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en 1885&#44; describi&#243; la angiomatosis retinal cong&#233;nita&#59; posteriormente&#44; en 1926&#44; Arvin Lindau enlaz&#243; los componentes retinal&#44; cerebral y visceral en una sola entidad con alta morbimortalidad y una incidencia aproximada&#160;de 1 caso por cada&#160;cada 36&#46;000 nacimientos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Cl&#237;nicamente</span>&#44;<span class="elsevierStyleItalic"> </span>se caracteriza por la presencia de tumores vascularizados&#44; generalmente benignos&#44;&#160;en diferentes &#243;rganos &#40;tabla 1&#41;&#46; La lesi&#243;n cl&#237;nica m&#225;s frecuente y precoz es la presencia de hemangioblastoma de retina y sistema nervioso central&#46; La afectaci&#243;n del aparato genitourinario en la VHL se limita b&#225;sicamente a los&#160;ri&#241;ones&#44; las gl&#225;ndulas suprarrenales y los&#160;epid&#237;dimos&#46; Estas manifestaciones son&#44; con frecuencia&#44; precoces&#44; multifocales y bilaterales<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Las<span class="elsevierStyleItalic"> lesiones renales</span> &#40;presentes en el 40&#37; de los pacientes&#41; pueden ser quistes&#44; adenomas&#44; angiomas y carcinomas de c&#233;lulas renales&#46; Los quistes renales son frecuentes y se observan en casi las dos terceras partes de los afectados por la enfermedad de VHL&#46; Su apariencia abarca desde los quistes simples &#40;Bosniak I&#41; hasta los quistes complicados &#40;Bosniak IV&#41;&#46; El epitelio displ&#225;sico y claramente maligno que a menudo reviste las paredes del quiste y su potencial maligno suele ser dif&#237;cil de establecer mediante t&#233;cnicas de imagen convencionales<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; La aparici&#243;n de quistes&#44; adem&#225;s&#44; puede preceder a los tumores en 5 a&#241;os o m&#225;s<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Estas caracter&#237;sticas han llevado a algunos grupos a definir este tipo de quistes como lesiones precursoras de tumores renales s&#243;lidos en la VHL<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Las lesiones malignas son&#44; en su mayor&#237;a&#44; adenocarcinomas de c&#233;lulas claras&#44; que suelen ser multifocales y bilaterales hasta en el 75&#37; de los casos y con una edad media de aparici&#243;n cercana a los 40 a&#241;os&#46; De hecho&#44; hasta el 50&#37; de la mortalidad en la VHL se asocia con el carcinoma renal<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; El feocromocitoma adrenal afecta al 10-20&#37; de los&#160;pacientes&#44; y las lesiones del epid&#237;dimo incluyen quistes simples y cistadenomas papilares&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La enfermedad de&#160;VHL&#160;<span class="elsevierStyleItalic">se hereda </span>en forma autos&#243;mica dominante con alta penetrancia y con expresividad cl&#237;nica variable&#46; Se han descrito cuatro fenotipos cl&#225;sicos basados en el riesgo de feocromocitoma o carcinoma de c&#233;lulas claras &#40;tabla 2&#41;&#46;&#160;El gen <span class="elsevierStyleItalic">VHL</span> act&#250;a como gen &#171;supresor de tumores&#187; y su funci&#243;n primordial es suprimir la formaci&#243;n de tumores&#46; La mutaci&#243;n del gen &#40;localizada en el brazo corto del cromosoma 3p25-26&#41; modifica la prote&#237;na codificada &#40;pVHL&#41;&#44; al inhibir el papel supresor tumoral y permitir la sobrexpresi&#243;n del factor de crecimiento vascular endotelial&#44; del factor hipoxia inducible &#40;HIF1&#945; e HIF2&#945;&#41;&#44; del factor de trasformaci&#243;n de crecimiento y de la eritropoyetina&#44; alterando la matriz extracelular&#44; la diferenciaci&#243;n y el control del ciclo celular y su consecuencia es la angiog&#233;nesis y la&#160;formaci&#243;n de tumores<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold"> </span>diagn&#243;stico gen&#233;tico molecular&#44;</span> del que se dispone&#160;hoy en cl&#237;nica&#44; permite la confirmaci&#243;n en los enfermos de la mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">VHL</span>&#44; el cribado de los portadores de la mutaci&#243;n entre sus familiares y la detecci&#243;n de portadores&#44; a&#250;n sin tumor&#44; para su&#160;vigilancia espec&#237;fica&#46; Secundariamente&#44; puede tener valor en el diagn&#243;stico prenatal y en el consejo gen&#233;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento es multidisciplinario y orientado a la evaluaci&#243;n espec&#237;fica de cada &#243;rgano susceptible&#46; Se recomienda realizar un examen oftalmol&#243;gico precoz &#40;5 a&#241;os&#41;&#44; un examen anual por imagen del sistema