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en 1885&#44; describi&#243; la angiomatosis retinal cong&#233;nita&#59; posteriormente&#44; en 1926&#44; Arvin Lindau enlaz&#243; los componentes retinal&#44; cerebral y visceral en una sola entidad con alta morbimortalidad y una incidencia aproximada&#160;de 1 caso por cada&#160;cada 36&#46;000 nacimientos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Cl&#237;nicamente</span>&#44;<span class="elsevierStyleItalic"> </span>se caracteriza por la presencia de tumores vascularizados&#44; generalmente benignos&#44;&#160;en diferentes &#243;rganos &#40;tabla 1&#41;&#46; La lesi&#243;n cl&#237;nica m&#225;s frecuente y precoz es la presencia de hemangioblastoma de retina y sistema nervioso central&#46; La afectaci&#243;n del aparato genitourinario en la VHL se limita b&#225;sicamente a los&#160;ri&#241;ones&#44; las gl&#225;ndulas suprarrenales y los&#160;epid&#237;dimos&#46; Estas manifestaciones son&#44; con frecuencia&#44; precoces&#44; multifocales y bilaterales<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Las<span class="elsevierStyleItalic"> lesiones renales</span> &#40;presentes en el 40&#37; de los pacientes&#41; pueden ser quistes&#44; adenomas&#44; angiomas y carcinomas de c&#233;lulas renales&#46; Los quistes renales son frecuentes y se observan en casi las dos terceras partes de los afectados por la enfermedad de VHL&#46; Su apariencia abarca desde los quistes simples &#40;Bosniak I&#41; hasta los quistes complicados &#40;Bosniak IV&#41;&#46; El epitelio displ&#225;sico y claramente maligno que a menudo reviste las paredes del quiste y su potencial maligno suele ser dif&#237;cil de establecer mediante t&#233;cnicas de imagen convencionales<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; La aparici&#243;n de quistes&#44; adem&#225;s&#44; puede preceder a los tumores en 5 a&#241;os o m&#225;s<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Estas caracter&#237;sticas han llevado a algunos grupos a definir este tipo de quistes como lesiones precursoras de tumores renales s&#243;lidos en la VHL<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Las lesiones malignas son&#44; en su mayor&#237;a&#44; adenocarcinomas de c&#233;lulas claras&#44; que suelen ser multifocales y bilaterales hasta en el 75&#37; de los casos y con una edad media de aparici&#243;n cercana a los 40 a&#241;os&#46; De hecho&#44; hasta el 50&#37; de la mortalidad en la VHL se asocia con el carcinoma renal<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; El feocromocitoma adrenal afecta al 10-20&#37; de los&#160;pacientes&#44; y las lesiones del epid&#237;dimo incluyen quistes simples y cistadenomas papilares&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La enfermedad de&#160;VHL&#160;<span class="elsevierStyleItalic">se hereda </span>en forma autos&#243;mica dominante con alta penetrancia y con expresividad cl&#237;nica variable&#46; Se han descrito cuatro fenotipos cl&#225;sicos basados en el riesgo de feocromocitoma o carcinoma de c&#233;lulas claras &#40;tabla 2&#41;&#46;&#160;El gen <span class="elsevierStyleItalic">VHL</span> act&#250;a como gen &#171;supresor de tumores&#187; y su funci&#243;n primordial es suprimir la formaci&#243;n de tumores&#46; La mutaci&#243;n del gen &#40;localizada en el brazo corto del cromosoma 3p25-26&#41; modifica la prote&#237;na codificada &#40;pVHL&#41;&#44; al inhibir el papel supresor tumoral y permitir la sobrexpresi&#243;n del factor de crecimiento vascular endotelial&#44; del factor hipoxia inducible &#40;HIF1&#945; e HIF2&#945;&#41;&#44; del factor de trasformaci&#243;n de crecimiento y de la eritropoyetina&#44; alterando la matriz extracelular&#44; la diferenciaci&#243;n y el control del ciclo celular y su consecuencia es la angiog&#233;nesis y la&#160;formaci&#243;n de tumores<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold"> </span>diagn&#243;stico gen&#233;tico molecular&#44;</span> del que se dispone&#160;hoy en cl&#237;nica&#44; permite la confirmaci&#243;n en los enfermos de la mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">VHL</span>&#44; el cribado de los portadores de la mutaci&#243;n entre sus familiares y la detecci&#243;n de portadores&#44; a&#250;n sin tumor&#44; para su&#160;vigilancia espec&#237;fica&#46; Secundariamente&#44; puede tener valor en el diagn&#243;stico prenatal y en el consejo gen&#233;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento es multidisciplinario y orientado a la evaluaci&#243;n espec&#237;fica de cada &#243;rgano susceptible&#46; Se recomienda realizar un examen oftalmol&#243;gico precoz &#40;5 a&#241;os&#41;&#44; un examen anual por imagen del sistema nervioso central &#40;esc&#225;ner&#44; resonancia magn&#233;tica &#91;RM&#93;&#41;&#44; en el que se incluya la&#160;m&#233;dula