Nefropatía por enfermedad de Fabry

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Se transmite ligada al cromosoma X y, hasta el momento, se han descrito más de 430 mutaciones (Human Gene Mutation Database del Institute of Medical Genetics, Cardiff. <a href="http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php" class="elsevierStyleCrossRefs">http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php</a>). En los hombres hemicigotos, la forma clásica de la enfermedad aparece generalmente cuando el déficit enzimático es  grave, con manifestaciones clínicas desde la infancia, entre las  que se incluyen acroparestesias, episodios de dolor neuropático agudo en las manos y en los pies, angioqueratomas, hipoanhidrosis o anhidrosis, intolerancia al calor, al frío y al ejercicio, opacidades corneales, acúfenos, pérdida auditiva y síntomas gastrointestinales1-3. Hacia la tercera década de la vida suele ser patente la afectación de otros órganos, principalmente el corazón, el sistema nervioso central y el riñón1-3. La afectación cardíaca incluye trastornos de la conducción, arritmias, hipertrofia ventricular izquierda (HVI), disfunción valvular, angina, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca. Las complicaciones cerebrovasculares abarcan un gran abanico de eventos isquémicos, aunque también pueden aparecer accidentes hemorrágicos. La proteinuria y la insuficiencia renal progresiva son las características dominantes de la afectación renal. En la última década,  se ha puesto claramente de manifiesto  la existencia de un número importante de hombres que tienen  formas de presentación  denominadas «atípicas», con clínica de afectación de sólo uno o dos órganos (sobre todo corazón y riñón), y de aparición en edades avanzadas4-6. Es habitual que las presentaciones tardías tengan déficits enzimáticos parciales; no obstante, se sabe que la enfermedad de Fabry se manifiesta con una gran cantidad de espectros fenotípicos, incluso en una misma familia3. En las mujeres heterocigotas, clásicamente consideradas simplemente como «portadoras», la inactivación al azar de uno de los cromosomas X hace que  tengan grados variables de déficit enzimático, que oscila entre valores normales y la ausencia de actividad. Clínicamente, pueden experimentar una constelación de síntomas similar a la que presentan los hombres, incluida la forma clásica, aunque, en general, con una gravedad menor, de presentación más tardía y de progresión más lenta1,2,7-11.En los últimos años, se ha constatado que la prevalencia de la enfermedad de Fabry es muy superior a la que clásicamente se asumía5,6, lo que hace sospechar que un importante número de pacientes no son diagnosticados. El diagnóstico precoz y la aplicación temprana de un tratamiento de sustitución enzimático (TSE) son claves para prevenir el daño orgánico y mejorar la supervivencia12, lo que hace necesaria la implantación de programas establecidos de detección de la enfermedad.   MECANISMOS PATOGÉNICOS DE LA ENFERMEDAD DE FABRYEn la enfermedad de Fabry se asume que la agresión inicial se produce por los depósitos de glicoesfingolípidos, los cuales aparecen ya antes del nacimiento13. Esta agresión es de carácter multisistémico y progresivo, de tal manera que los depósitos van seguidos de daño funcional y estructural de los órganos y tejidos que puede desarrollarse en años o décadas. Sin embargo, aunque se considera que el depósito de Gb3 es el desencadenante de las lesiones, se sospecha la existencia de otros mecanismos, dada la enigmática relación entre acumulación de Gb3, actividad enzimática residual, y las manifestaciones clínicas. Ha sido descrito que no existe correlación entre la magnitud de los depósitos tisulares y la gravedad clínica, ni entre los niveles plasmáticos de Gb3 con la clínica o con la respuesta al tratamiento11. Por otro lado, en los hombres hemicigotos, con la forma clásica de la enfermedad, los niveles séricos de Gb3 están elevados desde una edad muy temprana, antes de presentar síntomas, mientras que en las mujeres heterocigotas sintomáticas, los niveles de Gb3 están generalmente dentro de los rangos normales11. Se considera, por tanto, que la monitorización de los niveles séricos de Gb3 tiene un escaso valor para el seguimiento del curso clínico de los pacientes11. La cuantificación de la Gb3 urinaria podría ser un biomarcador más preciso, dado que sus valores aumentan tanto en los hombres como en las mujeres afectadas; sin embargo, tampoco se ha encontrado que tenga correlación con las manifestaciones clínicas, ni con la respuesta al tratamiento11,12.La afectación vascular es una de las características dominantes de esta entidad. Estudios clínicos y experimentales han constatado el estado protrombótico de la enfermedad, que se ha relacionado con la disfunción endotelial14. Se ha observado que los pacientes con enfermedad de Fabry tienen niveles elevados de especies reactivas del oxígeno (ROS, reactive oxygen species)15, y que el exceso de Gb3 libera directamente ROS y aumenta la expresión de moléculas de adhesión en cultivos de células endoteliales de manera dependiente de la dosis14. También se ha observado una reducción de la actividad del óxido nítrico (NO) endotelial y unos niveles elevados de ortotirosina y nitrotirosina en células endoteliales de ratones knock out para α-GAL A16. El desequilibrio entre la disregulación en la producción de NO y el exceso de ROS podría explicar la disfunción endotelial y la actividad procoagulante de estos pacientes.    Además de la disfunción endotelial, en la enfermedad de Fabry aparece un engrosamiento de la íntima y media de la capa muscular de la pared arterial, que se produce a expensas del aumento de la celularidad, lo que indica que la proliferación celular es un mecanismo adicional en la patogenia de la afectación vascular que aparece en los individuos afectados17. De hecho, para algunos autores, la hiperplasia de la íntima-media predeciría a la  disfunción endotelial en la cascada de acontecimientos que llevan a la vasculopatía18.  Barbey, et al. describieron que el plasma de pacientes sintomáticos con enfermedad de Fabry estimulaba la proliferación de células musculares lisas de la pared vascular y de los cardiomiocitos en cultivo, lo que sugería la existencia de un factor circulante que podría participar en el desarrollo de la HVI y en el engrosamiento de la íntima-media arterial que presentaban estos pacientes19. Posteriormente, Aerts, et al. describieron que la globotriaosilesfingosina (lyso-Gb3), un metabolito de la Gb3 (Gb3 deacilada), estaba muy elevada en el plasma de los pacientes con la forma clásica, y en el plasma y los tejidos de ratones con enfermedad de Fabry20. Lyso-Gb3, a concentraciones similares a las alcanzadas en el plasma de los individuos sintomáticos, estimula directamente la proliferación de las células musculares lisas de la pared vascular, y no de los fibroblastos, lo que indica que se trata de una molécula bioactiva que forma parte de los mecanismos que llevan al engrosamiento de la íntima-media de la pared arterial y de la HVI20.  La acción biológica de lyso-Gb3 en la patogenia de la lesión tisular se ha puesto también de manifiesto en un reciente estudio in vitro, con cultivo de podocitos humanos, en el que se ha comprobado que, de manera dependiente de la dosis y del tiempo, aumenta la expresión de transforming growth factor-β1 (TGF-β1), de proteínas de la matriz extracelular (fibronectina y colágeno tipo IV) y de CD7421. La activación del receptor de la vitamina D  (VDR) mediante calcitriol o paricalcitol prevenía el incremento de TGF-β1, de CD74 y de la matriz extracelular inducidos por lyso-Gb3, lo que, a su vez, abre un camino de investigación sobre el papel protector de la activación del VDR en esta nefropatía21.Recientemente, se ha publicado un trabajo que analiza la relación entre los niveles plasmáticos de lyso-Gb3 y la afectación clínica en un grupo de 92 pacientes (69 adultos y 23 pacientes pediátricos) afectados por la forma clásica de la enfermedad22. Todos los hombres (n = 37) tenían aumentados tanto Gb3 como lyso-Gb3, mientras que 53 de las 55 mujeres (96%) tenían incrementada lyso-Gb3, y todas presentaban Gb3 en el rango de la normalidad. Los valores de lyso-Gb3 eran 15 veces más altos en hombres que en mujeres. Había una correlación entre los niveles plasmáticos de lyso-Gb3 y las lesiones en la sustancia blanca cerebral en hombres (medidas por resonancia magnética [RM]) y la HVI en mujeres, pero no con la pérdida auditiva, microalbuminuria, proteinuria, descenso del filtrado glomerular (FG) o angioqueratomas, tanto en hombres como en mujeres. En los hombres tampoco había correlación entre los niveles de lyso-Gb3 y el grado de gravedad global de la enfermedad, mientras que en las mujeres esta correlación sí era significativa22.En resumen, aunque el depósito de Gb3 es claramente un prerrequisito para el desarrollo de la enfermedad de Fabry, parece que hay otros factores que  influyen en su patogenia. A pesar de que se conocen algunas acciones de lyso-Gb3 en los territorios vascular, cardíaco y renal, en este momento no está definida la importancia que tiene en el comienzo y en el desarrollo de las manifestaciones clínicas. CARACTERÍSTICAS DE LA NEFROPATÍA POR ENFERMEDAD DE FABRY En la enfermedad de Fabry se producen depósitos renales de Gb3 en los podocitos, mesangio, endotelio del capilar glomerular, epitelio tubular, células endoteliales y de la capa muscular de arterias y arteriolas, y en las células intersticiales23. Estos depósitos pueden comenzar a aparecer ya en la etapa fetal13 y, de manera progresiva, conducen a la glomeruloesclerosis, a las lesiones vasculares y a la fibrosis intersticial23.Los datos iniciales de afectación renal son isostenuria, signos de disfunción tubular y microalbuminuria. Posteriormente, aparecen proteinuria y descenso del FG, a menudo acompañados de hipertensión arterial (HTA). Se ha descrito que hasta el 20% de los casos pueden desarrollar proteinuria >3 g/24 horas24. En la serie del Fabry Registry, la prevalencia de proteinuria en rango nefrótico era menor (el 7,3% de los hombres y el 3,6% de las mujeres); es importante reseñar que el 11% de los hombres y el 28% de las mujeres con FG estimado (FGe) <60 ml/min/1,73 m2 tenían un excreción renal de proteínas inferior a 300 mg/24 horas9. En este estudio, la prevalencia de presión arterial (PA) >130/80 mmHg oscilaba entre el 43 % en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) de grado 1 y el 77% en los pacientes con ERC de grados 4 y 525. En el sedimento son característicos los cuerpos ovales grasos y las gotas lipídicas24. Por otro lado, se ha comunicado que hasta un 10% de los pacientes con enfermedad de Fabry tienen asociadas lesiones glomerulares por otras causas.Un número significativo de mujeres heterocigotas pueden presentar afectación renal1,2,7-10,25,26, aunque, en general, el comienzo es más tardío y la progresión es más lenta que en los hombres. De las mujeres incluidas en el Fabry Outcome Survey (FOS), el 35% presentaban proteinuria, el 13% ERC de grado 3, y el 1,2%, ERC de grado 5 con necesidad de tratamiento renal sustitutivo (TRS), mientras que en los hombres, el 44% tenían proteinuria y el 17%,  ERC en fase terminal2,10. En el Fabry Registry, el 11% de las mujeres frente al 17% de los hombres tenían signos de afectación renal en el momento del diagnóstico, aunque el comienzo fue anterior