nervioso central &#40;esc&#225;ner&#44; resonancia magn&#233;tica &#91;RM&#93;&#41;&#44; en el que se incluya la&#160;m&#233;dula espinal&#59; audiometr&#237;a&#44; RM y esc&#225;ner si hay hipoacusia&#44; y monitorizaci&#243;n de presi&#243;n arterial y determinaci&#243;n de metanefrinas si hay hipertensi&#243;n&#46; Los antecedentes cl&#237;nicos familiares asociados con la informaci&#243;n espec&#237;fica del genotipo pueden ser predictivos del riesgo de carcinoma renal de c&#233;lulas claras y de feocromocitoma&#46; El<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold"> </span>tratamiento</span> del carcinoma renal requiere la extirpaci&#243;n completa de todas las lesiones s&#243;lidas y qu&#237;sticas e intentar preservar el m&#225;ximo posible de funci&#243;n renal debido al alto riesgo que presentan los pacientes de desarrollar tumores a lo largo de la vida&#46; En casos seleccionados se utilizan t&#233;cnicas m&#237;nimamente invasivas&#44; como crioterapia o ablaci&#243;n por radiofrecuencia&#44; si bien en algunos pacientes se requiere la extirpaci&#243;n quir&#250;rgica de las lesiones e incluso llega a ser&#160;necesaria la realizaci&#243;n de una&#160;nefrectom&#237;a bilateral<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ESCLEROSIS TUBEROSA</span></p><p class="elsevierStylePara">La&#160;ET o enfermedad de Pringle-Bourneville es una enfermedad sist&#233;mica&#44; de herencia autos&#243;mica dominante&#46; Se trata de una enfermedad rara&#44; con una prevalencia estimada en 1&#47;6&#46;000<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Est&#225; ocasionada por mutaciones en dos genes supresores de tumores que causan la aparici&#243;n de tumores &#40;angiolipomas renales&#44; angiofibromas&#44; astrocitomas&#44; etc&#46;&#41;&#44; mediante la existencia de mutaciones som&#225;ticas&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">TSC1&#44; </span>localizado en el cromosoma 9<span class="elsevierStyleItalic">&#44; </span>codifica la prote&#237;na<span class="elsevierStyleItalic"> hamartina </span>y el gen <span class="elsevierStyleItalic">TSC2&#44; </span>localizado en el cromosoma 16&#44; codifica la prote&#237;na <span class="elsevierStyleItalic">tuberina&#46;</span>&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Cl&#237;nicamente</span> cursa con afectaci&#243;n dermatol&#243;gica &#40;angiofibromas faciales&#44; manchas hipomel&#225;nicas&#44; fibromas ungueales&#41;&#44; renal &#40;angiomiolipomas&#44; quistes&#41;&#44; neurol&#243;gica &#40;epilepsia&#44; retraso mental&#44; astrocitomas subependimarios&#44; tuber corticales&#41;&#44; pulmonar &#40;linfangioleiomiomatosis&#41; y card&#237;aca &#40;rabdomiomas&#41;&#46; Estas manifestaciones cl&#237;nicas son muy variables&#44; as&#237; como su grado de penetrancia&#46; La presentaci&#243;n cl&#237;nica oscila desde adultos con pocos rasgos de la enfermedad hasta ni&#241;os con grave afectaci&#243;n neurol&#243;gica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los <span class="elsevierStyleItalic">angiomiolipomas renales</span> &#40;AML&#41; son tumores benignos formados por vasos an&#243;malos&#44; tejido muscular liso inmaduro y adipocitos&#46; Pueden detectarse por ecograf&#237;a&#44; tomograf&#237;a computarizada &#40;TC&#41; o RM&#46; En la mayor&#237;a de los pacientes son&#160;bilaterales y m&#250;ltiples&#46; La incidencia aproximada oscila entre el 55 y el 75&#37;<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44;&#160;son causa de una elevada morbilidad&#160;y puden&#160;ocasionar hemorragias espont&#225;neas y&#44; m&#225;s raramente&#44; en casos de AML de gran tama&#241;o&#44; hipertensi&#243;n arterial e insuficiencia renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La presencia de vasos an&#243;malos&#160;hace que el sangrado sea una complicaci&#243;n frecuente de la enfermedad&#46; Los AML de m&#225;s de 3 cm son especialmente proclives a sangrar&#46; La tasa de crecimiento de los AML var&#237;a entre sujetos y entre tumores&#46; En general&#44; se obvia su resecci&#243;n para evitar la p&#233;rdida de funci&#243;n renal&#46; Hasta el momento&#44; las principales opcionesn terap&#233;uticas son la embolizaci&#243;n de los AML&#44; la cirug&#237;a electiva o la nefrectom&#237;a urgente en casos de hemorragia incoercible<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;&#160;En los pacientes con ET&#44; la afectaci&#243;n renal origina importantes comorbilidades y puede ser causa de muerte debido a la rotura espont&#225;nea de alg&#250;n AML que origina una hemorragia retroperitoneal o s&#237;ndrome de Wunderlich&#46; Es&#44; tras la afectaci&#243;n neurol&#243;gica&#44; la afecci&#243;n