espinal&#59; audiometr&#237;a&#44; RM y esc&#225;ner si hay hipoacusia&#44; y monitorizaci&#243;n de presi&#243;n arterial y determinaci&#243;n de metanefrinas si hay hipertensi&#243;n&#46; Los antecedentes cl&#237;nicos familiares asociados con la informaci&#243;n espec&#237;fica del genotipo pueden ser predictivos del riesgo de carcinoma renal de c&#233;lulas claras y de feocromocitoma&#46; El<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold"> </span>tratamiento</span> del carcinoma renal requiere la extirpaci&#243;n completa de todas las lesiones s&#243;lidas y qu&#237;sticas e intentar preservar el m&#225;ximo posible de funci&#243;n renal debido al alto riesgo que presentan los pacientes de desarrollar tumores a lo largo de la vida&#46; En casos seleccionados se utilizan t&#233;cnicas m&#237;nimamente invasivas&#44; como crioterapia o ablaci&#243;n por radiofrecuencia&#44; si bien en algunos pacientes se requiere la extirpaci&#243;n quir&#250;rgica de las lesiones e incluso llega a ser&#160;necesaria la realizaci&#243;n de una&#160;nefrectom&#237;a bilateral<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ESCLEROSIS TUBEROSA</span></p><p class="elsevierStylePara">La&#160;ET o enfermedad de Pringle-Bourneville es una enfermedad sist&#233;mica&#44; de herencia autos&#243;mica dominante&#46; Se trata de una enfermedad rara&#44; con una prevalencia estimada en 1&#47;6&#46;000<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Est&#225; ocasionada por mutaciones en dos genes supresores de tumores que causan la aparici&#243;n de tumores &#40;angiolipomas renales&#44; angiofibromas&#44; astrocitomas&#44; etc&#46;&#41;&#44; mediante la existencia de mutaciones som&#225;ticas&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">TSC1&#44; </span>localizado en el cromosoma 9<span class="elsevierStyleItalic">&#44; </span>codifica la prote&#237;na<span class="elsevierStyleItalic"> hamartina </span>y el gen <span class="elsevierStyleItalic">TSC2&#44; </span>localizado en el cromosoma 16&#44; codifica la prote&#237;na <span class="elsevierStyleItalic">tuberina&#46;</span>&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Cl&#237;nicamente</span> cursa con afectaci&#243;n dermatol&#243;gica &#40;angiofibromas faciales&#44; manchas hipomel&#225;nicas&#44; fibromas ungueales&#41;&#44; renal &#40;angiomiolipomas&#44; quistes&#41;&#44; neurol&#243;gica &#40;epilepsia&#44; retraso mental&#44; astrocitomas subependimarios&#44; tuber corticales&#41;&#44; pulmonar &#40;linfangioleiomiomatosis&#41; y card&#237;aca &#40;rabdomiomas&#41;&#46; Estas manifestaciones cl&#237;nicas son muy variables&#44; as&#237; como su grado de penetrancia&#46; La presentaci&#243;n cl&#237;nica oscila desde adultos con pocos rasgos de la enfermedad hasta ni&#241;os con grave afectaci&#243;n neurol&#243;gica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los <span class="elsevierStyleItalic">angiomiolipomas renales</span> &#40;AML&#41; son tumores benignos formados por vasos an&#243;malos&#44; tejido muscular liso inmaduro y adipocitos&#46; Pueden detectarse por ecograf&#237;a&#44; tomograf&#237;a computarizada &#40;TC&#41; o RM&#46; En la mayor&#237;a de los pacientes son&#160;bilaterales y m&#250;ltiples&#46; La incidencia aproximada oscila entre el 55 y el 75&#37;<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44;&#160;son causa de una elevada morbilidad&#160;y puden&#160;ocasionar hemorragias espont&#225;neas y&#44; m&#225;s raramente&#44; en casos de AML de gran tama&#241;o&#44; hipertensi&#243;n arterial e insuficiencia renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La presencia de vasos an&#243;malos&#160;hace que el sangrado sea una complicaci&#243;n frecuente de la enfermedad&#46; Los AML de m&#225;s de 3 cm son especialmente proclives a sangrar&#46; La tasa de crecimiento de los AML var&#237;a entre sujetos y entre tumores&#46; En general&#44; se obvia su resecci&#243;n para evitar la p&#233;rdida de funci&#243;n renal&#46; Hasta el momento&#44; las principales opcionesn terap&#233;uticas son la embolizaci&#243;n de los AML&#44; la cirug&#237;a electiva o la nefrectom&#237;a urgente en casos de hemorragia incoercible<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;&#160;En los pacientes con ET&#44; la afectaci&#243;n renal origina importantes comorbilidades y puede ser causa de muerte debido a la rotura espont&#225;nea de alg&#250;n AML que origina una hemorragia retroperitoneal o s&#237;ndrome de Wunderlich&#46; Es&#44; tras la afectaci&#243;n neurol&#243;gica&#44; la afecci&#243;n m&#225;s importante&#46; El riesgo de rotura y de hemorragia espont&#225;nea se relaciona generalmente con el tama&#241;o del AML<span class="elsevierStyleSup">12</span> y es especialmente frecuente cuando &#233;ste supera los 3-4 cm&#46; Las opciones