en estos últimos (edad media de 23 años en hombres y de 31 años en las mujeres)1,8. En otro análisis, el 14% de los hombres (186 de 1.359 casos) y el 2% de las mujeres (27 de 1.353 casos) recibieron TRS, que se inició con una mediana de edad de 38 años tanto en hombres como en mujeres25.No se conoce bien la velocidad de progresión de la nefropatía desde que aparecen los primeros signos de afectación renal. En la forma clásica lo más frecuente es llegar a estadios terminales entre la cuarta y la quinta décadas de la vida7,24,25, mientras que en las formas incompletas esto puede ocurrir a edades avanzadas. En un estudio retrospectivo que incluía a 145 pacientes se observó que con FGe >60 ml/min/1,73 m2, la tasa de progresión era de -3 ml/min/1,73 m2/año en los hombres y de -0,9 ml/min/1,73 m2/año en las mujeres, y con FGe <60 ml/min/1,73 m2, de -6,8 ml/min/1,73 m2/año en los hombres y de -2,1 ml/min/1,73 m2/año en las mujeres7. En la serie de Branton, et al. se describe a un subgrupo de 14 pacientes que llegaron a diálisis; éstos tenían una tasa media de pérdida de FGe de -12 ml/min/1,73 m2/año, una vez alcanzada la creatinina sérica de 1,5 mg/dl24. En la serie del Fabry Registry, el FGe de los pacientes que llegaron a diálisis fue de -7,6 ml/min/1,73 m2/año en hombres (n = 24) y de –5,4 ml/min/1,73 m2/año en las mujeres (n = 4)25. Por tanto, una vez instaurada la insuficiencia renal, la progresión a un estadio grave puede ser rápida, similar a lo que ocurre en la nefropatía diabética, especialmente en los hombres. La proteinuria mayor de 1 g/24 horas7,26 y la hipertensión arterial (HTA)7 son factores de riesgo independientes en la progresión de la ERC.EPIDEMIOLOGÍA Y DIAGNÓSTICO  La constatación de la existencia de formas incompletas de presentación tardía ha llevado, en la última década, a la realización de numerosos estudios de detección, tanto en recién nacidos como en grupos de riesgo. Mientras que las estimaciones de la incidencia de la forma clásica en la población general indicaban una proporción de 1 caso por cada 40.000-60.000 hombres nacidos vivos (aproximadamente un 0,002%)3, un estudio iItaliano realizado sobre  37.104 hombres neonatos consecutivos mostró que 12 de ellos (0,03%) tenían la enfermedad de Fabry27. No existe ningún estudio poblacional realizado en niñas recién nacidas. Por otro lado, se ha visto que la enfermedad de Fabry estaba presente en el 0,9-3,9% de los hombres y en el 1,1-11,8% de las mujeres con HVI6,28, y en el 0,4-4,9% de los hombres y en el 1,8-2,4% de las mujeres con accidentes cerebrovasculares agudos de etiologías desconocidas6.     Hasta hace pocos años, la estimación de la prevalencia de la enfermedad de Fabry en los pacientes con afectación renal se basaba principalmente en los registros oficiales de los pacientes sometidos a TRS. Mientras que los registros europeo y americano mostraban una prevalencia del 0,018% y del 0,016%, respectivamente (un 12% en ambos registros eran mujeres)29,30, estudios dirigidos en pacientes sometidos a diálisis han demostrado cifras   que oscilan entre el 0,20% y el 1,2% en hombres (media, 0,33%), y entre el 0% y el 0,33% en mujeres (media, 0,10%)5,6. En pacientes con trasplante renal la prevalencia en hombres es del 0-0,38% (media, 0,24%)6. Hay que tener en cuenta que los métodos de detección empleados difieren de unos  estudios a otros. En algunos de ellos, se empleó la determinación de la actividad de la α-Gal A en leucocitos (que es el método de referencia) y/o plasma, mientras que en otros se midió la actividad enzimática por fluorescencia en sangre seca sobre un filtro de papel. El principal problema de este método es la existencia de falsos negativos, especialmente en mujeres6. Estos pacientes no diagnosticados hasta la realización de los estudios de detección presentan, a menudo, formas incompletas, con pocas o ninguna afectación extrarrenal de la enfermedad salvo cardiopatía, principalmente HVI. Existen pocos datos acerca de la prevalencia de la enfermedad de Fabry en pacientes con ERC no sometidos a TRS. Un estudio multicéntrico español dirigido a hombres con ERC de grado 1-5 no sometidos a TRS de etiología desconocida, en el que como método de detección inicial se midió la actividad plasmática de la α-GAL A, arroja una prevalencia del 0,54% (2 de 365 casos) (datos no publicados). En otro trabajo en el que se empleaba una metodología similar, no hubo ningún caso positivo entre los 141 hombres estudiados31.  La importancia del diagnóstico precoz radica en la posibilidad de aplicar un tratamiento específico, que puede evitar o retrasar la progresión de la nefropatía y prevenir la aparición de complicaciones extrarrenales, además de permitir la realización del estudio familiar. En la forma clásica, el complejo sintomático multisistémico puede alertar en la infancia, aunque con frecuencia el diagnóstico se hace más de 15 años después del comienzo del primer síntoma. Las pacientes con formas incompletas que llegan a los servicios de nefrología son más difíciles de detectar si no existen programas establecidos5,6,32,33. Con el fin de facilitar el diagnóstico precoz, se están desarrollando métodos no invasivos, potencialmente aplicables tanto a recién nacidos como a poblaciones de riesgo. Entre éstos se encuentra la medición de Gb3 por cromatografía líquida-espectrometría de masas en muestras de orina seca en un filtro de papel, referenciada a la concentración de creatinina (valor normal de referencia <25 µg/mmol de creatinina)32. Otro método es la combinación del análisis urinario de Gb3 por cromatografía líquida-espectrometría de masas y de la proteína α-GAL por ELISA que, conjuntamente, confieren una sensibilidad y una especificidad del 97,5% y del 90,5%, respectivamente, tanto en hombres como en mujeres32.  La biopsia renal es útil para confirmar el diagnóstico de nefropatía por enfermedad de Fabry, para establecer el grado de gravedad, especialmente el porcentaje de esclerosis glomerular, para excluir lesiones glomerulares por otras causas y para evaluar el grado de afectación renal por otras enfermedades concomitantes, como la diabetes o la HTA34.TRATAMIENTOEl tratamiento de la nefropatía por la enfermedad de Fabry se asienta en dos pilares básicos: el TSE y las medidas generales contra la progresión de la ERC, entre las que figuran de manera destacada la terapia reductora de la proteinuria y el control óptimo de la PA12,34. Tratamiento de sustitución enzimáticoDesde el año 2001, se dispone de dos enzimas humanas recombinantes, agalsidasa beta (Fabrazyme®, Genzyme Corp.), producida a partir de células  de ovario de hámster chino, aprobada en Europa y en los Estados Unidos, y agalsidasa alfa, producida a partir de fibroblastos humanos (Replagal®, Shire Human Genetic Therapies, Inc.), aprobada en Europa, pero no en los Estados Unidos. Desde su comercialización, agalsidasa alfa se prescribe a dosis de 0,2 mg/kg en infusión cada 14 días, y agalsidasa beta a dosis de 1 mg/kg, también en infusión cada 14 días. El precio de ambas formulaciones administradas según ficha técnica es similar, con un coste por paciente/año en torno a 210.000 euros para un individuo de 70 kg.A continuación se describen los principales trabajos publicados acerca del TSE con ambas enzimas.Agalsidasa betaEn 2001 se publicó un estudio prospectivo, controlado y aleatorizado en fase III, con agalasidasa beta35, que incluyó a 58 pacientes, 29 tratados con dosis estándar (1 mg/kg/14 días) durante 20 semanas, y del que se realizaron estudios de extensión a los 1136, 3637 y 54 meses38. El tratamiento se asoció con una importante reducción de los depósitos de Gb3 en el riñón, en la piel y en el corazón35. En el riñón, los depósitos llegaron a un valor cercano a cero en las células endoteliales, mesangiales e intersticiales corticales en el primer año de tratamiento36, lo que se mantenía en los controles posteriores37,38. Sin embargo, en los podocitos, los depósitos de Gb3 no se aclararon en los primeros 12 meses, aunque se redujeron en 4 de los 6 pacientes (67%) de los que se disponía el dato a los 54 meses de tratamiento. Durante este período, no hubo variaciones significativas de la media del FGe, aunque 6 de los 58 pacientes (10%) experimentaron un deterioro de la función renal. La proteinuria no se modificó a lo largo del seguimiento, a pesar de la desaparición de los depósitos de Gb3 en la mayoría de las células renales, salvo en los podocitos, lo que hace pensar que esto último puede estar relacionado con el mantenimiento de aquélla. Los principales factores de resistencia al tratamiento fueron la proteinuria mayor de 1 g/24 h y un porcentaje de esclerosis glomerular superior al 50% en situación basal. En pacientes con insuficiencia renal crónica establecida se han evaluado los efectos renales, cardíacos y cerebrovasculares del TSE con agalsidasa beta, en un ensayo prospectivo, aleatorizado y controlado, en el que 51 pacientes fueron tratados y 31 recibieron placebo, con un FGe medio de 53 y 52,4 ml/min/1,73 m2, respectivamente, y una mediana de seguimiento de 18,5 meses39. La proteinuria media no fue distinta de manera significativa entre ambos grupos al final del período de estudio. Sin embargo, el grupo de pacientes tratados presentó una reducción del riesgo de aparición de eventos renales (definidos como aumento de la creatinina mayor del 33%, diálisis o trasplante), cardíacos y/o cerebrovasculares respecto al control. Estos efectos beneficiosos fueron más evidentes en aquellos pacientes con proteinuria inferior a 1 g/24 h y FGe superior a 55 ml/min/1,73 m2. La importancia de la precocidad del inicio del TSE, no sólo en cuanto a la evolución de la función renal, sino también en la prevención de complicaciones extrarrenales, se puso de manifiesto en un estudio prospectivo en el que se que incluían 23 pacientes tratados con agalsidasa beta40. Se observó que en los pacientes con FGe mayor de 90 ml/min/1,73 m2, la función renal permaneció estable, y no presentaron eventos cardíacos ni cerebrovasculares, a diferencia del grupo que tenía un FGe menor.  Agalsidasa alfaEn el estudio fase III con agalsidasa alfa se incluyeron 26 pacientes, 14 tratados a dosis de 0,2 mg/kg/14 días durante 24 semanas41, que se continuó en un estudio de extensión hasta los 54 meses42. Desde el punto de vista histológico, se produjo un descenso de los depósitos de Gb3 en las células endoteliales capilares, pero no hubo una reducción significativa del contenido total de Gb3 en el tejido renal. El TSE no modificó la proteinuria, y la media del FGe descendió significativamente al final del período de estudio (FGe basal de 88,4 ml/min/1,73 m2 frente a 75,1 ml/min/1,73 m2)42. Este descenso se produjo fundamentalmente a expensas de la pérdida de función renal en todos los pacientes que basalmente tenían ERC de grado 3, y algunos con grado 2.  Posteriormente, se ha publicado un trabajo que analiza la proteinuria y la evolución de la función renal en 108 hombres adultos con enfermedad de Fabry, mediante el análisis conjunto de tres subestudios prospectivos, aleatorizados y controlados, aunque los tres son de duración y diseño distinto43.  Excluidos los pacientes con hiperfiltración glomerular (definida como FGe >135 ml/min/1,73 m2), la media de FGe en el grupo tratado y control fue de 84,5 + 25 y 85,9 + 29 ml/min/1,73 m2, respectivamente. Se observó que la pérdida de FGe en los pacientes tratados (n = 85) fue de -2,9 ml/min/1,73 m2 frente a -7,0 ml/min/1,73 m2 en el grupo placebo. De manera similar a otras observaciones el TSE tampoco modificó la proteinuria y un valor de ésta superior a 1 g/24 h era un factor pronóstico de progresión.       