m&#225;s importante&#46; El riesgo de rotura y de hemorragia espont&#225;nea se relaciona generalmente con el tama&#241;o del AML<span class="elsevierStyleSup">12</span> y es especialmente frecuente cuando &#233;ste supera los 3-4 cm&#46; Las opciones terap&#233;uticas para prevenir el riesgo de&#160;sangrado son limitadas&#46; Se sugiere que los AML mayores de 4 cm deben reducirse o resecarse quir&#250;rgicamente o mediante embolizaci&#243;n&#46; La alta tasa de complicaciones hemorr&#225;gicas que se presentan en estas situaciones determina que&#44; en ocasiones&#44; sea necesaria la realizaci&#243;n de nefrectom&#237;a para la coerci&#243;n del sangrado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de AML renales&#44; en los pacientes con ET se pueden hallar quistes&#44; poliquistosis renal y carcinomas renales&#46; La poliquistosis renal ocurre conjuntamente con la ET cuando se produce el s&#237;ndrome de genes contiguos causado por la deleci&#243;n de parte del gen <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> y del gen <span class="elsevierStyleItalic">TSC2</span>&#46; Ambos genes se encuentran muy pr&#243;ximos en el cromosoma 16&#44; por lo que pueden delecionarse a la vez&#46; Cl&#237;nicamente&#44; los pacientes tienen ET y una forma grave de poliquistosis renal autos&#243;mica dominante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tuberina<span class="elsevierStyleSup">14</span> y hamartina<span class="elsevierStyleSup">13</span> se asocian en un complejo regulador para mTOR &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mammalian target of rapamycin</span>&#41; a trav&#233;s de la prote&#237;na ribosomal S6 kinasa &#40;S6K&#41; y de los represores del factor de iniciaci&#243;n de la s&#237;ntesis proteica eIF4EEl&#44; el 4E binding protein &#40;4EBP1&#41;&#46; Mutaciones gen&#233;ticas que ocasionan la ausencia o disfunci&#243;n de tuberina o hamartina dan lugar a una inactivaci&#243;n constitutiva de S6K y 4E-BP1&#44; as&#237; como a&#160;una p&#233;rdida del control proliferativo<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto al <span class="elsevierStyleItalic">tratamiento</span> hoy d&#237;a se est&#225; empezando a emplear la rapamicina &#40;Sirolimus&#44; Rapamune<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#44; que es un inmunosupresor que inhibe la capacidad de mTOR para fosforilar a S6Ks y a 4EBP1 y de este modo se controlan el crecimiento celular y la proliferaci&#243;n inadecuada que existe en los pacientes afectados de ET &#40;figura 1&#41;&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha demostrado que la rapamicina revierte el defecto de tama&#241;o celular en moscas con ET y disminuye el crecimiento neopl&#225;sico en ratas y ratones con ET<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; El f&#225;rmaco disminuye los niveles de VEGF&#44; y teniendo en cuenta la gran vascularizaci&#243;n de los tumores en la ET&#44; causada por una <span class="elsevierStyleItalic">up-regulation</span> de VEGF&#44; su acci&#243;n anitangiog&#233;nica puede ser muy beneficiosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen datos cl&#237;nicos preliminares que sugieren que rapamicina puede desempe&#241;ar un papel beneficioso en el tratamiento de la ET&#46; La bibliograf&#237;a de la que se dispone hasta el momento se limita a la publicaci&#243;n de casos aislados de disminuci&#243;n de tama&#241;o de astrocitomas y angiomiolipomas en pacientes con ET con una buena tolerancia<span class="elsevierStyleSup">17-20</span> y los resultados de un ensayo cl&#237;nico<span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span>&#46; Actualmente&#44; hay varios ensayos cl&#237;nicos en marcha&#46; Un ensayo cl&#237;nico en fase II no controlado refiri&#243; una reducci&#243;n del tama&#241;o de los angiomiolipomas renales &#40;49&#44;92&#37; &#177; 15&#44;62&#37;&#41; y una mejor&#237;a de las pruebas funcionales respiratorias &#40;volumen espirado m&#225;ximo en el primer segundo de la espiraci&#243;n forzada &#91;FEV<span class="elsevierStyleInf">1<span class="elsevierStyleSup">&#93;&#44;</span></span>capacidad vital y volumen residual&#41; en 20 pacientes tratados durante 1 a&#241;o&#59; por desgracia&#44;&#160;en la mayor&#237;a de pacientes los AML aumentaron de volumen tras la suspensi&#243;n del tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados prometedores han conllevado a la planificaci&#243;n de dos nuevos estudios americanos actualmente en marcha&#58; el TSC Multicenter Clinical Trial&#44; dise&#241;ado para&#160;evaluar la eficacia de rapamicina en el tratamiento de los angiomiolipomas&#44; en el que se controlar&#225; la evoluci&#243;n de