terap&#233;uticas para prevenir el riesgo de&#160;sangrado son limitadas&#46; Se sugiere que los AML mayores de 4 cm deben reducirse o resecarse quir&#250;rgicamente o mediante embolizaci&#243;n&#46; La alta tasa de complicaciones hemorr&#225;gicas que se presentan en estas situaciones determina que&#44; en ocasiones&#44; sea necesaria la realizaci&#243;n de nefrectom&#237;a para la coerci&#243;n del sangrado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de AML renales&#44; en los pacientes con ET se pueden hallar quistes&#44; poliquistosis renal y carcinomas renales&#46; La poliquistosis renal ocurre conjuntamente con la ET cuando se produce el s&#237;ndrome de genes contiguos causado por la deleci&#243;n de parte del gen <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> y del gen <span class="elsevierStyleItalic">TSC2</span>&#46; Ambos genes se encuentran muy pr&#243;ximos en el cromosoma 16&#44; por lo que pueden delecionarse a la vez&#46; Cl&#237;nicamente&#44; los pacientes tienen ET y una forma grave de poliquistosis renal autos&#243;mica dominante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tuberina<span class="elsevierStyleSup">14</span> y hamartina<span class="elsevierStyleSup">13</span> se asocian en un complejo regulador para mTOR &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mammalian target of rapamycin</span>&#41; a trav&#233;s de la prote&#237;na ribosomal S6 kinasa &#40;S6K&#41; y de los represores del factor de iniciaci&#243;n de la s&#237;ntesis proteica eIF4EEl&#44; el 4E binding protein &#40;4EBP1&#41;&#46; Mutaciones gen&#233;ticas que ocasionan la ausencia o disfunci&#243;n de tuberina o hamartina dan lugar a una inactivaci&#243;n constitutiva de S6K y 4E-BP1&#44; as&#237; como a&#160;una p&#233;rdida del control proliferativo<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto al <span class="elsevierStyleItalic">tratamiento</span> hoy d&#237;a se est&#225; empezando a emplear la rapamicina &#40;Sirolimus&#44; Rapamune<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#44; que es un inmunosupresor que inhibe la capacidad de mTOR para fosforilar a S6Ks y a 4EBP1 y de este modo se controlan el crecimiento celular y la proliferaci&#243;n inadecuada que existe en los pacientes afectados de ET &#40;figura 1&#41;&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha demostrado que la rapamicina revierte el defecto de tama&#241;o celular en moscas con ET y disminuye el crecimiento neopl&#225;sico en ratas y ratones con ET<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; El f&#225;rmaco disminuye los niveles de VEGF&#44; y teniendo en cuenta la gran vascularizaci&#243;n de los tumores en la ET&#44; causada por una <span class="elsevierStyleItalic">up-regulation</span> de VEGF&#44; su acci&#243;n anitangiog&#233;nica puede ser muy beneficiosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen datos cl&#237;nicos preliminares que sugieren que rapamicina puede desempe&#241;ar un papel beneficioso en el tratamiento de la ET&#46; La bibliograf&#237;a de la que se dispone hasta el momento se limita a la publicaci&#243;n de casos aislados de disminuci&#243;n de tama&#241;o de astrocitomas y angiomiolipomas en pacientes con ET con una buena tolerancia<span class="elsevierStyleSup">17-20</span> y los resultados de un ensayo cl&#237;nico<span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span>&#46; Actualmente&#44; hay varios ensayos cl&#237;nicos en marcha&#46; Un ensayo cl&#237;nico en fase II no controlado refiri&#243; una reducci&#243;n del tama&#241;o de los angiomiolipomas renales &#40;49&#44;92&#37; &#177; 15&#44;62&#37;&#41; y una mejor&#237;a de las pruebas funcionales respiratorias &#40;volumen espirado m&#225;ximo en el primer segundo de la espiraci&#243;n forzada &#91;FEV<span class="elsevierStyleInf">1<span class="elsevierStyleSup">&#93;&#44;</span></span>capacidad vital y volumen residual&#41; en 20 pacientes tratados durante 1 a&#241;o&#59; por desgracia&#44;&#160;en la mayor&#237;a de pacientes los AML aumentaron de volumen tras la suspensi&#243;n del tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados prometedores han conllevado a la planificaci&#243;n de dos nuevos estudios americanos actualmente en marcha&#58; el TSC Multicenter Clinical Trial&#44; dise&#241;ado para&#160;evaluar la eficacia de rapamicina en el tratamiento de los angiomiolipomas&#44; en el que se controlar&#225; la evoluci&#243;n de otras manifestaciones&#44; y el estudio MILES&#44; que evaluar&#225; en 240 pacientes el efecto del f&#225;rmaco en linfangioleiomiomatosis &#40;LAM&#41; espor&#225;dica o asociada con ET&#46; En Europa&#44; el estudio TESTAL de rapamicina en ET&#44; valorar&#225; el efecto del f&#225;rmaco en el tama&#241;o de angiomiolipomas&#46; Este estudio llevado a cabo en Gran Breta&#241;a