En un estudio observacional del FOS con 181 pacientes adultos (126 hombres) tratados con agalsidasa alfa durante 5 años, se analizó la evolución del FGe en un subgrupo de 150 casos44. En los hombres, la pérdida media de FGe anual fue de -2,17 ml/min/1,73 m2 en el estadio 2 de la ERC y de –3,0 ml/min/1,73 m2 en el estadio 3, mientras que en las mujeres era de -0,85 y de -1,01 ml/min/1,73 m2, respectivamente. En los pacientes con estadio 1 y FGe inferior a 130 ml/min, la pérdida anual fue de -2,83 ml/min/1,73 m2 en hombres y de -0,87 ml/min/1,73 m2 en mujeres, y  en aquellos con FG >130 ml/min fue de -7,09 ml/min/1,73 m2. Hay que señalar que en este estudio no se incluyeron los pacientes que habían precisado TRS durante el período de seguimiento, y no se evaluó la proteinuria. Otros estudios observacionales ponen de manifiesto que el TSE puede estabilizar la función renal en pacientes con ERC de grado 2, pero no evita la progresión cuando existe ERC de grado 3 o inferior45,46.   Comparación entre agalsidasas, dosis y frecuencia de administraciónEn un estudio in vitro que comparaba los efectos de agalsidasa alfa y agalsidasa beta en cultivo de fibroblastos humanos con enfermedad de Fabry y en células de ratones con ausencia de actividad α-GAL A, se observó que, a la misma dosis, la actividad enzimática específica de agalsidasa beta era mayor que la de agalsidasa alfa (3,24 mmol h-1 mg de proteína-1 frente a 1,70 mmol h-1 mg de proteína-1)47. Esta diferencia se atribuyó a que agalsidasa beta tiene tres veces más manosa-6-fosfato que agalsidasa alfa, y la manosa-6-fosfato forma parte del mecanismo de entrada de la enzima en las células y lisosomas repletos de Gb3 en la enfermedad de Fabry. En aparente contradicción con estos hallazgos se encuentra la observación de que, a igual dosificación, ambas agalsidasas reducían de manera similar los depósitos de Gb3 en un cultivo de fibroblastos de piel de pacientes con enfermedad de Fabry48. Vedder, et al. publicaron un estudio clínico comparativo cuyos resultados apoyan la similitud entre ambas formulaciones49. De manera prospectiva y aleatorizada, se administró agalsidasa alfa (18 pacientes) o agalsidasa beta (16 pacientes) a la misma dosis (0,2 mg/kg cada 14 días), con un seguimiento de 24 meses. No se observaron diferencias entre ambos tratamientos en ninguno de los parámetros estudiados: HVI (variable principal), proteinuria, FGe, dolor neuropático y descenso de la Gb3 plasmática y urinaria49.En otro trabajo se analizaron los valores plasmáticos de lyso-Gb3 con tres pautas de TSE: agalsidasa alfa a dosis de 0,2 mg/kg, agalsidasa beta a dosis de 0,2 mg/kg y agalsidasa beta a dosis de 1 mg/kg, todas ellas en administración cada 2 semanas50. Con las tres pautas se observó un descenso de lyso-Gb3 a los 3 meses, cuyos valores se mantenían hasta el mes 12, si bien el descenso fue significativamente mayor con agalsidasa beta a dosis de 1 mg/kg. Esto indica, por un lado, que ambas agalsidasas tienen una eficacia similar y, por otro, que la eficacia es mayor con la dosis de 1 mg/kg.El efecto dependiente de la dosis se ve apoyado por otro trabajo en el que la reducción de la dosis de agalsidasa beta de 1 mg/kg/14 días durante 6 meses a 0,3 mg/kg/14 días hasta completar 18 meses, mantenía el aclaramiento de Gb3 en diversas células renales y de la piel en algunos (70%), pero no en todos, los pacientes51. Clínicamente, el efecto de la dosis/frecuencia de administración se ha estudiado en 11 hombres con la forma clásica de la enfermedad de Fabry, que presentaron un enlentecimiento en la progresión de la insuficiencia renal al pasar del tratamiento con agalsidasa alfa a dosis de 0,2 mg/kg cada 2 semanas a dosis de 0,2 mg/kg/semanales (de -8,0 a -3,3 ml/min/1,73 m2 por año; p <0,01)52. No queda claro si este efecto beneficioso se debió al aumento en la frecuencia de administración, al incremento de la dosis, o a ambos, pero lo cierto es que obliga a investigar para determinar cuál es la pauta de tratamiento óptima para alcanzar los mejores resultados clínicos según criterios de eficacia y de eficiencia. Respuesta inmune a la terapia enzimáticaEs frecuente el desarrollo de anticuerpos frente a agalsidasa. En los estudios en fase 3 y su extensión38,42, un 90% de los pacientes tratados con agalsidasa beta desarrollaron anticuerpos IgG38, frente al 56% con agalsidasa alfa42. Con el paso del tiempo, se produjo un descenso en la titulación de anticuerpos con las dos formulaciones, que llegaron a ser indetectables en algunos pacientes. De los tres trabajos publicados que comparan la tasa de anticuerpos IgG frente a las dos enzimas a dosis equivalentes (0,2 mg/kg/14 días), en uno no había diferencias49, mientras que en los otros dos la seroconversión era mayor con agalsidasa beta50,53. La respuesta inmune se produce fundamentalmente en los hombres50,53, lo cual no es sorprendente, dado que en éstos, a diferencia de lo que ocurre en las mujeres, la actividad enzimática con frecuencia es nula y, por tanto, en la mayoría de los casos la proteína es desconocida para el sistema inmune, lo que favorece su respuesta. Un dato de gran importancia es conocer qué influencia tiene la aparición de anticuerpos antiagalsidasa sobre los depósitos tisulares y su repercusión clínica a largo plazo. Se ha descrito que los anticuerpos IgG inhiben la actividad enzimática en cultivos de fibroblastos humanos y de células de ratones con enfermedad de Fabry54, que influyen negativamente en el aclaramiento de Gb3 en la células endoteliales cutáneas55, que reducen la eliminación urinaria de Gb349,53, y que frenan la reducción de lyso-Gb3 plasmática50. Estos efectos negativos pueden ser compensados con el incremento de la dosis50,53. Así, la administración de 1 mg/kg/14 días de agalsidasa beta produjo una mayor reducción de los niveles plasmáticos de lyso-Gb3 que 0,2 mg/kg/14 días con las dos enzimas, a pesar de tasas mayores de seroconversión con agalsidasa beta50. En el estudio de Vedder, et al.53, el tratamiento con agalsidasa alfa y agalsidasa beta con pauta de 0,2 mg/kg/14 días durante 12 meses no redujo la HVI de los pacientes  con o sin seroconversión, mientras que la dosis de agalsidasa beta de 1 mg/kg/14 días redujo significativamente la HVI, tanto en los pacientes con anticuerpos como sin ellos.    La mayoría de los pacientes en tratamiento con agalsidasa beta y un 56% con agalsidasa alfa presentaron, al menos, un acontecimiento adverso  durante todo el período de seguimiento38,42. Estos efectos fueron, en su mayoría, leves, relacionados con la infusión, y disminuían con el tiempo. Las reacciones a la agalsidasa alfa y a la agalsidasa beta son fácilmente controlables mediante la administración de antihistamínicos, antipiréticos y/o dosis bajas de esteroides, así como con la reducción de la tasa de infusión.Cuándo iniciar el tratamientoVarias razones avalan la necesidad del inicio precoz del TSE, como son: a) la proteinuria no se reduce con el TSE35-43; b) la proteinuria superior a 1 g/24 h es un factor pronóstico independiente de progresión de la ERC38,39,43; c) la disminución del FG es un factor pronóstico desde estadios iniciales (ERC de grado 2) y el TSE puede retrasar, pero no detener, la progresión de la ERC si el porcentaje de esclerosis glomerular es mayor del 50%37,38; d) en la enfermedad de Fabry la presencia de ERC es un factor pronóstico de la aparición de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares25, y en los pacientes con nefropatía, el TSE reduce el riesgo cardiovascular39,40, y e) algunas observaciones de casos aislados indican que, en niños, el TSE disminuye, e incluso revierte, la microalbuminuria56, lo que es un dato más a favor de la necesidad de un inicio precoz.Las nuevas recomendaciones señalan que el TSE debe iniciarse cuando el diagnóstico de la enfermedad está establecido y la actividad enzimática residual es de cero34. En aquellos pacientes que tienen actividad enzimática residual, el TSE debe iniciarse ante cualquier evidencia de afectación renal34.Por otro lado,  se recomienda que en la enfermedad de Fabry con afectación renal se establezcan las medidas generales aplicables a cualquier nefropatía proteinúrica, como son la dieta, el control de la HTA y de la hiperlipemia, y la terapia reductora de la proteinuria con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y/o bloqueantes del receptor de la angiotensina II (ARA II)34,57,58. No hay datos publicados con el inhibidor directo de la renina (aliskiren), aunque probablemente sea también útil por su acción antiproteinúrica. Existe el acuerdo general de que un tratamiento óptimo debe conseguir un valor de proteinuria inferior a 500 mg/24 horas y unas cifras tensionales inferiores a 130/80 mmHg34,59.La nefropatía por la enfermedad de Fabry no recurre en el trasplante renal, y la supervivencia del injerto a 5 años es similar a la del resto de los pacientes; sin embargo, la supervivencia del enfermo es significativamente menor, fundamentalmente debido a complicaciones cardiovasculares60. En diálisis y trasplante, el TSE se administrará para el alivio de algunos síntomas como, por ejemplo, el dolor neuropático; no obstante, no está claramente establecido el beneficio de éste en la reducción de la morbimortalidad cardiovascular y cerebrovascular61. Algunos estudios refieren que se producen una estabilización o un descenso en la progresión de la HVI, tanto en pacientes dializados como en pacientes trasplantados62,63; sin embargo, el escaso número de casos y la falta de un grupo control limitan la relevancia de estos resultados61. En cualquier caso, la administración del TSE es bien tolerada, tanto en los pacientes con trasplante renal63,64, como en pacientes en diálisis peritoneal o en hemodiálisis63; en esta última, sin pérdida de la actividad enzimática en técnicas de alto y de bajo flujo65.CONCLUSIONESEn la enfermedad de Fabry, la nefropatía es una causa importante de morbilidad y de muerte prematura en los hombres con la afectación clásica, y en una proporción apreciable de mujeres heterocigotas. La proteinuria mayor de 1 g/24 horas, el porcentaje de esclerosis glomerular, la HTA y el descenso del FG en el momento del diagnóstico son factores predictores de progresión. Los pacientes con ERC, especialmente los sometidos a TRS, tienen muy  aumentado el riesgo de presentar eventos cardiovasculares y cerebrovasculares, lo que, a su vez, empeora su pronóstico vital.La prevalencia de la nefropatía por la enfermedad de Fabry es muy superior a la que se pensaba hace unos años, debido a la existencia de variantes incompletas en la expresión clínica, de presentación tardía, con afectación predominantemente renal, cardíaca y cerebrovascular, y con ausencia de otras manifestaciones habituales, que son difícilmente diagnosticables si no es mediante el empleo de programas establecidos. Dada la importancia del diagnóstico precoz, estos programas de detección tienen especial trascendencia en las consultas de nefrología, donde podrían ser implantados métodos de detección de fácil aplicación. El TSE debería aplicarse en fases muy precoces, para prevenir la aparición de lesiones estructurales y cambios funcionales renales, dado que la proteinuria no revierte con aquél, y que la proteinuria mayor de 1 g/24 horas, el porcentaje de esclerosis glomerular y el descenso del FG son factores pronósticos de respuesta. Según la últimas recomendaciones, el TSE debe iniciarse en el momento del diagnóstico si la actividad enzimática residual es cero. En los pacientes con actividad enzimática residual, el TSE debe comenzarse ante cualquier evidencia de afectación renal. Estos enfermos se beneficiarán también de las medidas reductoras de la proteinuria mediante el tratamiento con IECA/ARA II, así como del resto de las medidas generales de prevención de la progresión de la ERC. Existe el acuerdo general de que un tratamiento óptimo debe conseguir un valor de proteinuria inferior a 500 mg/24 h y unas cifras de PA inferiores a 130/80 mmHg. Algunos estudios indican que en diálisis y trasplante renal, el TSE reduce el riesgo cardiovascular, aunque, dado el escaso número de casos analizados, se necesitan nuevos estudios que permitan conocer mejor esta cuestión.CONCEPTOS CLAVE1. La enfermedad de Fabry está causada por el déficit de la enzima lisosomal α-galactosidasa A, que origina el depósito de glicoesfingolípidos en los vasos y en otros tejidos. Se transmite ligada al cromosoma X, la presentan los hombres hemicigotos y un porcentaje significativo de mujeres  heterocigotas.2. En la patogenia de la enfermedad son característicos la afectación vascular con disfunción endotelial, el engrosamiento de la íntima-media de la pared arterial y un estado protrombótico. 