otras manifestaciones&#44; y el estudio MILES&#44; que evaluar&#225; en 240 pacientes el efecto del f&#225;rmaco en linfangioleiomiomatosis &#40;LAM&#41; espor&#225;dica o asociada con ET&#46; En Europa&#44; el estudio TESTAL de rapamicina en ET&#44; valorar&#225; el efecto del f&#225;rmaco en el tama&#241;o de angiomiolipomas&#46; Este estudio llevado a cabo en Gran Breta&#241;a ha incluido a 12 pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La identificaci&#243;n de los genes causantes de la ET y su participaci&#243;n en la se&#241;al celular indican que la inhibici&#243;n de la actividad&#160;mTOR &#40;mammalian target of rapamycin&#41;&#160;puede ser un potencial terap&#233;utico que&#160;cambiar&#237;a el tratamiento de los AML en pacientes afectados de ET&#44; y es una alternativa de tratamiento m&#233;dico menos agresiva que las actuales&#44; que aportar&#237;a&#160;una reducci&#243;n del tama&#241;o y&#44; en consecuencia&#44;&#160;un menor riesgo de sangrado<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Los principales s&#237;ndromes neurocut&#225;neos con afectaci&#243;n renal son el s&#237;ndrome de Von Hippel-Lindau y la esclerosis tuberosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Son de herencia autos&#243;mica dominante y se caracterizan por desarrollar lesiones hamartomatosas benignas y malignas en diferentes &#243;rganos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; En el s&#237;ndrome de Von Hippel-Lindau&#44; las lesiones renales se presentan en el 40&#37; de los pacientes&#46; Pueden ser quistes&#44; adenomas&#44; angiomas y carcinoma de c&#233;lulas renales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; La mutaci&#243;n se localiza en el brazo corto del cromosoma 3p25-26&#46; Modifica la prote&#237;na pVHL y su consecuencia es la angiog&#233;nesis y la formaci&#243;n de tumores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; El diagn&#243;stico gen&#233;tico molecular permite la confirmaci&#243;n diagn&#243;stica y el cribado de los portadores asintom&#225;ticos para vigilancia espec&#237;fica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; La esclerosis tuberosa est&#225;<span class="elsevierStyleItalic"> </span>ocasionada por mutaciones en dos genes &#40;<span class="elsevierStyleItalic">TSC1 </span>y <span class="elsevierStyleItalic">TSC2&#41;&#44;</span> que intervienen en el control proliferativo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46; Los angiomiolipomas son la manifestaci&#243;n renal m&#225;s frecuente&#46; Originan elevada morbilidad por el alto riesgo de hemorragia espont&#225;nea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">8&#46; La proliferaci&#243;n inadecuada y constante que existe en la esclerosis tuberosa puede ser bloqueada por inhibidores de la kinasa mTOR &#40;mammalian target of rapamycin&#41;&#44; como la rapamicina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">9&#46; La v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de hamartina-tuberina de mTOR es una diana terap&#233;utica v&#225;lida y efectiva en pacientes con esclerosis tuberosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10912&#95;18107&#95;15464&#95;es&#95;10912&#95;18717&#95;15464&#95;es&#95;tema&#95;12a&#95;tumores&#95;f1&#95;copy1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10912&#95;18107&#95;15464&#95;es&#95;10912&#95;18717&#95;15464&#95;es&#95;tema&#95;12a&#95;tumores&#95;f1&#95;copy1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Cascada mTOR &#40;mammalian target of rapamycin&#41; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="10912&#95;18107&#95;15465&#95;es&#95;10912&#95;18717&#95;15465&#95;es&#95;tema&#95;12&#95;tabla&#95;1&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10912&#95;18107&#95;15465&#95;es&#95;10912&#95;18717&#95;15465&#95;es&#95;tema&#95;12&#95;tabla&#95;1&#46;ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Afectaci&#243;n cl&#237;nica S&#237;ndrome Von Hippel- Lindau</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10912&#95;18107&#95;15466&#95;es&#95;10912&#95;18717&#95;15466&#95;es&#95;tema&#95;12&#95;tabla&#95;2&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10912&#95;18107&#95;15466&#95;es&#95;10912&#95;18717&#95;15466&#95;es&#95;tema&#95;12&#95;tabla&#95;2&#46;ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Fenotipos cl&#225;sicos S&#237;ndrome Von Hippel- Lindau</p>"
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Enfermedades genéticas tumorales renales
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C.. Cabrera Lópeza
a Servicio de Nefrología, Fundació Puigvert, Barcelona, , ,
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INTRODUCCIÓN