ha incluido a 12 pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La identificaci&#243;n de los genes causantes de la ET y su participaci&#243;n en la se&#241;al celular indican que la inhibici&#243;n de la actividad&#160;mTOR &#40;mammalian target of rapamycin&#41;&#160;puede ser un potencial terap&#233;utico que&#160;cambiar&#237;a el tratamiento de los AML en pacientes afectados de ET&#44; y es una alternativa de tratamiento m&#233;dico menos agresiva que las actuales&#44; que aportar&#237;a&#160;una reducci&#243;n del tama&#241;o y&#44; en consecuencia&#44;&#160;un menor riesgo de sangrado<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Los principales s&#237;ndromes neurocut&#225;neos con afectaci&#243;n renal son el s&#237;ndrome de Von Hippel-Lindau y la esclerosis tuberosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Son de herencia autos&#243;mica dominante y se caracterizan por desarrollar lesiones hamartomatosas benignas y malignas en diferentes &#243;rganos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; En el s&#237;ndrome de Von Hippel-Lindau&#44; las lesiones renales se presentan en el 40&#37; de los pacientes&#46; Pueden ser quistes&#44; adenomas&#44; angiomas y carcinoma de c&#233;lulas renales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; La mutaci&#243;n se localiza en el brazo corto del cromosoma 3p25-26&#46; Modifica la prote&#237;na pVHL y su consecuencia es la angiog&#233;nesis y la formaci&#243;n de tumores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; El diagn&#243;stico gen&#233;tico molecular permite la confirmaci&#243;n diagn&#243;stica y el cribado de los portadores asintom&#225;ticos para vigilancia espec&#237;fica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; La esclerosis tuberosa est&#225;<span class="elsevierStyleItalic"> </span>ocasionada por mutaciones en dos genes &#40;<span class="elsevierStyleItalic">TSC1 </span>y <span class="elsevierStyleItalic">TSC2&#41;&#44;</span> que intervienen en el control proliferativo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46; Los angiomiolipomas son la manifestaci&#243;n renal m&#225;s frecuente&#46; Originan elevada morbilidad por el alto riesgo de hemorragia espont&#225;nea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">8&#46; La proliferaci&#243;n inadecuada y constante que existe en la esclerosis tuberosa puede ser bloqueada por inhibidores de la kinasa mTOR &#40;mammalian target of rapamycin&#41;&#44; como la rapamicina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">9&#46; La v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de hamartina-tuberina de mTOR es una diana terap&#233;utica v&#225;lida y efectiva en pacientes con esclerosis tuberosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10912&#95;18107&#95;15464&#95;es&#95;10912&#95;18717&#95;15464&#95;es&#95;tema&#95;12a&#95;tumores&#95;f1&#95;copy1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10912&#95;18107&#95;15464&#95;es&#95;10912&#95;18717&#95;15464&#95;es&#95;tema&#95;12a&#95;tumores&#95;f1&#95;copy1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Cascada mTOR &#40;mammalian target of rapamycin&#41; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="10912&#95;18107&#95;15465&#95;es&#95;10912&#95;18717&#95;15465&#95;es&#95;tema&#95;12&#95;tabla&#95;1&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10912&#95;18107&#95;15465&#95;es&#95;10912&#95;18717&#95;15465&#95;es&#95;tema&#95;12&#95;tabla&#95;1&#46;ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Afectaci&#243;n cl&#237;nica S&#237;ndrome Von Hippel- Lindau</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10912&#95;18107&#95;15466&#95;es&#95;10912&#95;18717&#95;15466&#95;es&#95;tema&#95;12&#95;tabla&#95;2&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10912&#95;18107&#95;15466&#95;es&#95;10912&#95;18717&#95;15466&#95;es&#95;tema&#95;12&#95;tabla&#95;2&#46;ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Fenotipos cl&#225;sicos S&#237;ndrome Von Hippel- Lindau</p>"
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Enfermedades genéticas tumorales renales
C.. Cabrera Lópeza
a Servicio de Nefrología, Fundació Puigvert, Barcelona, , ,