3. La expresión fenotípica es variable y oscila entre las formas con afectación multisistémica y manifestaciones clínicas desde la infancia, y otras formas tardías generalmente incompletas con cardiopatía, nefropatía y accidentes vasculares como afectaciones más importantes.4. Su prevalencia es muy superior a la que clásicamente se asumía hace unos años, como se ha puesto de manifiesto mediante estudios dirigidos en pacientes con enfermedad renal crónica, hipertrofia ventricular izquierda o accidentes cerebrovasculares de origen desconocido.5. Son de suma importancia el diagnóstico y el tratamiento precoces en la evolución de la nefropatía. La proteinuria mayor de 1 g en 24 horas, y el descenso del filtrado glomerular en el momento del diagnóstico son factores predictores negativos de progresión y de respuesta al tratamiento. La evolución hacia la enfermedad renal crónica es evitable si el tratamiento de sustitución enzimático se aplica muy precozmente. 6. Además de la sustitución enzimática, son importantes las medidas generales aplicables a cualquier nefropatía proteinúrica, como el bloqueo del sistema renina-angiotensina y el control de la hipertensión arterial. " "tienePdf" => false "PalabrasClave" => array:1 [ "es" => array:4 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec444005" "palabras" => array:1 [ 0 => "Tratamiento sustitutivo enzimático" ] ] 1 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec444007" "palabras" => array:1 [ 0 => "Enfermedad de depósito" ] ] 2 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec444009" "palabras" => array:1 [ 0 => "Déficit enzimático lisosomal" ] ] 3 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec444011" "palabras" => array:1 [ 0 => "Nefropatía hereditaria" ] ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:65 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Eng CM, Fletcher J, Wilcox WR, et al. 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J.A.. Herrero Calvoa

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con manifestaciones cl&#237;nicas desde la infancia&#44; entre las &#160;que se&#160;incluyen acroparestesias&#44; episodios de dolor neurop&#225;tico agudo en las manos y en los&#160;pies&#44; angioqueratomas&#44; hipoanhidrosis o anhidrosis&#44; intolerancia al calor&#44; al fr&#237;o&#160;y al ejercicio&#44; opacidades corneales&#44; ac&#250;fenos&#44; p&#233;rdida auditiva y s&#237;ntomas gastrointestinales<span class="elsevierStyleSup">1-3</span>&#46; Hacia la tercera d&#233;cada de la vida suele ser patente la afectaci&#243;n de otros &#243;rganos&#44; principalmente el coraz&#243;n&#44; el sistema nervioso central y el ri&#241;&#243;n<span class="elsevierStyleSup">1-3</span>&#46; La afectaci&#243;n card&#237;aca incluye trastornos de la conducci&#243;n&#44; arritmias&#44; hipertrofia ventricular izquierda &#40;HVI&#41;&#44; disfunci&#243;n valvular&#44; angina&#44; infarto de miocardio e insuficiencia card&#237;aca&#46; Las complicaciones cerebrovasculares abarcan un gran abanico de eventos isqu&#233;micos&#44; aunque&#160;tambi&#233;n pueden aparecer&#160;accidentes hemorr&#225;gicos&#46; La proteinuria y la insuficiencia renal progresiva son las caracter&#237;sticas dominantes de la afectaci&#243;n renal&#46;&#160;En la &#250;ltima d&#233;cada&#44; &#160;se ha puesto claramente de manifiesto&#160;&#160;la existencia de un n&#250;mero&#160;importante de hombres que tienen &#160;formas de presentaci&#243;n &#160;denominadas &#171;at&#237;picas&#187;&#44;&#160;con cl&#237;nica de afectaci&#243;n de s&#243;lo uno o dos &#243;rganos &#40;sobre todo coraz&#243;n y&#160;ri&#241;&#243;n&#41;&#44; y de aparici&#243;n en edades avanzadas<span class="elsevierStyleSup">4-6</span>&#46; Es habitual que&#160;las presentaciones tard&#237;as&#160;tengan&#160;d&#233;ficits enzim&#225;ticos parciales&#59; no obstante&#44;&#160;se sabe que la enfermedad de Fabry se manifiesta con una gran cantidad de espectros fenot&#237;picos&#44; incluso en&#160;una misma familia<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En las mujeres heterocigotas&#44; cl&#225;sicamente consideradas simplemente como &#171;portadoras&#187;&#44;&#160;la inactivaci&#243;n al azar de uno de los cromosomas X hace que&#160; tengan grados variables de d&#233;ficit enzim&#225;tico&#44; que oscila entre valores normales y&#160;la&#160;ausencia de actividad&#46;&#160;Cl&#237;nicamente&#44; pueden experimentar&#160;una constelaci&#243;n de s&#237;ntomas similar a la que presentan los hombres&#44; incluida la forma cl&#225;sica&#44; aunque&#44;&#160;en general&#44; con una gravedad menor&#44;&#160;de presentaci&#243;n m&#225;s tard&#237;a y&#160;de progresi&#243;n m&#225;s lenta<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;7-11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os&#44; se ha constatado que la prevalencia de la enfermedad de Fabry es muy superior a la que cl&#225;sicamente se asum&#237;a<span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#44; lo que hace sospechar que un importante n&#250;mero de pacientes no son diagnosticados&#46;&#160;El diagn&#243;stico precoz y la aplicaci&#243;n temprana de&#160;un tratamiento de sustituci&#243;n enzim&#225;tico &#40;TSE&#41; son claves para prevenir el da&#241;o org&#225;nico y mejorar la supervivencia<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; lo que hace necesaria la implantaci&#243;n de programas establecidos de detecci&#243;n de la enfermedad&#46;&#160;&#160;&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">MECANISMOS PATOG&#201;NICOS DE LA ENFERMEDAD DE FABRY</span></p><p class="elsevierStylePara">En la enfermedad de Fabry se asume que la agresi&#243;n&#160;inicial se produce por los dep&#243;sitos de glicoesfingol&#237;pidos&#44; los cuales aparecen ya antes del nacimiento<span class="elsevierStyleSup">13</span>&#46;&#160;Esta agresi&#243;n es de car&#225;cter multisist&#233;mico y progresivo&#44; de tal manera que los dep&#243;sitos&#160;van seguidos de da&#241;o funcional y estructural de los &#243;rganos y tejidos que&#160;puede desarrollarse en a&#241;os o d&#233;cadas&#46; Sin embargo&#44;&#160;aunque se considera que el dep&#243;sito de Gb3 es el desencadenante&#160;de las lesiones&#44; se sospecha la existencia de otros mecanismos&#44; dada&#160;la enigm&#225;tica relaci&#243;n entre acumulaci&#243;n de Gb3&#44; actividad enzim&#225;tica residual&#44; y las manifestaciones&#160;cl&#237;nicas&#46; Ha sido descrito que no existe correlaci&#243;n entre la magnitud de los dep&#243;sitos tisulares y la gravedad cl&#237;nica&#44; ni entre los niveles plasm&#225;ticos de Gb3 con la cl&#237;nica o con la respuesta al tratamiento<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Por otro lado&#44;&#160;en los hombres hemicigotos&#44; con la forma cl&#225;sica de la enfermedad&#44; los niveles s&#233;ricos de Gb3 est&#225;n elevados desde una edad muy&#160;temprana&#44; antes de presentar s&#237;ntomas&#44; mientras que en las mujeres heterocigotas sintom&#225;ticas&#44; los niveles de Gb3 est&#225;n generalmente dentro de los rangos normales<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Se considera&#44; por tanto&#44; que la monitorizaci&#243;n de los niveles s&#233;ricos de Gb3 tiene un escaso valor para el seguimiento del curso cl&#237;nico de los pacientes<span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; La cuantificaci&#243;n de la Gb3 urinaria podr&#237;a ser un biomarcador m&#225;s preciso&#44; dado que sus valores aumentan tanto en los hombres como en las mujeres afectadas&#59;&#160;sin embargo&#44; tampoco se ha encontrado que tenga correlaci&#243;n con las manifestaciones cl&#237;nicas&#44; ni con la respuesta al tratamiento<span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La afectaci&#243;n vascular es una de las caracter&#237;sticas dominantes de esta entidad&#46; Estudios cl&#237;nicos y experimentales&#160;han&#160;constatado el estado protromb&#243;tico de la enfermedad&#44; que se ha relacionado con la disfunci&#243;n endotelial<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;&#160;Se ha observado que los pacientes con enfermedad de Fabry tienen niveles elevados de especies reactivas del ox&#237;geno &#40;ROS&#44;&#160;reactive oxygen species&#41;<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#44; y que el exceso de Gb3 libera directamente ROS y aumenta la expresi&#243;n de mol&#233;culas de adhesi&#243;n en&#160;cultivos de c&#233;lulas endoteliales de manera dependiente de la dosis<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46;&#160;Tambi&#233;n se ha observado una reducci&#243;n de la actividad del &#243;xido n&#237;trico &#40;NO&#41; endotelial y unos niveles elevados&#160;de ortotirosina y nitrotirosina en c&#233;lulas endoteliales de ratones <span class="elsevierStyleItalic">knock out</span>&#160;para &#945;-GAL A<span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46;&#160;El desequilibrio&#160;entre la disregulaci&#243;n en la producci&#243;n de NO y el exceso de ROS podr&#237;a explicar la&#160;disfunci&#243;n endotelial y la actividad procoagulante de estos pacientes&#46;&#160;&#160;&#160;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de la disfunci&#243;n endotelial&#44; en la enfermedad de Fabry aparece un engrosamiento de&#160;la &#237;ntima y media de la capa muscular de la&#160;pared arterial&#44; que se produce a expensas del aumento de la celularidad&#44; lo que indica que la proliferaci&#243;n celular es un mecanismo&#160;adicional en la patogenia de la afectaci&#243;n vascular&#160;que aparece en los individuos afectados<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46;&#160;De hecho&#44;&#160;para algunos autores&#44; la hiperplasia de la &#237;ntima-media predecir&#237;a a la&#160; disfunci&#243;n endotelial en la cascada de acontecimientos que llevan a la vasculopat&#237;a<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;&#160;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Barbey&#44; et