Las enfermedades relacionadas con mutaciones del gen MYH9 son un grupo de patologías genéticas ultrarraras que se caracterizan por la presencia de macrotrombocitopenia, inclusiones leucocitarias y un riesgo variable de desarrollar insuficiencia renal, hipoacusia y cataratas en edad juvenil o adulta1. El Registro italiano para enfermedades asociadas a mutaciones en el gen MYH9 incluye 108 individuos afectados, lo que indica que la prevalencia del trastorno en Italia es de al menos 3: 1.000.000. Debido a que las formas leves se descubren incidentalmente y las formas graves a menudo se diagnostican erróneamente, quizás la prevalencia real sea más alta2.

Se transmite a partir de una herencia autosómica dominante, es decir que el alelo mutado es dominante sobre el normal y es suficiente una sola copia mutada para que se exprese la enfermedad, pudiendo afectar con igual probabilidad a varones y mujeres. Por lo tanto, cada individuo afecto tiene una probabilidad del 50% de transmitir la enfermedad a su descendencia.

El grupo de enfermedades causadas por mutación en el gen MYH9 se agrupaban en cuatro síndromes caracterizados por presentar macrotrombocitopenia asociada a otras enfermedades. Históricamente estos síndromes se correspondían con3–5:

• -

  Anomalía de May-Hegglin.

• -

  Síndrome de Fechtner.

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  Síndrome de Epstein.

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  Síndrome de Sebastian.

Tanto el síndrome de Epstein como el de Fechtner, en los que la afectación renal está presente, habían sido considerados clásicamente como variantes del síndrome de Alport6. Por otra parte, el síndrome de Sebastian y la anomalía de May-Hegglin se presentan sin afectación renal, manifestándose únicamente por la presencia de inclusiones leucocitarias y afectación ocular o auditiva.

Estos cuatro trastornos, caracterizados por trombocitopenia con plaquetas gigantes, se clasificaron en función de los aspectos morfológicos de los cuerpos tipo Döhle y las diferentes combinaciones de las otras manifestaciones de mutación en MYH9: pérdida de la audición, nefropatía glomerular y cataratas. Sin embargo, debido a que el fenotipo de una persona con una variante patogénica en MYH9 a menudo evoluciona con el tiempo, el cuadro clínico de un individuo puede cambiar con el tiempo según la aparición de un nuevo hallazgo. Además, los cuatro síndromes no definen todas las manifestaciones posibles derivadas de las variantes patogénicas heterocigotas en MYH9. Finalmente, los miembros de la misma familia pueden tener diferentes fenotipos y recibir diferentes diagnósticos dentro del espectro de enfermedades asociadas a mutaciones en el gen MYH9. Por estas razones, las patologías asociadas a MYH9 han sido propuestas como una nueva entidad nosológica que incluye a todos los individuos con variantes patogénicas heterocigotas en MYH9 independientemente del aspecto de los neutrófilos y el fenotipo clínico7. Los 4 síndromes históricamente conocidos, son entidades genéticamente distintas al síndrome de Alport que era el principal diagnóstico diferencial8.

Por otra parte, los avances en la secuenciación masiva de genes, han permitido en estos últimos años el análisis de diferentes variantes a nivel intrónico e incluso polimorfismos o haplotipos de riesgo en MYH9, relacionados con la glomeruloesclerosis focal y segmentaria idiopática, la nefropatía hipertensiva y la enfermedad renal crónica terminal tanto en diabéticos como no diabéticos9–11. En España, el estudio EPIRCE demostró que alrededor del 10% de la población presenta algún grado de enfermedad renal crónica12–14 y para profundizar en el estudio de las posibles causas genéticas de cronicidad, Tavira et al. mediante el estudio español RENASTUR demostró cierta asociación entre el polimorfismo rs3752462 de MYH9 y el riesgo de desarrollar enfermedad renal crónica15. Apoyando estos resultados, en un estudio de casos y controles, se ha descrito la asociación del polimorfismo rs3752462 de MYH9 en pacientes con hipertensión arterial y enfermedad renal crónica en China16. En modelos animales con variantes en MYH9 que alteran la estructura del citoesqueleto del podocito, también se ha observado que el estímulo con agentes secundarios como fármacos nefrotóxicos (doxorrubicina y adriamicina), infección por HIV e hipertensión arterial favorecen el deterioro de función renal y la aparición de albuminuria17–19.