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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">INTRODUCCI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">Existen formas hereditarias y familiares de enfermedades tumorales renales que son frecuentes en la pr&#225;ctica nefrourol&#243;gica&#46; Los &#250;ltimos descubrimientos sobre biolog&#237;a gen&#233;tica y molecular han ayudado a desarrollar nuevas estrategias diagn&#243;sticas y de tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Este art&#237;culo trata de familiarizar al lector con los &#250;ltimos conocimientos sobre los s&#237;ndromes neurocut&#225;neos identificados m&#225;s frecuentes&#44; su biolog&#237;a y su abordaje terap&#233;utico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La enfermedad de Von Hippel-Lindau &#40;VHL&#41; y la esclerosis tuberosa &#40;ET&#41; pertenecen a un grupo de s&#237;ndromes neurocut&#225;neos conocidos como facomatosos&#46; Son hereditarios de componente autos&#243;mico dominante&#160; y se caracterizan por la tendencia al desarrollo de lesiones hamartomatosas benignas y malignas en &#243;rganos de origen ectod&#233;rmico y v&#237;sceras abdominales<span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">S&#205;NDROME DE VON HIPPEL-LINDAU</span></p><p class="elsevierStylePara">Su descubrimiento se debe a Eugen Von Hippel quien&#44; en 1885&#44; describi&#243; la angiomatosis retinal cong&#233;nita&#59; posteriormente&#44; en 1926&#44; Arvin Lindau enlaz&#243; los componentes retinal&#44; cerebral y visceral en una sola entidad con alta morbimortalidad y una incidencia aproximada&#160;de 1 caso por cada&#160;cada 36&#46;000 nacimientos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Cl&#237;nicamente</span>&#44;<span class="elsevierStyleItalic"> </span>se caracteriza por la presencia de tumores vascularizados&#44; generalmente benignos&#44;&#160;en diferentes &#243;rganos &#40;tabla 1&#41;&#46; La lesi&#243;n cl&#237;nica m&#225;s frecuente y precoz es la presencia de hemangioblastoma de retina y sistema nervioso central&#46; La afectaci&#243;n del aparato genitourinario en la VHL se limita b&#225;sicamente a los&#160;ri&#241;ones&#44; las gl&#225;ndulas suprarrenales y los&#160;epid&#237;dimos&#46; Estas manifestaciones son&#44; con frecuencia&#44; precoces&#44; multifocales y bilaterales<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Las<span class="elsevierStyleItalic"> lesiones renales</span> &#40;presentes en el 40&#37; de los pacientes&#41; pueden ser quistes&#44; adenomas&#44; angiomas y carcinomas de c&#233;lulas renales&#46; Los quistes renales son frecuentes y se observan en casi las dos terceras partes de los afectados por la enfermedad de VHL&#46; Su apariencia abarca desde los quistes simples &#40;Bosniak I&#41; hasta los quistes complicados &#40;Bosniak IV&#41;&#46; El epitelio displ&#225;sico y claramente maligno que a menudo reviste las paredes del quiste y su potencial maligno suele ser dif&#237;cil de establecer mediante t&#233;cnicas de imagen convencionales<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; La aparici&#243;n de quistes&#44; adem&#225;s&#44; puede preceder a los tumores en 5 a&#241;os o m&#225;s<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Estas caracter&#237;sticas han llevado a algunos grupos a definir este tipo de quistes como lesiones precursoras de tumores renales s&#243;lidos en la VHL<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Las lesiones malignas son&#44; en su mayor&#237;a&#44; adenocarcinomas de c&#233;lulas claras&#44; que suelen ser multifocales y bilaterales hasta en el 75&#37; de los casos y con una edad media de aparici&#243;n cercana a los 40 a&#241;os&#46; De hecho&#44; hasta el 50&#37; de la mortalidad en la VHL se asocia con el carcinoma renal<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; El feocromocitoma adrenal afecta al 10-20&#37; de los&#160;pacientes&#44; y las lesiones del epid&#237;dimo incluyen quistes simples y cistadenomas papilares&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La enfermedad de&#160;VHL&#160;<span class="elsevierStyleItalic">se hereda </span>en forma autos&#243;mica dominante con alta penetrancia y con expresividad cl&#237;nica variable&#46; Se han descrito cuatro fenotipos cl&#225;sicos basados en el riesgo de feocromocitoma o carcinoma de c&#233;lulas claras &#40;tabla 2&#41;&#46;&#160;El gen <span class="elsevierStyleItalic">VHL</span> act&#250;a como gen &#171;supresor de tumores&#187; y su funci&#243;n primordial es suprimir la formaci&#243;n de tumores&#46; La mutaci&#243;n del gen &#40;localizada en el brazo corto del cromosoma 3p25-26&#41; modifica la prote&#237;na codificada &#40;pVHL&#41;&#44; al inhibir el papel supresor tumoral y permitir la sobrexpresi&#243;n del factor de crecimiento vascular endotelial&#44; del factor hipoxia inducible &#40;HIF1&#945; e HIF2&#945;&#41;&#44; del factor de trasformaci&#243;n de crecimiento y de la eritropoyetina&#44; alterando la matriz extracelular&#44; la diferenciaci&#243;n y el control del ciclo celular y su consecuencia es la angiog&#233;nesis y la&#160;formaci&#243;n de tumores<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold"> </span>diagn&#243;stico gen&#233;tico molecular&#44;</span> del que se dispone&#160;hoy en cl&#237;nica&#44; permite la confirmaci&#243;n en los enfermos de la mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">VHL</span>&#44; el