al&#46;&#160;describieron que el plasma de pacientes sintom&#225;ticos con enfermedad de Fabry estimulaba la&#160;proliferaci&#243;n de c&#233;lulas musculares lisas de la pared vascular y de&#160;los cardiomiocitos en cultivo&#44;&#160;lo que suger&#237;a la existencia de un factor circulante que podr&#237;a participar en el desarrollo de la HVI y en el&#160;engrosamiento de la &#237;ntima-media arterial que presentaban estos&#160;pacientes<span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Posteriormente&#44; Aerts&#44; et al&#46; describieron que&#160;la globotriaosilesfingosina &#40;lyso-Gb3&#41;&#44; un metabolito de la Gb3 &#40;Gb3 deacilada&#41;&#44; estaba muy&#160;elevada en el plasma de los pacientes con la forma cl&#225;sica&#44;&#160;y en&#160;el plasma y los&#160;tejidos de ratones con enfermedad de Fabry<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Lyso-Gb3&#44; a concentraciones similares a las alcanzadas en el plasma de los individuos sintom&#225;ticos&#44; estimula directamente la proliferaci&#243;n de las c&#233;lulas musculares lisas de la pared vascular&#44; y no&#160;de los fibroblastos&#44; lo que indica que se trata de una mol&#233;cula bioactiva que forma parte de los mecanismos que llevan al&#160;engrosamiento de la &#237;ntima-media de la pared arterial y de la HVI<span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46;&#160; La acci&#243;n biol&#243;gica de lyso-Gb3 en la patogenia de la lesi&#243;n tisular se ha puesto&#160;tambi&#233;n de manifiesto en un reciente estudio <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44;&#160;con cultivo de podocitos humanos&#44;&#160;en el que se&#160;ha comprobado que&#44;&#160;de manera dependiente de la dosis y del tiempo&#44;&#160;aumenta la expresi&#243;n de transforming growth factor-&#946;1 &#40;TGF-&#946;1&#41;&#44; de prote&#237;nas de la matriz extracelular &#40;fibronectina y col&#225;geno tipo IV&#41; y de CD74<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46; La activaci&#243;n del receptor de la vitamina D&#160; &#40;VDR&#41; mediante calcitriol o paricalcitol preven&#237;a el incremento de TGF-&#946;1&#44; de CD74&#160;y de la matriz extracelular inducidos por lyso-Gb3&#44; lo que&#44; a su vez&#44; abre un camino de investigaci&#243;n sobre el papel protector de la activaci&#243;n del VDR en esta nefropat&#237;a<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Recientemente&#44; se ha publicado&#160;un trabajo que analiza la relaci&#243;n entre los niveles plasm&#225;ticos de lyso-Gb3 y la afectaci&#243;n cl&#237;nica en un grupo de&#160;92 pacientes &#40;69 adultos y 23 pacientes pedi&#225;tricos&#41; afectados por&#160;la forma cl&#225;sica de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46; Todos los hombres &#40;n &#61; 37&#41; ten&#237;an aumentados tanto Gb3 como lyso-Gb3&#44;&#160;mientras que 53 de las 55 mujeres &#40;96&#37;&#41; ten&#237;an incrementada lyso-Gb3&#44; y todas presentaban&#160;Gb3 en el rango de la normalidad&#46;&#160;Los valores de lyso-Gb3 eran 15 veces m&#225;s altos en hombres que en&#160;mujeres&#46; Hab&#237;a una correlaci&#243;n entre los niveles plasm&#225;ticos de lyso-Gb3 y las lesiones en la sustancia blanca cerebral en hombres &#40;medidas por resonancia magn&#233;tica &#91;RM&#93;&#41; y la&#160;HVI en mujeres&#44; pero no con la p&#233;rdida auditiva&#44; microalbuminuria&#44; proteinuria&#44; descenso del filtrado glomerular&#160;&#40;FG&#41; o angioqueratomas&#44;&#160;tanto en hombres&#160;como en mujeres&#46;&#160;En los hombres tampoco hab&#237;a correlaci&#243;n entre los niveles de&#160;lyso-Gb3 y el grado de gravedad global de la enfermedad&#44; mientras que en las mujeres esta correlaci&#243;n s&#237; era significativa<span class="elsevierStyleSup">22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; aunque el dep&#243;sito de Gb3 es claramente un prerrequisito para el desarrollo de la enfermedad de Fabry&#44; parece que hay otros factores que&#160; influyen en su&#160;patogenia&#46; A pesar de que se conocen algunas acciones de lyso-Gb3 en los territorios vascular&#44; card&#237;aco y renal&#44; en este momento no est&#225; definida la importancia que tiene en el comienzo y en el desarrollo de las manifestaciones cl&#237;nicas&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CARACTER&#205;STICAS DE LA NEFROPAT&#205;A POR ENFERMEDAD DE FABRY </span></p><p class="elsevierStylePara">En la enfermedad de Fabry se producen dep&#243;sitos renales de Gb3 en los podocitos&#44; mesangio&#44; endotelio del capilar glomerular&#44; epitelio tubular&#44; c&#233;lulas endoteliales y de la capa muscular de arterias y arteriolas&#44; y en las c&#233;lulas intersticiales<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Estos dep&#243;sitos pueden comenzar a aparecer ya en la etapa fetal<span class="elsevierStyleSup">13</span> y&#44; de manera progresiva&#44;&#160;conducen a la glomeruloesclerosis&#44; a las&#160;lesiones vasculares&#160;y a la&#160;fibrosis intersticial<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los datos iniciales de afectaci&#243;n renal son isostenuria&#44; signos de disfunci&#243;n tubular y microalbuminuria&#46;&#160;Posteriormente&#44; aparecen&#160;proteinuria y descenso del FG&#44; a menudo acompa&#241;ados de hipertensi&#243;n arterial &#40;HTA&#41;&#46; Se ha descrito&#160;que hasta&#160;el&#160;20&#37; de los casos pueden desarrollar proteinuria &#62;3 g&#47;24 horas<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; En la serie del Fabry Registry&#44; la prevalencia de proteinuria en rango nefr&#243;tico era menor &#40;el 7&#44;3&#37; de los hombres y el 3&#44;6&#37; de las mujeres&#41;&#59; es importante rese&#241;ar que&#160;el 11&#37; de los hombres y el 28&#37; de las mujeres con FG estimado &#40;FGe&#41; &#60;60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> ten&#237;an un excreci&#243;n renal de prote&#237;nas inferior a 300 mg&#47;24 horas<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; En este estudio&#44; la prevalencia de presi&#243;n arterial &#40;PA&#41; &#62;130&#47;80 mmHg oscilaba entre el 43 &#37; en los pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica &#40;ERC&#41; de grado&#160;1 y el 77&#37; en los pacientes con ERC de&#160;grados 4 y 5<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; En el sedimento son caracter&#237;sticos los cuerpos ovales grasos y las gotas lip&#237;dicas<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Por otro lado&#44;&#160;se ha comunicado que&#160;hasta un 10&#37; de los pacientes con enfermedad de Fabry tienen asociadas lesiones glomerulares por otras causas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un n&#250;mero significativo de mujeres heterocigotas pueden presentar afectaci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;7-10&#44;25&#44;26</span>&#44; aunque&#44; en general&#44; el comienzo es m&#225;s tard&#237;o y la progresi&#243;n es m&#225;s lenta que en los hombres&#46; De las mujeres incluidas en el Fabry Outcome Survey &#40;FOS&#41;&#44; el 35&#37; presentaban&#160;proteinuria&#44; el 13&#37;&#160;ERC de grado 3&#44; y el 1&#44;2&#37;&#44; ERC de grado 5 con necesidad de tratamiento renal sustitutivo &#40;TRS&#41;&#44;&#160;mientras que en los hombres&#44; el 44&#37; ten&#237;an proteinuria y el 17&#37;&#44;&#160; ERC en fase terminal<span class="elsevierStyleSup">2&#44;10</span>&#46;&#160;En el Fabry Registry&#44; el 11&#37; de las mujeres frente al 17&#37; de los hombres ten&#237;an signos de afectaci&#243;n renal en el momento del diagn&#243;stico&#44; aunque el comienzo fue anterior en estos &#250;ltimos &#40;edad media de 23 a&#241;os en hombres y de 31 a&#241;os&#160;en las mujeres&#41;<span class="elsevierStyleSup">1&#44;8</span>&#46; En otro an&#225;lisis&#44; el 14&#37; de los hombres &#40;186 de 1&#46;359 casos&#41; y el 2&#37; de las mujeres &#40;27 de 1&#46;353 casos&#41; recibieron TRS&#44; que se inici&#243; con una mediana de edad de 38 a&#241;os tanto en hombres como en mujeres<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No se conoce bien la velocidad de progresi&#243;n de la nefropat&#237;a desde que aparecen los primeros signos de afectaci&#243;n renal&#46;&#160;En la forma cl&#225;sica lo m&#225;s frecuente es llegar a estadios terminales entre la cuarta y la quinta d&#233;cadas de la vida<span class="elsevierStyleSup">7&#44;24&#44;25</span>&#44; mientras que en las formas incompletas esto puede ocurrir a edades avanzadas&#46;&#160;En un estudio retrospectivo que inclu&#237;a a 145 pacientes se observ&#243; que con FGe &#62;60&#160;ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; la tasa de progresi&#243;n era de -3 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;a&#241;o en los hombres y de -0&#44;9 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;a&#241;o en las mujeres&#44; y con FGe &#60;60 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; de -6&#44;8 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;a&#241;o en los hombres y de -2&#44;1 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;a&#241;o en las mujeres<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; En la serie de Branton&#44; et al&#46;&#160;se describe a un subgrupo de 14 pacientes que llegaron a di&#225;lisis&#59; &#233;stos&#160;ten&#237;an una tasa media de p&#233;rdida de FGe&#160;de -12 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;a&#241;o&#44; una vez alcanzada la&#160;creatinina s&#233;rica de 1&#44;5 mg&#47;dl<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; En la serie del Fabry Registry&#44; el FGe de los pacientes que llegaron a di&#225;lisis fue de -7&#44;6 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;a&#241;o en hombres &#40;n &#61; 24&#41; y de &#8211;5&#44;4 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#47;a&#241;o en las mujeres &#40;n &#61; 4&#41;<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Por tanto&#44; una vez instaurada&#160;la insuficiencia renal&#44; la progresi&#243;n a un estadio grave puede&#160;ser r&#225;pida&#44; similar a lo que ocurre en la nefropat&#237;a diab&#233;tica&#44;&#160;especialmente en los hombres&#46; La proteinuria mayor de&#160;1 g&#47;24 horas<span class="elsevierStyleSup">7&#44;26</span> y la hipertensi&#243;n arterial &#40;HTA&#41;<span class="elsevierStyleSup">7</span> son factores&#160;de riesgo independientes en la progresi&#243;n de la ERC&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">EPIDEMIOLOG&#205;A Y DIAGN&#211;STICO&#160; </span></p><p class="elsevierStylePara">La constataci&#243;n de la existencia de formas incompletas de presentaci&#243;n tard&#237;a ha llevado&#44; en la &#250;ltima d&#233;cada&#44; a la realizaci&#243;n de numerosos estudios de detecci&#243;n&#44; tanto en reci&#233;n nacidos como en grupos de riesgo&#46; Mientras que las estimaciones de&#160;la incidencia de la forma cl&#225;sica en la poblaci&#243;n general indicaban una proporci&#243;n de 1 caso por cada 40&#46;000-60&#46;000 hombres nacidos vivos &#40;aproximadamente un 0&#44;002&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; un estudio iItaliano realizado sobre&#160; 37&#46;104 hombres neonatos consecutivos mostr&#243; que 12 de ellos&#160;&#40;0&#44;03&#37;&#41; ten&#237;an la enfermedad de Fabry<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;&#160;No