MYH9 es un gen constituido por 40 exones, localizado en el cromosoma 22q y codifica para la cadena nonmuscle myosin heavy chain IIA (NMMHC IIA). Esta proteína forma parte de la superfamilia de las proteínas motoras, presentes en todas las células eucariotas, y tiene importantes funciones en la estabilización del citoesqueleto. Se trata de una enzima hexamérica con dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas que presentan un dominio N-terminal y un dominio C-terminal20. La NMMHC IIA mutada no se expresa en las plaquetas y se agrega en los leucocitos, lo cual da lugar a la presencia de inclusiones leucocitarias que son características en esta enfermedad. La formación de macroplaquetas podría explicarse por una producción precoz y ectópica de plaquetas en el intersticio de la médula ósea. En estudios realizados con megacariocitos de ratones, se considera que esto podría deberse a una alteración en la vía Rho-associated kinase-myosin light chain (Rho-ROCK-MLC) de la trombopoyesis regulada por la NMMHC IIA21,22.

Al mismo tiempo, como las cadenas pesadas de miosina se expresan en los podocitos y en las células mesangiales del glomérulo, se justifica la presencia de proteinuria y la evolución a enfermedad renal crónica en los pacientes afectos1,17.

Una mujer de 27 años había sido diagnosticada de trombocitopenia durante la infancia en el contexto de diátesis hemorrágica. Al diagnóstico presentaba plaquetas entre 3.000 y 10.000/l con hemorragias frecuentes. Inicialmente se orientó como una púrpura trombocitopénica idiopática. Se inició tratamiento con glucocorticoides y gammaglobulina endovenosa sin mejoría en el recuento plaquetar.

A los 5 años del diagnóstico se realizó esplenectomía sin éxito terapéutico para mejorar la trombocitopenia. Ante la trombocitopenia persistente, se realizó un estudio de sangre periférica observando macrodismorfia plaquetar (plaquetas gigantes con trastornos en la granulación), serie roja con hematíes dismórficos con presencia de cuerpos de Howell-Jolly, probablemente atribuibles a la asplenia, y ausencia de alteraciones en la serie blanca.

Como presentaba hemorragias frecuentes y anemización, precisó tratamiento continuo con hierro oral y transfusiones plaquetarias en cada acto quirúrgico.

A los 4 años fue diagnosticada de hipoacusia neurosensorial bilateral. La pérdida auditiva progresó lentamente, utilizando audífonos bilaterales, hasta que a los 26 años fue derivada a un centro especializado y se colocó un implante coclear en el oído izquierdo. Los resultados logoaudiométricos postimplante coclear resultaron excelentes (figs. 1-3). En el estudio preoperatorio se realizó una valoración del riesgo de sangrado mediante tromboelastograma que resultó ser normal a pesar de la trombocitopenia. La extensión de sangre evidenció plaquetas de gran tamaño y anomalías en la granulación. No se observaron inclusiones citoplasmáticas en los neutrófilos (fig. 4). El estudio oftalmológico fue normal.

Figura 1.

Pérdida auditiva bilateral progresiva.

(0.22MB).

Figura 2.

Procesador externo e implante coclear.

(0.07MB).

Figura 3.

Guías con electrodos dentro de la cóclea.

(0.03MB).

Figura 4.

Extensión de sangre periférica con macrodismorfia plaquetar.

(0.05MB).

Al mismo tiempo, se objetivó un descenso de proteínas totales a 55g/l (VN 64-83), albúmina sérica a 27g/l (VN 34-48), proteinuria 2,7g/24horas, creatinina 0,9mg/dl y CKD-EPI 86ml/min/1,73m2. Se remitió al Servicio de Nefrología por el cuadro de síndrome nefrótico con leves edemas en extremidades inferiores e hipercolesterolemia asociada. Debido al riesgo de sangrado por la trombocitopenia grave no se realizó biopsia renal y se inició tratamiento con lisinopril 5mg/día.

Se revisó la historia familiar, destacando que la madre también presentaba trombocitopenia idiopática, aunque menos acentuada que en la paciente, con recuentos plaquetarios entre 40-50.000/l (VN:140.000-350.000). También presentaba hipoacusia progresiva bilateral desde la infancia con utilización de audífonos bilaterales sin signos de nefropatía. Se confirmó la presencia de hipoacusia familiar, destacando afectación del bisabuelo, abuelo, tías abuelas y tía directa de rama materna. Ante la sospecha de enfermedad familiar, se realizó estudio genético mediante panel de 140 genes asociados a enfermedades renales.

Se identificó la variante c.287C>T (p.Ser96Leu) en el exón 2 del gen MYH9. Se trata de una variante «missense» que da lugar al cambio del aminoácido serina a leucina en el lugar 96 de la proteína miosina 9. El estudio genético secundario de la madre de 54 años reveló la misma variante genética (fig. 5).