Existen formas hereditarias y familiares de enfermedades tumorales renales que son frecuentes en la práctica nefrourológica. Los últimos descubrimientos sobre biología genética y molecular han ayudado a desarrollar nuevas estrategias diagnósticas y de tratamiento.

Este artículo trata de familiarizar al lector con los últimos conocimientos sobre los síndromes neurocutáneos identificados más frecuentes, su biología y su abordaje terapéutico.

La enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) y la esclerosis tuberosa (ET) pertenecen a un grupo de síndromes neurocutáneos conocidos como facomatosos. Son hereditarios de componente autosómico dominante  y se caracterizan por la tendencia al desarrollo de lesiones hamartomatosas benignas y malignas en órganos de origen ectodérmico y vísceras abdominales1.

SÍNDROME DE VON HIPPEL-LINDAU

Su descubrimiento se debe a Eugen Von Hippel quien, en 1885, describió la angiomatosis retinal congénita; posteriormente, en 1926, Arvin Lindau enlazó los componentes retinal, cerebral y visceral en una sola entidad con alta morbimortalidad y una incidencia aproximada de 1 caso por cada cada 36.000 nacimientos.

Clínicamente, se caracteriza por la presencia de tumores vascularizados, generalmente benignos, en diferentes órganos (tabla 1). La lesión clínica más frecuente y precoz es la presencia de hemangioblastoma de retina y sistema nervioso central. La afectación del aparato genitourinario en la VHL se limita básicamente a los riñones, las glándulas suprarrenales y los epidídimos. Estas manifestaciones son, con frecuencia, precoces, multifocales y bilaterales2

Las lesiones renales (presentes en el 40% de los pacientes) pueden ser quistes, adenomas, angiomas y carcinomas de células renales. Los quistes renales son frecuentes y se observan en casi las dos terceras partes de los afectados por la enfermedad de VHL. Su apariencia abarca desde los quistes simples (Bosniak I) hasta los quistes complicados (Bosniak IV). El epitelio displásico y claramente maligno que a menudo reviste las paredes del quiste y su potencial maligno suele ser difícil de establecer mediante técnicas de imagen convencionales3. La aparición de quistes, además, puede preceder a los tumores en 5 años o más4. Estas características han llevado a algunos grupos a definir este tipo de quistes como lesiones precursoras de tumores renales sólidos en la VHL5. Las lesiones malignas son, en su mayoría, adenocarcinomas de células claras, que suelen ser multifocales y bilaterales hasta en el 75% de los casos y con una edad media de aparición cercana a los 40 años. De hecho, hasta el 50% de la mortalidad en la VHL se asocia con el carcinoma renal6. El feocromocitoma adrenal afecta al 10-20% de los pacientes, y las lesiones del epidídimo incluyen quistes simples y cistadenomas papilares.

La enfermedad de VHL se hereda en forma autosómica dominante con alta penetrancia y con expresividad clínica variable. Se han descrito cuatro fenotipos clásicos basados en el riesgo de feocromocitoma o carcinoma de células claras (tabla 2). El gen VHL actúa como gen «supresor de tumores» y su función primordial es suprimir la formación de tumores. La mutación del gen (localizada en el brazo corto del cromosoma 3p25-26) modifica la proteína codificada (pVHL), al inhibir el papel supresor tumoral y permitir la sobrexpresión del factor de crecimiento vascular endotelial, del factor hipoxia inducible (HIF1α e HIF2α), del factor de trasformación de crecimiento y de la eritropoyetina, alterando la matriz extracelular, la diferenciación y el control del ciclo celular y su consecuencia es la angiogénesis y la formación de tumores7.

El diagnóstico genético molecular, del que se dispone hoy en clínica, permite la confirmación en los enfermos de la mutación del gen VHL, el cribado de los portadores de la mutación entre sus familiares y la detección de portadores, aún sin tumor, para su vigilancia específica. Secundariamente, puede tener valor en el diagnóstico prenatal y en el consejo genético.