existe ning&#250;n estudio poblacional realizado en ni&#241;as reci&#233;n nacidas&#46;&#160;Por otro lado&#44;&#160;se ha visto que la enfermedad de Fabry estaba presente en el 0&#44;9-3&#44;9&#37; de los hombres y en el 1&#44;1-11&#44;8&#37; de las mujeres&#160;con HVI<span class="elsevierStyleSup">6&#44;28</span>&#44; y en el 0&#44;4-4&#44;9&#37;&#160;de los hombres y en el 1&#44;8-2&#44;4&#37; de las mujeres con accidentes cerebrovasculares agudos de etiolog&#237;as desconocidas<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Hasta hace pocos a&#241;os&#44; la estimaci&#243;n de la prevalencia de la enfermedad de Fabry en los pacientes con afectaci&#243;n renal se basaba principalmente en los registros oficiales de los pacientes sometidos a&#160;TRS&#46; Mientras que los registros europeo y americano mostraban una prevalencia del 0&#44;018&#37;&#160;y del 0&#44;016&#37;&#44; respectivamente &#40;un 12&#37; en ambos registros eran mujeres&#41;<span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span>&#44; estudios dirigidos en pacientes sometidos a di&#225;lisis han demostrado&#160;cifras&#160;&#160; que oscilan entre el 0&#44;20&#37; y el 1&#44;2&#37; en hombres &#40;media&#44; 0&#44;33&#37;&#41;&#44; y entre el 0&#37;&#160;y el 0&#44;33&#37; en mujeres &#40;media&#44; 0&#44;10&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#46; En pacientes con trasplante renal la prevalencia en hombres es del 0-0&#44;38&#37; &#40;media&#44; 0&#44;24&#37;&#41;<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;&#160;Hay que tener en cuenta que los m&#233;todos de detecci&#243;n empleados difieren de unos&#160; estudios a otros&#46; En algunos de ellos&#44; se emple&#243; la determinaci&#243;n de la actividad de la &#945;-Gal A en leucocitos &#40;que es el m&#233;todo de referencia&#41; y&#47;o plasma&#44; mientras que en otros se midi&#243; la actividad enzim&#225;tica&#160;por fluorescencia en sangre seca sobre un filtro de papel&#46;&#160;El principal problema de este m&#233;todo es la existencia de falsos negativos&#44; especialmente en mujeres<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46;&#160;Estos pacientes no diagnosticados hasta la realizaci&#243;n de los estudios de detecci&#243;n presentan&#44;&#160;a menudo&#44; formas incompletas&#44; con pocas o ninguna afectaci&#243;n extrarrenal de la enfermedad salvo cardiopat&#237;a&#44; principalmente HVI&#46; Existen&#160;pocos datos acerca de la prevalencia de la enfermedad de Fabry en pacientes con ERC no sometidos a TRS&#46; Un estudio multic&#233;ntrico espa&#241;ol dirigido a hombres con ERC de grado 1-5 no sometidos a TRS de etiolog&#237;a desconocida&#44; en el que como m&#233;todo de detecci&#243;n inicial se midi&#243;&#160;la actividad plasm&#225;tica de&#160;la &#945;-GAL A&#44; arroja una prevalencia del 0&#44;54&#37; &#40;2 de 365 casos&#41; &#40;datos no publicados&#41;&#46;&#160;En otro trabajo en el que se empleaba una metodolog&#237;a similar&#44; no hubo ning&#250;n caso positivo entre los 141 hombres estudiados<span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46;&#160;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La importancia del diagn&#243;stico precoz radica en la posibilidad de aplicar un tratamiento espec&#237;fico&#44; que puede evitar o retrasar la progresi&#243;n de la nefropat&#237;a y prevenir la aparici&#243;n de complicaciones extrarrenales&#44; adem&#225;s de&#160;permitir la realizaci&#243;n del estudio familiar&#46; En la forma cl&#225;sica&#44; el complejo sintom&#225;tico multisist&#233;mico puede alertar en la infancia&#44; aunque con frecuencia el diagn&#243;stico se hace m&#225;s de 15 a&#241;os despu&#233;s del comienzo del primer s&#237;ntoma&#46; Las pacientes con formas incompletas que llegan a los&#160;servicios de nefrolog&#237;a son m&#225;s dif&#237;ciles de detectar si no&#160;existen programas establecidos<span class="elsevierStyleSup">5&#44;6&#44;32&#44;33</span>&#46; Con el fin de facilitar el diagn&#243;stico precoz&#44; se&#160;est&#225;n desarrollando m&#233;todos no invasivos&#44; potencialmente aplicables tanto a reci&#233;n nacidos como a poblaciones de riesgo&#46; Entre &#233;stos se encuentra la medici&#243;n de Gb3 por cromatograf&#237;a l&#237;quida-espectrometr&#237;a de masas en muestras de orina seca en un filtro de papel&#44; referenciada a la concentraci&#243;n de creatinina &#40;valor normal de referencia &#60;25 &#181;g&#47;mmol de creatinina&#41;<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Otro m&#233;todo es la combinaci&#243;n&#160;del an&#225;lisis urinario de Gb3 por&#160;cromatograf&#237;a l&#237;quida-espectrometr&#237;a de masas y de la prote&#237;na &#945;-GAL por ELISA que&#44; conjuntamente&#44;&#160;confieren una sensibilidad y una especificidad del 97&#44;5&#37; y del 90&#44;5&#37;&#44; respectivamente&#44; tanto en hombres como en mujeres<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46;&#160;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La biopsia renal es &#250;til para confirmar el diagn&#243;stico de nefropat&#237;a por enfermedad de Fabry&#44;&#160;para establecer el grado de gravedad&#44;&#160;especialmente el porcentaje de esclerosis glomerular&#44;&#160;para excluir lesiones glomerulares por otras causas y para evaluar el grado de afectaci&#243;n renal por otras enfermedades concomitantes&#44; como la diabetes o la HTA<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">TRATAMIENTO</span></p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento de la nefropat&#237;a por la&#160;enfermedad de Fabry se asienta en dos pilares b&#225;sicos&#58; el TSE y las medidas generales contra la progresi&#243;n de la ERC&#44; entre las que figuran de manera destacada la terapia reductora de la proteinuria y el control &#243;ptimo de la PA<span class="elsevierStyleSup">12&#44;34</span>&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Tratamiento de sustituci&#243;n enzim&#225;tico</span></p><p class="elsevierStylePara">Desde el a&#241;o 2001&#44; se dispone de dos enzimas humanas recombinantes&#44; agalsidasa beta &#40;Fabrazyme<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Genzyme Corp&#46;&#41;&#44; producida a partir de c&#233;lulas&#160; de ovario de h&#225;mster chino&#44; aprobada en Europa y en los Estados Unidos&#44;&#160;y&#160;agalsidasa&#160;alfa&#44; producida a partir de fibroblastos humanos &#40;Replagal<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Shire Human Genetic Therapies&#44; Inc&#46;&#41;&#44; aprobada en Europa&#44; pero no en los Estados Unidos&#46; Desde&#160;su comercializaci&#243;n&#44; agalsidasa alfa se prescribe a dosis de 0&#44;2 mg&#47;kg en infusi&#243;n cada 14 d&#237;as&#44; y agalsidasa beta a dosis de 1 mg&#47;kg&#44; tambi&#233;n en infusi&#243;n cada 14 d&#237;as&#46; El precio de ambas formulaciones administradas seg&#250;n ficha t&#233;cnica es similar&#44; con un coste por paciente&#47;a&#241;o en torno a 210&#46;000 euros para un individuo de 70 kg&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A&#160;continuaci&#243;n se describen los principales trabajos publicados&#160;acerca del TSE con ambas enzimas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Agalsidasa beta</p><p class="elsevierStylePara">En 2001&#160;se public&#243; un estudio prospectivo&#44; controlado y aleatorizado en fase III&#44;&#160;con agalasidasa beta<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#44; que incluy&#243; a 58 pacientes&#44; 29 tratados con dosis est&#225;ndar &#40;1 mg&#47;kg&#47;14 d&#237;as&#41; durante 20 semanas&#44; y del que se realizaron estudios de extensi&#243;n a los 11<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#44; 36<span class="elsevierStyleSup">37</span> y 54 meses<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46;&#160;El tratamiento se asoci&#243; con una importante reducci&#243;n de los dep&#243;sitos de Gb3 en el ri&#241;&#243;n&#44; en la piel y en el coraz&#243;n<span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46;&#160;En el ri&#241;&#243;n&#44;&#160;los&#160;dep&#243;sitos llegaron a un valor cercano a cero en las c&#233;lulas endoteliales&#44; mesangiales e intersticiales corticales en el primer a&#241;o de tratamiento<span class="elsevierStyleSup">36</span>&#44; lo que se manten&#237;a en los controles posteriores<span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span>&#46; Sin embargo&#44; en los podocitos&#44;&#160;los dep&#243;sitos de Gb3 no se aclararon en los primeros 12 meses&#44;&#160;aunque se redujeron&#160;en 4 de los 6 pacientes &#40;67&#37;&#41;&#160;de los que se dispon&#237;a el dato a los 54 meses de tratamiento&#46;&#160;Durante este per&#237;odo&#44; no hubo variaciones significativas de la media del FGe&#44; aunque 6 de los 58 pacientes &#40;10&#37;&#41; experimentaron un deterioro de la funci&#243;n renal&#46; La proteinuria no se modific&#243; a lo largo del seguimiento&#44; a pesar de la&#160;desaparici&#243;n de los dep&#243;sitos de Gb3 en la mayor&#237;a de las c&#233;lulas renales&#44; salvo en los podocitos&#44; lo que&#160;hace pensar que esto &#250;ltimo puede estar relacionado con el mantenimiento de aqu&#233;lla&#46; Los principales factores de resistencia al tratamiento fueron la proteinuria mayor de 1 g&#47;24 h y un porcentaje de esclerosis glomerular&#160;superior al&#160;50&#37; en situaci&#243;n basal&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En pacientes con insuficiencia renal cr&#243;nica establecida se han evaluado los efectos renales&#44; card&#237;acos y cerebrovasculares del TSE con agalsidasa beta&#44; en un ensayo prospectivo&#44; aleatorizado y controlado&#44; en el que 51 pacientes fueron tratados y 31 recibieron placebo&#44; con un FGe medio de 53 y 52&#44;4 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44;<span class="elsevierStyleSup"> </span>respectivamente&#44;&#160;y&#160;una mediana de seguimiento de 18&#44;5 meses<span class="elsevierStyleSup">39</span>&#46; La proteinuria media no fue distinta de manera significativa entre ambos grupos al final del per&#237;odo de estudio&#46; Sin embargo&#44;&#160;el grupo de pacientes tratados present&#243; una reducci&#243;n del riesgo de aparici&#243;n de eventos renales &#40;definidos como aumento de la creatinina mayor del 33&#37;&#44; di&#225;lisis o trasplante&#41;&#44;&#160;card&#237;acos y&#47;o cerebrovasculares respecto al control&#46; Estos efectos&#160;beneficiosos fueron m&#225;s evidentes en aquellos pacientes con proteinuria inferior a&#160;1 g&#47;24 h y FGe superior a&#160;55 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span><span class="elsevierStyleBold">&#46; </span>La importancia de la precocidad del&#160;inicio del TSE&#44; no s&#243;lo en cuanto a la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal&#44; sino tambi&#233;n en la prevenci&#243;n de complicaciones&#160;extrarrenales&#44; se puso de&#160;manifiesto en un estudio prospectivo en el que se que inclu&#237;an 23 pacientes tratados con agalsidasa beta<span class="elsevierStyleSup">40</span>&#46; Se observ&#243; que en los&#160;pacientes con FGe mayor de&#160;90 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; la funci&#243;n renal permaneci&#243; estable&#44; y no presentaron eventos card&#237;acos ni cerebrovasculares&#44; a diferencia del grupo que&#160;ten&#237;a un FGe menor&#46;&#160;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Agalsidasa