Figura 5.

Resultado del estudio genético con la variante c.287C>T (p.Ser96Leu) identificada en el exón 2 de la paciente B) comprado con un caso control A).

(0.26MB).

El análisis genético resulta de especial importancia en esta enfermedad, porque como se comentó anteriormente, la existencia de una correlación genotipo-fenotipo puede ser relevante para el pronóstico. Autores como Pecci et al. proponían que las mutaciones en el dominio N-terminal, se habían relacionado con una mayor incidencia de nefropatía, hipoacusia y trombocitopenia más grave respecto a las mutaciones del dominio C-terminal2,48. En nuestro caso, la paciente presentaba una mutación en el exón 2 del gen MYH9 (c.287C>T), determinando la sustitución en la proteína del aminoácido serina por leucina (p.Ser96Leu) en el dominio N-terminal. Sin embargo, aunque la localización de la mutación podría explicar la presentación clínica de la enfermedad, destaca la elevada variabilidad fenotípica que presentan individuos con la misma mutación, como es el caso de nuestra paciente que presenta una afectación clínica mucho más grave que la de su madre. Estudios de los mismos autores publicados posteriormente, sugieren que no todos los pacientes con mutaciones en el dominio N-terminal comparten el mismo pronóstico37. Sin embargo, en el resto de los pacientes afectos, se considera la influencia de factores ambientales o de variantes en otros genes adicionales que interaccionan con MYH9 para determinar la progresión de la enfermedad como parece ser nuestro caso, debido a la elevada variabilidad intrafamiliar.

A pesar de realizar correctamente el tratamiento con ramipril, la paciente presentó deterioro progresivo de la función renal, con aumento de proteinuria a 3,6g/24 h y descenso del filtrado glomerular a 48ml/min/1,73 m2 en el año siguiente al diagnóstico. En el momento actual la paciente se encuentra en seguimiento multidisciplinar con el objetivo de detectar la aparición de posibles complicaciones relacionadas con su enfermedad.

Este caso revela la importancia de realizar una exhaustiva anamnesis familiar, especialmente cuando existe alta sospecha de enfermedades familiares de baja prevalencia. Sería recomendable obtener una historia familiar detallada con especial énfasis en las manifestaciones clínicas renales, auditivas y oftalmológicas cuando evaluamos a un niño con trombocitopenia. Ante una trombocitopenia no filiada, con historia familiar compatible, sería aconsejable la realización de un análisis de orina para descartar proteinuria y en caso de objetivarse, iniciar tratamiento temprano con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, con el objetivo de enlentecer la progresión de la enfermedad renal47.

El diagnóstico de pacientes con nefropatía asociada a mutaciones en MYH9 no es fácil, como es el caso de nuestra paciente, siendo una enfermedad genética ultrarrara e infradiagnosticada. La utilización del diagnóstico genético mediante paneles de genes es de especial relevancia ya que permite llegar a un diagnóstico personalizado, fidedigno y vitalicio, aún desconociendo la enfermedad previamente. Además, permite el diagnóstico secundario de otros miembros de la familia y ofrece al paciente la posibilidad de consejo genético ante el deseo gestacional.

Es necesario nuevas líneas de investigación en cuanto al rol del gen MYH9 en las enfermedades renales así como la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas que nos permitan mejorar el pronóstico de los individuos afectos.

• 1.

  La nefropatía por mutaciones en MYH9 presenta un patrón de herencia autosómico dominante.

• 2.

  Es un trastorno que se caracteriza por la presencia de macrotrombocitopenia, hipoacusia, cataratas y nefropatía proteinúrica con un riesgo variable de desarrollar insuficiencia renal.

• 3.

  Se agrupan como con el nombre de enfermedades asociadas a MYH9 los grupos de patologías conocidas como: anomalía de May-Hegglin, síndrome de Fechtner, síndrome de Epstein y síndrome de Sebastian.

• 4.

  Existen algunos polimorfismos en MYH9 que están asociados a mayor riesgo de desarrollar enfermedad renal crónica.

• 5.

  El diagnóstico diferencial debe realizarse con otras causas de trombocitopenia y/o las nefropatías del colágeno IV.

• 6.

  Cuando hay afectación renal con proteinuria, el tratamiento con inhibidores del sistema renina angiotesina podría enlentecer la evolución a enfermedad renal terminal.

• 7.

  Aunque la localización de la mutación podría explicar la presentación clínica de la enfermedad, destaca la elevada variabilidad genotipo-fenotipo que presentan individuos con la misma mutación.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.