cribado de los portadores de la mutaci&#243;n entre sus familiares y la detecci&#243;n de portadores&#44; a&#250;n sin tumor&#44; para su&#160;vigilancia espec&#237;fica&#46; Secundariamente&#44; puede tener valor en el diagn&#243;stico prenatal y en el consejo gen&#233;tico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento es multidisciplinario y orientado a la evaluaci&#243;n espec&#237;fica de cada &#243;rgano susceptible&#46; Se recomienda realizar un examen oftalmol&#243;gico precoz &#40;5 a&#241;os&#41;&#44; un examen anual por imagen del sistema nervioso central &#40;esc&#225;ner&#44; resonancia magn&#233;tica &#91;RM&#93;&#41;&#44; en el que se incluya la&#160;m&#233;dula espinal&#59; audiometr&#237;a&#44; RM y esc&#225;ner si hay hipoacusia&#44; y monitorizaci&#243;n de presi&#243;n arterial y determinaci&#243;n de metanefrinas si hay hipertensi&#243;n&#46; Los antecedentes cl&#237;nicos familiares asociados con la informaci&#243;n espec&#237;fica del genotipo pueden ser predictivos del riesgo de carcinoma renal de c&#233;lulas claras y de feocromocitoma&#46; El<span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold"> </span>tratamiento</span> del carcinoma renal requiere la extirpaci&#243;n completa de todas las lesiones s&#243;lidas y qu&#237;sticas e intentar preservar el m&#225;ximo posible de funci&#243;n renal debido al alto riesgo que presentan los pacientes de desarrollar tumores a lo largo de la vida&#46; En casos seleccionados se utilizan t&#233;cnicas m&#237;nimamente invasivas&#44; como crioterapia o ablaci&#243;n por radiofrecuencia&#44; si bien en algunos pacientes se requiere la extirpaci&#243;n quir&#250;rgica de las lesiones e incluso llega a ser&#160;necesaria la realizaci&#243;n de una&#160;nefrectom&#237;a bilateral<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">ESCLEROSIS TUBEROSA</span></p><p class="elsevierStylePara">La&#160;ET o enfermedad de Pringle-Bourneville es una enfermedad sist&#233;mica&#44; de herencia autos&#243;mica dominante&#46; Se trata de una enfermedad rara&#44; con una prevalencia estimada en 1&#47;6&#46;000<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Est&#225; ocasionada por mutaciones en dos genes supresores de tumores que causan la aparici&#243;n de tumores &#40;angiolipomas renales&#44; angiofibromas&#44; astrocitomas&#44; etc&#46;&#41;&#44; mediante la existencia de mutaciones som&#225;ticas&#46; El gen <span class="elsevierStyleItalic">TSC1&#44; </span>localizado en el cromosoma 9<span class="elsevierStyleItalic">&#44; </span>codifica la prote&#237;na<span class="elsevierStyleItalic"> hamartina </span>y el gen <span class="elsevierStyleItalic">TSC2&#44; </span>localizado en el cromosoma 16&#44; codifica la prote&#237;na <span class="elsevierStyleItalic">tuberina&#46;</span>&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Cl&#237;nicamente</span> cursa con afectaci&#243;n dermatol&#243;gica &#40;angiofibromas faciales&#44; manchas hipomel&#225;nicas&#44; fibromas ungueales&#41;&#44; renal &#40;angiomiolipomas&#44; quistes&#41;&#44; neurol&#243;gica &#40;epilepsia&#44; retraso mental&#44; astrocitomas subependimarios&#44; tuber corticales&#41;&#44; pulmonar &#40;linfangioleiomiomatosis&#41; y card&#237;aca &#40;rabdomiomas&#41;&#46; Estas manifestaciones cl&#237;nicas son muy variables&#44; as&#237; como su grado de penetrancia&#46; La presentaci&#243;n cl&#237;nica oscila desde adultos con pocos rasgos de la enfermedad hasta ni&#241;os con grave afectaci&#243;n neurol&#243;gica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los <span class="elsevierStyleItalic">angiomiolipomas renales</span> &#40;AML&#41; son tumores benignos formados por vasos an&#243;malos&#44; tejido muscular liso inmaduro y adipocitos&#46; Pueden detectarse por ecograf&#237;a&#44; tomograf&#237;a computarizada &#40;TC&#41; o RM&#46; En la mayor&#237;a de los pacientes son&#160;bilaterales y m&#250;ltiples&#46; La incidencia aproximada oscila entre el 55 y el 75&#37;<span class="elsevierStyleSup">10</span>&#44;&#160;son causa de una elevada morbilidad&#160;y puden&#160;ocasionar hemorragias espont&#225;neas y&#44; m&#225;s raramente&#44; en casos de AML de gran tama&#241;o&#44; hipertensi&#243;n arterial e insuficiencia renal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La presencia de vasos an&#243;malos&#160;hace que el sangrado sea una complicaci&#243;n frecuente de la enfermedad&#46; Los AML de m&#225;s de 3 cm son especialmente proclives a sangrar&#46; La tasa de crecimiento de los AML var&#237;a entre sujetos y entre tumores&#46; En general&#44; se obvia su resecci&#243;n para evitar la p&#233;rdida de funci&#243;n renal&#46; Hasta el momento&#44; las principales opcionesn terap&#233;uticas son la embolizaci&#243;n de los AML&#44; la cirug&#237;a electiva o la nefrectom&#237;a