superior a 1 g/24 h es un factor pronóstico independiente de progresión de la ERC38,39,43; c) la disminución del FG es un factor pronóstico desde estadios iniciales (ERC de grado 2) y el TSE puede retrasar, pero no detener, la progresión de la ERC si el porcentaje de esclerosis glomerular es mayor del 50%37,38; d) en la enfermedad de Fabry la presencia de ERC es un factor pronóstico de la aparición de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares25, y en los pacientes con nefropatía, el TSE reduce el riesgo cardiovascular39,40, y e) algunas observaciones de casos aislados indican que, en niños, el TSE disminuye, e incluso revierte, la microalbuminuria56, lo que es un dato más a favor de la necesidad de un inicio precoz.

Las nuevas recomendaciones señalan que el TSE debe iniciarse cuando el diagnóstico de la enfermedad está establecido y la actividad enzimática residual es de cero34. En aquellos pacientes que tienen actividad enzimática residual, el TSE debe iniciarse ante cualquier evidencia de afectación renal34.

Por otro lado,  se recomienda que en la enfermedad de Fabry con afectación renal se establezcan las medidas generales aplicables a cualquier nefropatía proteinúrica, como son la dieta, el control de la HTA y de la hiperlipemia, y la terapia reductora de la proteinuria con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y/o bloqueantes del receptor de la angiotensina II (ARA II)34,57,58. No hay datos publicados con el inhibidor directo de la renina (aliskiren), aunque probablemente sea también útil por su acción antiproteinúrica. Existe el acuerdo general de que un tratamiento óptimo debe conseguir un valor de proteinuria inferior a 500 mg/24 horas y unas cifras tensionales inferiores a 130/80 mmHg34,59.

La nefropatía por la enfermedad de Fabry no recurre en el trasplante renal, y la supervivencia del injerto a 5 años es similar a la del resto de los pacientes; sin embargo, la supervivencia del enfermo es significativamente menor, fundamentalmente debido a complicaciones cardiovasculares60. En diálisis y trasplante, el TSE se administrará para el alivio de algunos síntomas como, por ejemplo, el dolor neuropático; no obstante, no está claramente establecido el beneficio de éste en la reducción de la morbimortalidad cardiovascular y cerebrovascular61. Algunos estudios refieren que se producen una estabilización o un descenso en la progresión de la HVI, tanto en pacientes dializados como en pacientes trasplantados62,63; sin embargo, el escaso número de casos y la falta de un grupo control limitan la relevancia de estos resultados61. En cualquier caso, la administración del TSE es bien tolerada, tanto en los pacientes con trasplante renal63,64, como en pacientes en diálisis peritoneal o en hemodiálisis63; en esta última, sin pérdida de la actividad enzimática en técnicas de alto y de bajo flujo65.

CONCLUSIONES

En la enfermedad de Fabry, la nefropatía es una causa importante de morbilidad y de muerte prematura en los hombres con la afectación clásica, y en una proporción apreciable de mujeres heterocigotas. La proteinuria mayor de 1 g/24 horas, el porcentaje de esclerosis glomerular, la HTA y el descenso del FG en el momento del diagnóstico son factores predictores de progresión. Los pacientes con ERC, especialmente los sometidos a TRS, tienen muy  aumentado el riesgo de presentar eventos cardiovasculares y cerebrovasculares, lo que, a su vez, empeora su pronóstico vital.

La prevalencia de la nefropatía por la enfermedad de Fabry es muy superior a la que se pensaba hace unos años, debido a la existencia de variantes incompletas en la expresión clínica, de presentación tardía, con afectación predominantemente renal, cardíaca y cerebrovascular, y con ausencia de otras manifestaciones habituales, que son difícilmente diagnosticables si no es mediante el empleo de programas establecidos. Dada la importancia del diagnóstico precoz, estos programas de detección tienen especial trascendencia en las consultas de nefrología, donde podrían ser implantados métodos de detección de fácil aplicación. 

El TSE debería aplicarse en fases muy precoces, para prevenir la aparición de lesiones estructurales y cambios funcionales renales, dado que la proteinuria no revierte con aquél, y que la proteinuria mayor de 1 g/24 horas, el porcentaje de esclerosis glomerular y el descenso del FG son factores pronósticos de respuesta. Según la últimas recomendaciones, el TSE debe iniciarse en el momento del diagnóstico si la actividad enzimática residual es cero. En los pacientes con actividad enzimática residual, el TSE debe comenzarse ante cualquier evidencia de afectación renal. Estos enfermos se beneficiarán también de las medidas reductoras de la proteinuria mediante el tratamiento con IECA/ARA II, así como del resto de las medidas generales de prevención de la progresión de la ERC. Existe el acuerdo general de que un tratamiento óptimo debe conseguir un valor de proteinuria inferior a 500 mg/24 h y unas cifras de PA inferiores a 130/80 mmHg. Algunos estudios indican que en diálisis y trasplante renal, el TSE reduce el riesgo cardiovascular, aunque, dado el escaso número de casos analizados, se necesitan nuevos estudios que permitan conocer mejor esta cuestión.

CONCEPTOS CLAVE

1. La enfermedad de Fabry está causada por el déficit de la enzima lisosomal α-galactosidasa A, que origina el depósito de glicoesfingolípidos en los vasos y en otros tejidos. Se transmite ligada al cromosoma X, la presentan los hombres hemicigotos y un porcentaje significativo de mujeres  heterocigotas.

2. En la patogenia de la enfermedad son característicos la afectación vascular con disfunción endotelial, el engrosamiento de la íntima-media de la pared arterial y un estado protrombótico. 

3. La expresión fenotípica es variable y oscila entre las formas con afectación multisistémica y manifestaciones clínicas desde la infancia, y otras formas tardías generalmente incompletas con cardiopatía, nefropatía y accidentes vasculares como afectaciones más importantes.

4. Su prevalencia es muy superior a la que clásicamente se asumía hace unos años, como se ha puesto de manifiesto mediante estudios dirigidos en pacientes con enfermedad renal crónica, hipertrofia ventricular izquierda o accidentes cerebrovasculares de origen desconocido.

5. Son de suma importancia el diagnóstico y el tratamiento precoces en la evolución de la nefropatía. La proteinuria mayor de 1 g en 24 horas, y el descenso del filtrado glomerular en el momento del diagnóstico son factores predictores negativos de progresión y de respuesta al tratamiento. La evolución hacia la enfermedad renal crónica es evitable si el tratamiento de sustitución enzimático se aplica muy precozmente. 

6. Además de la sustitución enzimática, son importantes las medidas generales aplicables a cualquier nefropatía proteinúrica, como el bloqueo del sistema renina-angiotensina y el control de la hipertensión arterial.