El tratamiento es multidisciplinario y orientado a la evaluación específica de cada órgano susceptible. Se recomienda realizar un examen oftalmológico precoz (5 años), un examen anual por imagen del sistema nervioso central (escáner, resonancia magnética [RM]), en el que se incluya la médula espinal; audiometría, RM y escáner si hay hipoacusia, y monitorización de presión arterial y determinación de metanefrinas si hay hipertensión. Los antecedentes clínicos familiares asociados con la información específica del genotipo pueden ser predictivos del riesgo de carcinoma renal de células claras y de feocromocitoma. El tratamiento del carcinoma renal requiere la extirpación completa de todas las lesiones sólidas y quísticas e intentar preservar el máximo posible de función renal debido al alto riesgo que presentan los pacientes de desarrollar tumores a lo largo de la vida. En casos seleccionados se utilizan técnicas mínimamente invasivas, como crioterapia o ablación por radiofrecuencia, si bien en algunos pacientes se requiere la extirpación quirúrgica de las lesiones e incluso llega a ser necesaria la realización de una nefrectomía bilateral8.

ESCLEROSIS TUBEROSA

La ET o enfermedad de Pringle-Bourneville es una enfermedad sistémica, de herencia autosómica dominante. Se trata de una enfermedad rara, con una prevalencia estimada en 1/6.0009. Está ocasionada por mutaciones en dos genes supresores de tumores que causan la aparición de tumores (angiolipomas renales, angiofibromas, astrocitomas, etc.), mediante la existencia de mutaciones somáticas. El gen TSC1, localizado en el cromosoma 9, codifica la proteína hamartina y el gen TSC2, localizado en el cromosoma 16, codifica la proteína tuberina. 

Clínicamente cursa con afectación dermatológica (angiofibromas faciales, manchas hipomelánicas, fibromas ungueales), renal (angiomiolipomas, quistes), neurológica (epilepsia, retraso mental, astrocitomas subependimarios, tuber corticales), pulmonar (linfangioleiomiomatosis) y cardíaca (rabdomiomas). Estas manifestaciones clínicas son muy variables, así como su grado de penetrancia. La presentación clínica oscila desde adultos con pocos rasgos de la enfermedad hasta niños con grave afectación neurológica.

Los angiomiolipomas renales (AML) son tumores benignos formados por vasos anómalos, tejido muscular liso inmaduro y adipocitos. Pueden detectarse por ecografía, tomografía computarizada (TC) o RM. En la mayoría de los pacientes son bilaterales y múltiples. La incidencia aproximada oscila entre el 55 y el 75%10, son causa de una elevada morbilidad y puden ocasionar hemorragias espontáneas y, más raramente, en casos de AML de gran tamaño, hipertensión arterial e insuficiencia renal.

La presencia de vasos anómalos hace que el sangrado sea una complicación frecuente de la enfermedad. Los AML de más de 3 cm son especialmente proclives a sangrar. La tasa de crecimiento de los AML varía entre sujetos y entre tumores. En general, se obvia su resección para evitar la pérdida de función renal. Hasta el momento, las principales opcionesn terapéuticas son la embolización de los AML, la cirugía electiva o la nefrectomía urgente en casos de hemorragia incoercible11. En los pacientes con ET, la afectación renal origina importantes comorbilidades y puede ser causa de muerte debido a la rotura espontánea de algún AML que origina una hemorragia retroperitoneal o síndrome de Wunderlich. Es, tras la afectación neurológica, la afección más importante. El riesgo de rotura y de hemorragia espontánea se relaciona generalmente con el tamaño del AML12 y es especialmente frecuente cuando éste supera los 3-4 cm. Las opciones terapéuticas para prevenir el riesgo de sangrado son limitadas. Se sugiere que los AML mayores de 4 cm deben reducirse o resecarse quirúrgicamente o mediante embolización. La alta tasa de complicaciones hemorrágicas que se presentan en estas situaciones determina que, en ocasiones, sea necesaria la realización de nefrectomía para la coerción del sangrado.

Además de AML renales, en los pacientes con ET se pueden hallar quistes, poliquistosis renal y carcinomas renales. La poliquistosis renal ocurre conjuntamente con la ET cuando se produce el síndrome de genes contiguos causado por la deleción de parte del gen PKD1 y del gen TSC2. Ambos genes se encuentran muy próximos en el cromosoma 16, por lo que pueden delecionarse a la vez. Clínicamente, los pacientes tienen ET y una forma grave de poliquistosis renal autosómica dominante.