urgente en casos de hemorragia incoercible<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46;&#160;En los pacientes con ET&#44; la afectaci&#243;n renal origina importantes comorbilidades y puede ser causa de muerte debido a la rotura espont&#225;nea de alg&#250;n AML que origina una hemorragia retroperitoneal o s&#237;ndrome de Wunderlich&#46; Es&#44; tras la afectaci&#243;n neurol&#243;gica&#44; la afecci&#243;n m&#225;s importante&#46; El riesgo de rotura y de hemorragia espont&#225;nea se relaciona generalmente con el tama&#241;o del AML<span class="elsevierStyleSup">12</span> y es especialmente frecuente cuando &#233;ste supera los 3-4 cm&#46; Las opciones terap&#233;uticas para prevenir el riesgo de&#160;sangrado son limitadas&#46; Se sugiere que los AML mayores de 4 cm deben reducirse o resecarse quir&#250;rgicamente o mediante embolizaci&#243;n&#46; La alta tasa de complicaciones hemorr&#225;gicas que se presentan en estas situaciones determina que&#44; en ocasiones&#44; sea necesaria la realizaci&#243;n de nefrectom&#237;a para la coerci&#243;n del sangrado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de AML renales&#44; en los pacientes con ET se pueden hallar quistes&#44; poliquistosis renal y carcinomas renales&#46; La poliquistosis renal ocurre conjuntamente con la ET cuando se produce el s&#237;ndrome de genes contiguos causado por la deleci&#243;n de parte del gen <span class="elsevierStyleItalic">PKD1</span> y del gen <span class="elsevierStyleItalic">TSC2</span>&#46; Ambos genes se encuentran muy pr&#243;ximos en el cromosoma 16&#44; por lo que pueden delecionarse a la vez&#46; Cl&#237;nicamente&#44; los pacientes tienen ET y una forma grave de poliquistosis renal autos&#243;mica dominante&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Tuberina<span class="elsevierStyleSup">14</span> y hamartina<span class="elsevierStyleSup">13</span> se asocian en un complejo regulador para mTOR &#40;<span class="elsevierStyleItalic">mammalian target of rapamycin</span>&#41; a trav&#233;s de la prote&#237;na ribosomal S6 kinasa &#40;S6K&#41; y de los represores del factor de iniciaci&#243;n de la s&#237;ntesis proteica eIF4EEl&#44; el 4E binding protein &#40;4EBP1&#41;&#46; Mutaciones gen&#233;ticas que ocasionan la ausencia o disfunci&#243;n de tuberina o hamartina dan lugar a una inactivaci&#243;n constitutiva de S6K y 4E-BP1&#44; as&#237; como a&#160;una p&#233;rdida del control proliferativo<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto al <span class="elsevierStyleItalic">tratamiento</span> hoy d&#237;a se est&#225; empezando a emplear la rapamicina &#40;Sirolimus&#44; Rapamune<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#41;&#44; que es un inmunosupresor que inhibe la capacidad de mTOR para fosforilar a S6Ks y a 4EBP1 y de este modo se controlan el crecimiento celular y la proliferaci&#243;n inadecuada que existe en los pacientes afectados de ET &#40;figura 1&#41;&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha demostrado que la rapamicina revierte el defecto de tama&#241;o celular en moscas con ET y disminuye el crecimiento neopl&#225;sico en ratas y ratones con ET<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; El f&#225;rmaco disminuye los niveles de VEGF&#44; y teniendo en cuenta la gran vascularizaci&#243;n de los tumores en la ET&#44; causada por una <span class="elsevierStyleItalic">up-regulation</span> de VEGF&#44; su acci&#243;n anitangiog&#233;nica puede ser muy beneficiosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existen datos cl&#237;nicos preliminares que sugieren que rapamicina puede desempe&#241;ar un papel beneficioso en el tratamiento de la ET&#46; La bibliograf&#237;a de la que se dispone hasta el momento se limita a la publicaci&#243;n de casos aislados de disminuci&#243;n de tama&#241;o de astrocitomas y angiomiolipomas en pacientes con ET con una buena tolerancia<span class="elsevierStyleSup">17-20</span> y los resultados de un ensayo cl&#237;nico<span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span>&#46; Actualmente&#44; hay varios ensayos cl&#237;nicos en marcha&#46; Un ensayo cl&#237;nico en fase II no controlado refiri&#243; una reducci&#243;n del tama&#241;o de los angiomiolipomas renales &#40;49&#44;92&#37; &#177; 15&#44;62&#37;&#41; y una mejor&#237;a de las pruebas funcionales respiratorias &#40;volumen espirado m&#225;ximo en el primer segundo de la espiraci&#243;n forzada &#91;FEV<span class="elsevierStyleInf">1<span class="elsevierStyleSup">&#93;&#44;</span></span>capacidad vital y volumen residual&#41; en 20 pacientes tratados durante 1 a&#241;o&#59; por desgracia&#44;&#160;en la mayor&#237;a de pacientes los AML aumentaron de volumen tras la suspensi&#243;n del tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los resultados