alfa</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio fase III con agalsidasa alfa se incluyeron 26 pacientes&#44; 14 tratados a dosis de 0&#44;2 mg&#47;kg&#47;14 d&#237;as durante 24 semanas<span class="elsevierStyleSup">41</span>&#44; que se continu&#243; en un estudio de extensi&#243;n hasta los 54 meses<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Desde el punto de vista histol&#243;gico&#44; se produjo un descenso de&#160;los dep&#243;sitos de Gb3 en las c&#233;lulas endoteliales capilares&#44; pero no hubo una reducci&#243;n significativa del contenido total de Gb3 en el tejido renal&#46; El TSE no modific&#243; la proteinuria&#44; y la media del FGe descendi&#243; significativamente al final del per&#237;odo de estudio &#40;FGe basal&#160;de 88&#44;4 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> frente a 75&#44;1 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Este descenso se produjo fundamentalmente a expensas de la p&#233;rdida de funci&#243;n renal en&#160;todos los pacientes que basalmente ten&#237;an&#160;ERC de grado 3&#44; y algunos con grado 2&#46;&#160;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Posteriormente&#44; se ha publicado un trabajo que analiza la proteinuria y la evoluci&#243;n de la funci&#243;n renal en 108 hombres adultos con enfermedad de Fabry&#44; mediante el an&#225;lisis conjunto de tres subestudios prospectivos&#44; aleatorizados y controlados&#44; aunque los tres son&#160;de duraci&#243;n y dise&#241;o distinto<span class="elsevierStyleSup">43</span>&#46;&#160; Excluidos los pacientes con hiperfiltraci&#243;n glomerular &#40;definida como FGe &#62;135 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41;&#44; la media de FGe en el grupo tratado y control fue de 84&#44;5 &#43; 25&#160;y 85&#44;9 &#43; 29 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; respectivamente&#46; Se&#160;observ&#243; que la p&#233;rdida de FGe en los pacientes tratados &#40;n &#61; 85&#41; fue de -2&#44;9 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> frente a&#160;-7&#44;0 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en el grupo placebo&#46;&#160;De manera similar a otras observaciones el TSE tampoco modific&#243; la proteinuria y un valor de&#160;&#233;sta superior a 1 g&#47;24 h era un factor pron&#243;stico de progresi&#243;n&#46;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio observacional del FOS con 181 pacientes adultos &#40;126 hombres&#41; tratados con agalsidasa alfa durante 5 a&#241;os&#44; se&#160;analiz&#243; la evoluci&#243;n del FGe en un subgrupo de 150 casos<span class="elsevierStyleSup">44</span>&#46; En los hombres&#44;&#160;la&#160;p&#233;rdida media&#160;de FGe anual fue de -2&#44;17 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#160;en el estadio 2 de la ERC y de &#8211;3&#44;0 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en el estadio 3&#44; mientras que en las mujeres era de&#160;-0&#44;85 y de -1&#44;01 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; respectivamente&#46;&#160;En los pacientes con estadio 1 y FGe inferior a&#160;130 ml&#47;min&#44; la p&#233;rdida anual fue de -2&#44;83 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#160;en hombres y de -0&#44;87 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span> en&#160;mujeres&#44; y&#160; en aquellos con FG &#62;130 ml&#47;min fue de -7&#44;09 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Hay que se&#241;alar que en este estudio no se incluyeron los pacientes&#160;que hab&#237;an precisado TRS durante el per&#237;odo de seguimiento&#44; y no se evalu&#243; la proteinuria&#46; Otros estudios observacionales ponen de manifiesto que el TSE puede estabilizar la funci&#243;n renal en pacientes con ERC de grado 2&#44;&#160;pero no evita la progresi&#243;n cuando&#160;existe ERC de grado 3 o inferior<span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span>&#46;&#160;&#160;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Comparaci&#243;n entre agalsidasas&#44; dosis y&#160;frecuencia de administraci&#243;n</p><p class="elsevierStylePara">En un estudio <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> que comparaba los efectos de agalsidasa alfa y agalsidasa beta en cultivo de fibroblastos humanos con enfermedad de Fabry y en c&#233;lulas de ratones con ausencia de actividad &#945;-GAL A&#44; se observ&#243; que&#44; a la misma dosis&#44; la actividad enzim&#225;tica espec&#237;fica de agalsidasa beta era mayor que la de agalsidasa alfa &#40;3&#44;24 mmol h<span class="elsevierStyleSup">-1</span> mg de prote&#237;na<span class="elsevierStyleSup">-1</span> frente a 1&#44;70 mmol h<span class="elsevierStyleSup">-1</span> mg de prote&#237;na<span class="elsevierStyleSup">-1</span>&#41;<span class="elsevierStyleSup">47</span>&#46; Esta diferencia se atribuy&#243; a que agalsidasa beta tiene tres veces m&#225;s manosa-6-fosfato que agalsidasa alfa&#44; y la manosa-6-fosfato forma parte del mecanismo de entrada de la enzima en las c&#233;lulas y lisosomas repletos de Gb3 en la enfermedad de Fabry&#46;&#160;En aparente contradicci&#243;n con estos hallazgos se encuentra la observaci&#243;n de que&#44; a igual dosificaci&#243;n&#44; ambas agalsidasas reduc&#237;an de manera similar los dep&#243;sitos de Gb3 en un cultivo de fibroblastos de piel de pacientes con enfermedad de Fabry<span class="elsevierStyleSup">48</span>&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Vedder&#44; et al&#46;&#160;publicaron un estudio cl&#237;nico comparativo cuyos resultados apoyan&#160;la similitud entre ambas formulaciones<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46; De manera prospectiva y&#160;aleatorizada&#44;&#160;se administr&#243; agalsidasa alfa &#40;18 pacientes&#41; o agalsidasa beta &#40;16 pacientes&#41; a la misma dosis &#40;0&#44;2 mg&#47;kg cada 14 d&#237;as&#41;&#44; con un seguimiento de 24 meses&#46; No se observaron diferencias entre ambos tratamientos en&#160;ninguno de los par&#225;metros estudiados&#58; HVI &#40;variable principal&#41;&#44; proteinuria&#44; FGe&#44; dolor neurop&#225;tico y descenso de la Gb3 plasm&#225;tica y urinaria<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En otro trabajo se analizaron los valores plasm&#225;ticos de lyso-Gb3 con tres pautas de TSE&#58; agalsidasa alfa a dosis de 0&#44;2 mg&#47;kg&#44; agalsidasa beta a dosis de 0&#44;2 mg&#47;kg y agalsidasa beta a dosis de 1 mg&#47;kg&#44; todas ellas en administraci&#243;n cada 2 semanas<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; Con las tres pautas se observ&#243; un descenso de lyso-Gb3 a los 3 meses&#44;&#160;cuyos valores se manten&#237;an hasta el mes 12&#44; si bien el descenso fue significativamente mayor con agalsidasa beta a dosis de 1 mg&#47;kg&#46; Esto indica&#44; por un lado&#44; que ambas agalsidasas tienen una eficacia similar y&#44; por otro&#44; que la eficacia es mayor con la dosis de 1 mg&#47;kg&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El efecto dependiente de la dosis se ve apoyado por otro trabajo en el que la reducci&#243;n de la dosis de agalsidasa beta de 1 mg&#47;kg&#47;14 d&#237;as durante 6 meses a 0&#44;3 mg&#47;kg&#47;14 d&#237;as hasta completar 18 meses&#44; manten&#237;a el aclaramiento de Gb3 en diversas c&#233;lulas renales y de la piel en algunos &#40;70&#37;&#41;&#44; pero no en todos&#44; los pacientes<span class="elsevierStyleSup">51</span>&#46;&#160;Cl&#237;nicamente&#44;&#160;el efecto de la dosis&#47;frecuencia de administraci&#243;n se ha estudiado&#160;en&#160;11&#160;hombres con la forma cl&#225;sica de la enfermedad de Fabry&#44; que presentaron un enlentecimiento en la progresi&#243;n de la insuficiencia renal al pasar del tratamiento con agalsidasa alfa a dosis de 0&#44;2 mg&#47;kg cada 2 semanas a dosis&#160;de 0&#44;2 mg&#47;kg&#47;semanales &#40;de -8&#44;0 a -3&#44;3 ml&#47;min&#47;1&#44;73 m<span class="elsevierStyleSup">2 </span>por a&#241;o&#59; p &#60;0&#44;01&#41;<span class="elsevierStyleSup">52</span>&#46; No queda claro si este efecto beneficioso se debi&#243;&#160;al aumento en la frecuencia de administraci&#243;n&#44; al incremento de la dosis&#44; o a ambos&#44; pero lo cierto es que obliga a investigar para determinar cu&#225;l es la pauta de tratamiento &#243;ptima para alcanzar los mejores resultados cl&#237;nicos seg&#250;n&#160;criterios de eficacia y de eficiencia&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Respuesta inmune a la terapia enzim&#225;tica</p><p class="elsevierStylePara">Es frecuente el desarrollo de anticuerpos frente a agalsidasa&#46; En los estudios en fase 3 y su extensi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">38&#44;42</span>&#44;&#160;un 90&#37;&#160;de los pacientes tratados con agalsidasa beta desarrollaron anticuerpos IgG<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#44; frente al 56&#37;&#160;con agalsidasa alfa<span class="elsevierStyleSup">42</span>&#46; Con el paso del tiempo&#44; se produjo un descenso en la titulaci&#243;n de anticuerpos con las dos formulaciones&#44;&#160;que llegaron a ser&#160;indetectables en algunos&#160;pacientes&#46; De los tres trabajos publicados que comparan la tasa de anticuerpos IgG&#160;frente a las dos enzimas a dosis equivalentes &#40;0&#44;2 mg&#47;kg&#47;14 d&#237;as&#41;&#44; en uno no hab&#237;a diferencias<span class="elsevierStyleSup">49</span>&#44; mientras que en los otros dos la seroconversi&#243;n era mayor con agalsidasa beta<span class="elsevierStyleSup">50&#44;53</span>&#46;&#160;La respuesta inmune se produce fundamentalmente en los hombres<span class="elsevierStyleSup">50&#44;53</span>&#44;&#160;lo cual no es sorprendente&#44; dado que en &#233;stos&#44; a diferencia de lo que ocurre en&#160;las mujeres&#44;&#160;la actividad enzim&#225;tica con frecuencia es nula y&#44; por tanto&#44; en la mayor&#237;a de los casos la prote&#237;na es desconocida para el sistema inmune&#44; lo que favorece su respuesta&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">Un dato de gran importancia es conocer qu&#233; influencia tiene la aparici&#243;n de anticuerpos antiagalsidasa sobre los dep&#243;sitos tisulares y su repercusi&#243;n cl&#237;nica a largo plazo&#46; Se ha&#160;descrito que los anticuerpos IgG inhiben la actividad enzim&#225;tica en cultivos de fibroblastos humanos y de c&#233;lulas de ratones con enfermedad de Fabry<span class="elsevierStyleSup">54</span>&#44; que influyen negativamente en el aclaramiento de Gb3 en la c&#233;lulas endoteliales cut&#225;neas<span class="elsevierStyleSup">55</span>&#44; que reducen la eliminaci&#243;n urinaria de Gb3<span class="elsevierStyleSup">49&#44;53</span>&#44; y que&#160;frenan la reducci&#243;n de lyso-Gb3 plasm&#225;tica<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; Estos efectos negativos pueden ser compensados con el incremento de la dosis<span class="elsevierStyleSup">50&#44;53</span>&#46; As&#237;&#44; la administraci&#243;n de 1 mg&#47;kg&#47;14 d&#237;as de agalsidasa beta produjo una mayor reducci&#243;n de los niveles plasm&#225;ticos de lyso-Gb3 que&#160;0&#44;2 mg&#47;kg&#47;14 d&#237;as con las dos enzimas&#44; a pesar de tasas mayores de seroconversi&#243;n con agalsidasa beta<span class="elsevierStyleSup">50</span>&#46; En el estudio de Vedder&#44; et al&#46;<span class="elsevierStyleSup">53</span>&#44; el tratamiento con agalsidasa alfa y agalsidasa beta con pauta de 