Tuberina14 y hamartina13 se asocian en un complejo regulador para mTOR (mammalian target of rapamycin) a través de la proteína ribosomal S6 kinasa (S6K) y de los represores del factor de iniciación de la síntesis proteica eIF4EEl, el 4E binding protein (4EBP1). Mutaciones genéticas que ocasionan la ausencia o disfunción de tuberina o hamartina dan lugar a una inactivación constitutiva de S6K y 4E-BP1, así como a una pérdida del control proliferativo15

En cuanto al tratamiento hoy día se está empezando a emplear la rapamicina (Sirolimus, Rapamune®), que es un inmunosupresor que inhibe la capacidad de mTOR para fosforilar a S6Ks y a 4EBP1 y de este modo se controlan el crecimiento celular y la proliferación inadecuada que existe en los pacientes afectados de ET (figura 1). 

Se ha demostrado que la rapamicina revierte el defecto de tamaño celular en moscas con ET y disminuye el crecimiento neoplásico en ratas y ratones con ET16. El fármaco disminuye los niveles de VEGF, y teniendo en cuenta la gran vascularización de los tumores en la ET, causada por una up-regulation de VEGF, su acción anitangiogénica puede ser muy beneficiosa.

Existen datos clínicos preliminares que sugieren que rapamicina puede desempeñar un papel beneficioso en el tratamiento de la ET. La bibliografía de la que se dispone hasta el momento se limita a la publicación de casos aislados de disminución de tamaño de astrocitomas y angiomiolipomas en pacientes con ET con una buena tolerancia17-20 y los resultados de un ensayo clínico21,22. Actualmente, hay varios ensayos clínicos en marcha. Un ensayo clínico en fase II no controlado refirió una reducción del tamaño de los angiomiolipomas renales (49,92% ± 15,62%) y una mejoría de las pruebas funcionales respiratorias (volumen espirado máximo en el primer segundo de la espiración forzada [FEV1],capacidad vital y volumen residual) en 20 pacientes tratados durante 1 año; por desgracia, en la mayoría de pacientes los AML aumentaron de volumen tras la suspensión del tratamiento.

Los resultados prometedores han conllevado a la planificación de dos nuevos estudios americanos actualmente en marcha: el TSC Multicenter Clinical Trial, diseñado para evaluar la eficacia de rapamicina en el tratamiento de los angiomiolipomas, en el que se controlará la evolución de otras manifestaciones, y el estudio MILES, que evaluará en 240 pacientes el efecto del fármaco en linfangioleiomiomatosis (LAM) esporádica o asociada con ET. En Europa, el estudio TESTAL de rapamicina en ET, valorará el efecto del fármaco en el tamaño de angiomiolipomas. Este estudio llevado a cabo en Gran Bretaña ha incluido a 12 pacientes.

La identificación de los genes causantes de la ET y su participación en la señal celular indican que la inhibición de la actividad mTOR (mammalian target of rapamycin) puede ser un potencial terapéutico que cambiaría el tratamiento de los AML en pacientes afectados de ET, y es una alternativa de tratamiento médico menos agresiva que las actuales, que aportaría una reducción del tamaño y, en consecuencia, un menor riesgo de sangrado22.

 

CONCEPTOS CLAVE

1. Los principales síndromes neurocutáneos con afectación renal son el síndrome de Von Hippel-Lindau y la esclerosis tuberosa.

2. Son de herencia autosómica dominante y se caracterizan por desarrollar lesiones hamartomatosas benignas y malignas en diferentes órganos.

3. En el síndrome de Von Hippel-Lindau, las lesiones renales se presentan en el 40% de los pacientes. Pueden ser quistes, adenomas, angiomas y carcinoma de células renales.

4. La mutación se localiza en el brazo corto del cromosoma 3p25-26. Modifica la proteína pVHL y su consecuencia es la angiogénesis y la formación de tumores.

5. El diagnóstico genético molecular permite la confirmación diagnóstica y el cribado de los portadores asintomáticos para vigilancia específica.

6. La esclerosis tuberosa está ocasionada por mutaciones en dos genes (TSC1 y TSC2), que intervienen en el control proliferativo.

7. Los angiomiolipomas son la manifestación renal más frecuente. Originan elevada morbilidad por el alto riesgo de hemorragia espontánea.

8. La proliferación inadecuada y constante que existe en la esclerosis tuberosa puede ser bloqueada por inhibidores de la kinasa mTOR (mammalian target of rapamycin), como la rapamicina.

9. La vía de señalización de hamartina-tuberina de mTOR es una diana terapéutica válida y efectiva en pacientes con esclerosis tuberosa.