prometedores han conllevado a la planificaci&#243;n de dos nuevos estudios americanos actualmente en marcha&#58; el TSC Multicenter Clinical Trial&#44; dise&#241;ado para&#160;evaluar la eficacia de rapamicina en el tratamiento de los angiomiolipomas&#44; en el que se controlar&#225; la evoluci&#243;n de otras manifestaciones&#44; y el estudio MILES&#44; que evaluar&#225; en 240 pacientes el efecto del f&#225;rmaco en linfangioleiomiomatosis &#40;LAM&#41; espor&#225;dica o asociada con ET&#46; En Europa&#44; el estudio TESTAL de rapamicina en ET&#44; valorar&#225; el efecto del f&#225;rmaco en el tama&#241;o de angiomiolipomas&#46; Este estudio llevado a cabo en Gran Breta&#241;a ha incluido a 12 pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La identificaci&#243;n de los genes causantes de la ET y su participaci&#243;n en la se&#241;al celular indican que la inhibici&#243;n de la actividad&#160;mTOR &#40;mammalian target of rapamycin&#41;&#160;puede ser un potencial terap&#233;utico que&#160;cambiar&#237;a el tratamiento de los AML en pacientes afectados de ET&#44; y es una alternativa de tratamiento m&#233;dico menos agresiva que las actuales&#44; que aportar&#237;a&#160;una reducci&#243;n del tama&#241;o y&#44; en consecuencia&#44;&#160;un menor riesgo de sangrado<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; Los principales s&#237;ndromes neurocut&#225;neos con afectaci&#243;n renal son el s&#237;ndrome de Von Hippel-Lindau y la esclerosis tuberosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; Son de herencia autos&#243;mica dominante y se caracterizan por desarrollar lesiones hamartomatosas benignas y malignas en diferentes &#243;rganos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; En el s&#237;ndrome de Von Hippel-Lindau&#44; las lesiones renales se presentan en el 40&#37; de los pacientes&#46; Pueden ser quistes&#44; adenomas&#44; angiomas y carcinoma de c&#233;lulas renales&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; La mutaci&#243;n se localiza en el brazo corto del cromosoma 3p25-26&#46; Modifica la prote&#237;na pVHL y su consecuencia es la angiog&#233;nesis y la formaci&#243;n de tumores&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; El diagn&#243;stico gen&#233;tico molecular permite la confirmaci&#243;n diagn&#243;stica y el cribado de los portadores asintom&#225;ticos para vigilancia espec&#237;fica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; La esclerosis tuberosa est&#225;<span class="elsevierStyleItalic"> </span>ocasionada por mutaciones en dos genes &#40;<span class="elsevierStyleItalic">TSC1 </span>y <span class="elsevierStyleItalic">TSC2&#41;&#44;</span> que intervienen en el control proliferativo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">7&#46; Los angiomiolipomas son la manifestaci&#243;n renal m&#225;s frecuente&#46; Originan elevada morbilidad por el alto riesgo de hemorragia espont&#225;nea&#46;</p><p class="elsevierStylePara">8&#46; La proliferaci&#243;n inadecuada y constante que existe en la esclerosis tuberosa puede ser bloqueada por inhibidores de la kinasa mTOR &#40;mammalian target of rapamycin&#41;&#44; como la rapamicina&#46;</p><p class="elsevierStylePara">9&#46; La v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n de hamartina-tuberina de mTOR es una diana terap&#233;utica v&#225;lida y efectiva en pacientes con esclerosis tuberosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10912&#95;18107&#95;15464&#95;es&#95;10912&#95;18717&#95;15464&#95;es&#95;tema&#95;12a&#95;tumores&#95;f1&#95;copy1&#46;doc" class="elsevierStyleCrossRefs">10912&#95;18107&#95;15464&#95;es&#95;10912&#95;18717&#95;15464&#95;es&#95;tema&#95;12a&#95;tumores&#95;f1&#95;copy1&#46;doc</a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Cascada mTOR &#40;mammalian target of rapamycin&#41; </p><p class="elsevierStylePara"><a href="10912&#95;18107&#95;15465&#95;es&#95;10912&#95;18717&#95;15465&#95;es&#95;tema&#95;12&#95;tabla&#95;1&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10912&#95;18107&#95;15465&#95;es&#95;10912&#95;18717&#95;15465&#95;es&#95;tema&#95;12&#95;tabla&#95;1&#46;ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Afectaci&#243;n cl&#237;nica S&#237;ndrome Von Hippel- Lindau</p><p class="elsevierStylePara"><a href="10912&#95;18107&#95;15466&#95;es&#95;10912&#95;18717&#95;15466&#95;es&#95;tema&#95;12&#95;tabla&#95;2&#46;ppt" class="elsevierStyleCrossRefs">10912&#95;18107&#95;15466&#95;es&#95;10912&#95;18717&#95;15466&#95;es&#95;tema&#95;12&#95;tabla&#95;2&#46;ppt</a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Fenotipos cl&#225;sicos S&#237;ndrome Von Hippel- Lindau</p>"
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Información del artículo
ISSN: 20137575
Idioma original: Español
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