0&#44;2 mg&#47;kg&#47;14 d&#237;as durante 12 meses&#160;no redujo la HVI&#160;de los pacientes&#160; con o sin seroconversi&#243;n&#44; mientras que la dosis de agalsidasa beta de 1 mg&#47;kg&#47;14 d&#237;as redujo significativamente la HVI&#44; tanto en los pacientes con anticuerpos como sin ellos&#46;&#160;&#160;&#160;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">La mayor&#237;a de los pacientes en tratamiento con agalsidasa beta&#160;y un 56&#37; con agalsidasa alfa presentaron&#44;&#160;al menos&#44; un acontecimiento adverso&#160; durante todo el per&#237;odo de seguimiento<span class="elsevierStyleSup">38&#44;42</span>&#46; Estos efectos fueron&#44; en su mayor&#237;a&#44; leves&#44; relacionados con la infusi&#243;n&#44; y disminu&#237;an con el tiempo&#46; Las reacciones a la agalsidasa alfa y a la&#160;agalsidasa beta son f&#225;cilmente controlables mediante la administraci&#243;n de antihistam&#237;nicos&#44; antipir&#233;ticos y&#47;o dosis bajas de esteroides&#44; as&#237; como con la reducci&#243;n de la tasa de infusi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Cu&#225;ndo iniciar el tratamiento</span></p><p class="elsevierStylePara">Varias razones avalan la necesidad del inicio precoz del TSE&#44; como son&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> la proteinuria no se reduce con el TSE<span class="elsevierStyleSup">35-43</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> la proteinuria superior a 1 g&#47;24 h es un factor pron&#243;stico independiente de progresi&#243;n de la ERC<span class="elsevierStyleSup">38&#44;39&#44;43</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">c&#41;</span> la disminuci&#243;n del FG es un factor pron&#243;stico desde estadios iniciales &#40;ERC de grado 2&#41; y el TSE puede retrasar&#44; pero no detener&#44;&#160;la progresi&#243;n de la ERC si el porcentaje de esclerosis glomerular es mayor del 50&#37;<span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span>&#59; <span class="elsevierStyleItalic">d&#41;</span> en la enfermedad de Fabry la presencia de ERC&#160;es un factor pron&#243;stico de la aparici&#243;n de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; y en los pacientes con nefropat&#237;a&#44; el TSE&#160;reduce el riesgo cardiovascular<span class="elsevierStyleSup">39&#44;40</span>&#44; y&#160;<span class="elsevierStyleItalic">e&#41;</span> algunas observaciones de casos aislados indican que&#44; en ni&#241;os&#44; el TSE disminuye&#44; e incluso revierte&#44; la microalbuminuria<span class="elsevierStyleSup">56</span>&#44; lo que es un dato m&#225;s a favor de la necesidad de un&#160;inicio precoz&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las nuevas recomendaciones se&#241;alan que el TSE debe iniciarse cuando el diagn&#243;stico&#160;de la enfermedad est&#225; establecido y la actividad enzim&#225;tica residual es de cero<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; En aquellos pacientes&#160;que tienen actividad enzim&#225;tica residual&#44;&#160;el TSE debe iniciarse ante cualquier evidencia de afectaci&#243;n renal<span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Por otro lado&#44;&#160; se recomienda que en la enfermedad de Fabry con afectaci&#243;n renal se establezcan&#160;las medidas generales aplicables a cualquier nefropat&#237;a protein&#250;rica&#44; como son la dieta&#44; el control de la HTA y de la hiperlipemia&#44; y&#160;la terapia reductora de la proteinuria con inhibidores de la enzima de conversi&#243;n de la angiotensina &#40;IECA&#41; y&#47;o bloqueantes del receptor de la angiotensina II &#40;ARA II&#41;<span class="elsevierStyleSup">34&#44;57&#44;58</span>&#46; No hay datos publicados con el inhibidor directo de la renina &#40;aliskiren&#41;&#44; aunque probablemente sea tambi&#233;n &#250;til por su acci&#243;n antiprotein&#250;rica&#46;&#160;Existe el acuerdo general de que un tratamiento &#243;ptimo debe conseguir un valor de&#160;proteinuria inferior a 500 mg&#47;24 horas y unas cifras tensionales inferiores a 130&#47;80 mmHg<span class="elsevierStyleSup">34&#44;59</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La&#160;nefropat&#237;a por la enfermedad de Fabry no recurre en el trasplante renal&#44; y la&#160;supervivencia del injerto a 5 a&#241;os es similar a la del resto de los pacientes&#59;&#160;sin embargo&#44;&#160;la supervivencia del enfermo es significativamente menor&#44; fundamentalmente debido a complicaciones cardiovasculares<span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; En di&#225;lisis y trasplante&#44;&#160;el TSE se administrar&#225; para el alivio de algunos s&#237;ntomas como&#44; por ejemplo&#44; el dolor neurop&#225;tico&#59; no obstante&#44;&#160;no est&#225; claramente establecido el beneficio de &#233;ste en la reducci&#243;n de la morbimortalidad cardiovascular y cerebrovascular<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46;&#160;Algunos estudios&#160;refieren&#160;que se producen una&#160;estabilizaci&#243;n o un descenso en la progresi&#243;n de la HVI&#44; tanto en pacientes dializados como en pacientes trasplantados<span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span>&#59; sin embargo&#44; el escaso n&#250;mero de casos y la falta de un grupo control limitan la relevancia de estos resultados<span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46; En cualquier caso&#44; la administraci&#243;n del TSE es bien tolerada&#44; tanto en los pacientes con trasplante renal<span class="elsevierStyleSup">63&#44;64</span>&#44; como&#160;en pacientes en di&#225;lisis peritoneal&#160;o en&#160;hemodi&#225;lisis<span class="elsevierStyleSup">63</span>&#59; en esta &#250;ltima&#44; sin p&#233;rdida de la actividad enzim&#225;tica en&#160;t&#233;cnicas de alto y de bajo&#160;flujo<span class="elsevierStyleSup">65</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCLUSIONES</span></p><p class="elsevierStylePara">En la enfermedad de Fabry&#44; la nefropat&#237;a es una causa importante de morbilidad y de muerte prematura en los hombres con la afectaci&#243;n cl&#225;sica&#44; y en una proporci&#243;n apreciable de mujeres heterocigotas&#46;&#160;La proteinuria mayor de 1 g&#47;24 horas&#44; el porcentaje de esclerosis glomerular&#44; la HTA&#160;y el descenso del FG en el momento del diagn&#243;stico son factores predictores de progresi&#243;n&#46;&#160;Los pacientes con ERC&#44; especialmente los sometidos a TRS&#44; tienen muy&#160; aumentado el riesgo de presentar eventos cardiovasculares y cerebrovasculares&#44; lo que&#44; a su vez&#44; empeora su pron&#243;stico vital&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La prevalencia de la nefropat&#237;a por la enfermedad de Fabry es muy superior a la que se pensaba hace unos a&#241;os&#44; debido a la existencia de variantes incompletas en&#160;la expresi&#243;n cl&#237;nica&#44;&#160;de presentaci&#243;n tard&#237;a&#44;&#160;con afectaci&#243;n predominantemente renal&#44;&#160;card&#237;aca y cerebrovascular&#44; y con ausencia de otras manifestaciones habituales&#44; que son dif&#237;cilmente diagnosticables si no es mediante el empleo de&#160;programas establecidos&#46; Dada la importancia del diagn&#243;stico precoz&#44; estos programas de detecci&#243;n tienen especial trascendencia en las consultas de nefrolog&#237;a&#44; donde podr&#237;an ser implantados m&#233;todos de detecci&#243;n de f&#225;cil aplicaci&#243;n&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">El TSE deber&#237;a aplicarse en fases muy precoces&#44; para prevenir la aparici&#243;n de lesiones estructurales y cambios funcionales renales&#44; dado que&#160;la proteinuria no revierte con aqu&#233;l&#44; y que la proteinuria mayor de&#160;1 g&#47;24 horas&#44; el porcentaje de esclerosis glomerular y el descenso del FG son factores pron&#243;sticos de respuesta&#46; Seg&#250;n la &#250;ltimas recomendaciones&#44; el TSE debe iniciarse en el momento&#160;del diagn&#243;stico si la actividad enzim&#225;tica residual es&#160;cero&#46; En los&#160;pacientes con&#160;actividad enzim&#225;tica residual&#44; el TSE debe&#160;comenzarse ante cualquier evidencia de afectaci&#243;n renal&#46; Estos enfermos se beneficiar&#225;n tambi&#233;n de las medidas reductoras de la proteinuria mediante el tratamiento&#160;con IECA&#47;ARA II&#44; as&#237; como del&#160;resto de las medidas generales de prevenci&#243;n de la progresi&#243;n de la ERC&#46; Existe el acuerdo general de que un tratamiento &#243;ptimo debe conseguir un valor de proteinuria inferior a 500 mg&#47;24 h y unas cifras de PA inferiores a 130&#47;80 mmHg&#46;&#160;Algunos estudios indican que en di&#225;lisis y trasplante renal&#44; el TSE reduce el riesgo cardiovascular&#44; aunque&#44; dado el escaso n&#250;mero de casos analizados&#44; se necesitan&#160;nuevos estudios que permitan conocer mejor esta cuesti&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CONCEPTOS&#160;CLAVE</span></p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La enfermedad de Fabry est&#225; causada por el d&#233;ficit de la enzima lisosomal &#945;-galactosidasa A&#44; que origina el dep&#243;sito de glicoesfingol&#237;pidos en los vasos y en otros tejidos&#46;&#160;Se transmite ligada al cromosoma X&#44; la presentan los hombres hemicigotos y un porcentaje significativo de mujeres&#160; heterocigotas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; En la patogenia de la enfermedad son&#160;caracter&#237;sticos la afectaci&#243;n vascular con disfunci&#243;n endotelial&#44; el engrosamiento de la &#237;ntima-media de la pared arterial y un estado protromb&#243;tico&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; La expresi&#243;n fenot&#237;pica es variable y oscila entre las formas con afectaci&#243;n multisist&#233;mica y manifestaciones cl&#237;nicas desde la infancia&#44; y otras formas tard&#237;as generalmente incompletas con cardiopat&#237;a&#44; nefropat&#237;a y accidentes vasculares&#160;como afectaciones m&#225;s importantes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; Su prevalencia es muy superior a la que cl&#225;sicamente se asum&#237;a hace unos a&#241;os&#44;&#160;como se ha puesto de manifiesto mediante estudios dirigidos en pacientes con enfermedad renal cr&#243;nica&#44; hipertrofia ventricular izquierda o accidentes cerebrovasculares de origen desconocido&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; Son de suma importancia el diagn&#243;stico y el tratamiento precoces en la evoluci&#243;n de la nefropat&#237;a&#46; La proteinuria mayor de 1 g en 24 horas&#44; y el descenso del filtrado glomerular en el momento del diagn&#243;stico son factores predictores negativos de progresi&#243;n y de respuesta al tratamiento&#46; La evoluci&#243;n hacia la enfermedad renal cr&#243;nica es evitable si el tratamiento de sustituci&#243;n enzim&#225;tico&#160;se aplica muy precozmente&#46;&#160;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; Adem&#225;s de la&#160;sustituci&#243;n enzim&#225;tica&#44; son importantes las medidas generales aplicables a cualquier&#160;nefropat&#237;a protein&#250;rica&#44; como el bloqueo del sistema renina-angiotensina y el control de la hipertensi&#243;n arterial&#46;&#160;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 20137575
Idioma original: Español

DOI:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10911

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