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Figura 1. Cascada mTOR (mammalian target of rapamycin)

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Tabla 1. Afectación clínica Síndrome Von Hippel- Lindau

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Tabla 2. Fenotipos clásicos Síndrome Von Hippel- Lindau

Bibliografía
[1]
Uzzo R, Novick A. Enfermedad de von Hippel- Lindau: consideraciones para el urólogo. AUA series 1998 (ed. esp.), lección 18:49-54.
[2]
Glassberg K. Displasia renal y enfermedad quística del riñón. Campbell´s in Urology (6.ª ed.)., 2:1459-60.
[3]
Choyke PL, Glenn GM, Walther MM, et al. Von Hippel-Lindau disease: genetic, clinical and imaging features. Radiology 1995;194:629-42. [Pubmed]
[4]
Choyke PL, Glenn GM, Walther MM, et al. The natural history of renal lesions in VHL disease: a serial CT study in 28 patients. Am J Roentogenol 1992;159:1229-34.
[5]
Solomon D, Schwartz A. Renal pathology in von Hippel-Lindau disease. Hum Pathol 1988;19:1072-79.
[6]
Mather ER, Yates JR, Harries R, et al. Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease. Q J Med 1990;77:1151-63. [Pubmed]
[7]
Sims K. Von Hippel-Lindau disease: gene to bedside. Curr Opin Neurol 2001;695-703.
[8]
Christenson PJ, Craig JP, Bibro MC, et al. Cysts containing renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau disease. J Urol 1982;128:798-800. [Pubmed]
[9]
Crino PB, Nathason KL, Petri Henske E. The tuberous sclerosis complex. N Engl J Med 12006;355:1345-56.
[10]
Dabora SL, Jozwiak S, Franz DN, et al. Mutational análisis in a cohort of 224 tuberous sclerosis patients indicates increased severity of TSC2, compared with TSC1, disease in multiple organs. Am J Hum Genet 2001;68:64-80.  [Pubmed]
[11]
Ewalt DH, Diamond N, Rees C, et al. Long-term outcome of transcatheter embolization of renal angiomiolipomas due to tuberous sclerosis complex. J Urol 2005;174:1764-6. [Pubmed]
[12]
Yamakado K, Tanaka N, Nakagawa T, Kobayashi S, Yanagawa M, Takeda K. Renal angiomyolipoma: relationships between tumor size, aneurysm formation, and rupture. Radiology 2002;225:78-82. [Pubmed]
[13]
Van Slegtenhorst M, De Hoogt R, Hermans C, et al. Identification of the tuberous sclerosis gene TSC1 on chromosome 9q34. Science 1997;277(5327):805-8. [Pubmed]
[14]
Consortium ECTS. 1993. Identification and characterization of the tuberous sclerosis gene on chromosome 16. The European Chromosome 16 Tuberous Sclerosis Consortium. Cell 1993;75(7):1305-15.
[15]
Goncharova EA, Goncharov DA, Eszterhas A, et al. Tuberin regulates p70 S6 kinase activation and ribosomal protein S6 phosphorylation. A role for the TSC2 tumor suppressor gene in pulmonary lymphangioleiomyomatosis (LAM). J Biol Chem 2002;277(34):30958-67. [Pubmed]
[16]
Kenerson HL, Aicher LD, True LD, Yeung RS. Activated mammalian target of sirolimus pathway in the pathogenesis of tuberous sclerosis complex renal tumors. Cancer Res 2002;62(20):5645-50. [Pubmed]
[17]
Wienecke R, Fackler I, Linsemaier U, et al. Antitumoral activity of rapamycin in renal angiomyolipomas associated with tuberous sclerosis complex. Am J Kidney Dis 2006;48:E27-29.
[18]
Franz DN, Leonard J, Tudor C, et al. Rapamycin causes regression of astrocytomas in tuberosus sclerosis complex. Ann Neurol 2006;59:490-8. [Pubmed]
[19]
Leonard J, Tudor C. Rapamycin causes regression of astrocytomas in tuberosus sclerosis complex. Ann Neurol 2006;59:490-8. [Pubmed]
[20]
Herry I, Neukirsh C, Debray MP, et al. Dramatic effect of sirolimus on renal angiomyolipomas in a patient with tuberosu sclerosis complex. Eur J Intern Med 2007;18:76-7. [Pubmed]
[21]
Bissler JJ, McCormack FX, Young LR, et al. Efficacy and safety of sirolimus for angiomyolipoma in patients with tuberous slclerosis complex and linfagioleiomyomatosis. San Dieg: ASN, Nov 2006.
[22]
Bissler JJ, McCormack FX, Young LR, et al. Sirolimus for angiomyolipoma in tuberousclerosis complex or lymphangioleiomyomatosis. N Eng J Med 2008;358:140-51.
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