Sr. Director:

Sirolimus, inmunosupresor utilizado en la prevención del rechazo de órganos trasplantados, presenta un estrecho margen terapéutico y una elevada variabilidad interindividual e intraindividual. La monitorización de sus niveles sanguíneos es esencial para evitar el rechazo del órgano y prevenir algunos de sus efectos adversos1. Hasta el momento, el método más utilizado para la determinación de sus concentraciones en sangre era un inmunoensayo de micropartículas (MEIA, Abbott Laboratories®) a través del analizador IMx®2-6. Sin embargo, en 2010 Abbott Laboratories® cesó la comercialización de los reactivos para esta técnica, sustituyéndolos por un nuevo inmunoensayo de quimioluminiscencia (CMIA) a través del analizador Architect®. Los resultados de diferentes inmunoensayos no siempre son equivalentes, ya que las técnicas pueden presentar diferentes pretratamientos de la muestra, reactividad cruzada con los metabolitos del fármaco, o límites de cuantificación.

El objetivo de nuestro estudio fue comparar los niveles de sirolimus en pacientes transplantados renales, obtenidos a través del análisis de la misma muestra sanguínea por dos inmunoensayos (IMx® y Architect®). Se incluyeron en el estudio las muestras recibidas en el Hospital del Mar para la determinación de niveles de sirolimus, durante el primer semestre de 2010 (período de disponibilidad de reactivos para ambas técnicas). Se analizaron un total de 21 muestras procedentes de 13 pacientes trasplantados renales (10 hombres, edad: 57,5 años [DE = 12,4], tiempo postrasplante 5,25 años[Q1-Q3 = 4,13-9,44]).

Las concentraciones medias obtenidas fueron 4,98 ng/ml (DE = 2,14) para IMx® y 8,37 ng/ml (DE = 3,01) para Architect®. La diferencia media absoluta entre las dos técnicas fue de +3,39 ng/ml (DE = 1,76) para Architect® con respecto a IMx®.

En la figura 1 se observa el gráfico de Bland-Altman mostrando las diferencias entre las dos técnicas. En la figura 2 se muestra la correlación de mínimos cuadrados entre ambas técnicas. El coeficiente de correlación de Pearson fue r = 0,819.

En 13 de las 21 muestras, la diferencia entre las dos técnicas fue superior al 50%, especialmente en las muestras inferiores a 5 ng/ml (9/11 frente a 4/10; p = 0,080).

Dos de las muestras analizadas por IMx® (9,5%) se encontraron por debajo de su límite de cuantificación (LC: 2,5 ng/ml), mientras que no se detectó ninguna de las muestras analizadas por Architect® (LC: 0,7 ng/ml).

El 47,6% (10/21) de las muestras analizadas por IMx® estaban dentro del margen terapéutico (5-15 ng/ml), siendo el 52,4% (11/21) restante infraterapéuticas. Sin embargo, de las muestras analizadas en Architect®, un 76,2% (16/21) estaban dentro del margen terapéutico, un 19,0% (4/21) eran infraterapéuticas y un 4,8% (1/21), supraterapéuticas.

La aparición de diversos inmunoensayos ha facilitado la monitorización de los inmunosupresores7,8. Los inmunoensayos utilizan reactivos con anticuerpos monoclonales frente al fármaco analizado. Según la especificidad del anticuerpo puede existir reactividad cruzada con los metabolitos del fármaco. Esta reactividad cruzada es variable en función de cada técnica, dando lugar a discrepancias en los resultados entre los diferentes inmunoensayos. Estas discordancias pueden implicar decisiones desiguales en cuanto a la dosificación del inmunosupresor.

Según nuestros resultados, Architect® presenta unos niveles 3 ng/ml superiores a IMx®. Courtais et al. obtuvieron resultados similares, con una diferencia algo menor (2,28 ± 1,28 ng/ml); sin embargo, sólo 4 de los 53 pacientes estudiados eran trasplantados renales9. Asimismo, únicamente se calculó la diferencia de 51 de las 100 muestras analizadas, descartando las infraterapéuticas o las supraterapéuticas.

Según los datos aportados en su momento por el UK NEQAS (Servicio Internacional de Calidad Externa de Laboratorios Clínicos), con respecto al HPLC, IMx® presenta un sesgo negativo aproximadamente del 10%, y Architect® positivo del 15-20%10.

Estas diferencias pueden deberse a diferentes causas. En primer lugar, las dos técnicas utilizan diferentes métodos para la extracción del fármaco de la proteína FKBP-12. El pretratamiento de Architect® incluye DMSO (dimetilsulfóxido), calentamiento de la muestra, para aumentar la extracción de sirolimus11. En segundo lugar, Architect® presenta mayor reactividad cruzada con los metabolitos. Esta reactividad cruzada es siempre positiva con los metabolitos F2 (8,7%), F3 (4,1%), F4 (36,8%) y F5 (20,3%) (documentación aportada por Abbott Laboratories®). En el caso de IMx® estas interferencias son menores con F2 (2,8%), F4 (26,2%) y F5 (6,8%), pero superiores con F3, y, además, negativa (-22%). Esta diferencia se amplía cuando se comparan directamente IMx® y Architect®.

La disminución en el LC de 2,5 ng/ml (IMx®) a 0,7 ng/ml (Architect®) permite ajustar dosis en regímenes posológicos que requieran niveles inferiores1.

Recientemente, el laboratorio que comercializa sirolimus envió una comunicación a los profesionales sanitarios advirtiendo sobre estos cambios realizados en los inmunoensayos y su repercusión sobre la monitorización de niveles12. Esta comunicación hizo hincapié en que los clínicos se pusieran en contacto con su laboratorio para conocer el ensayo utilizado, ya que el cambio entre diferentes inmunoensayos o entre un inmunoensayo y HPLC puede producir diferentes resultados que podrían ser clínicamente significativos. Estas diferencias podrían dar lugar a ajustes de dosis inadecuados, con posibles consecuencias adversas. En nuestro estudio, IMx® presentó una mayor proporción de niveles infraterapéuticos con respecto a Architect® (52% frente al 19%), lo que podría suponer un mayor número de pacientes a los que se les incrementaría la dosis que con Architect®.

Hasta el momento, no se ha establecido de forma generalizada los márgenes terapéuticos según la técnica de determinación utilizada. Recientemente, el Hospital Universitario de Colorado ha hecho un intento de adaptación de estos márgenes terapéuticos13. Debido a que los niveles obtenidos mediante Architect® son superiores, ha incrementado el margen de 3-8 ng/ml (con HPLC) a 4,5-13 ng/ml (con Architect®).

La mayor limitación de nuestro estudio es el bajo número de determinaciones incluidas, muestra que no puede ampliarse debido al cese de comercialización de reactivo IMx® por parte de Abbott Laboratories®. No obstante, nuestro estudio es el que incluye un mayor número de pacientes trasplantados renales hasta el momento.

Nuestro estudio confirma que es aconsejable que los laboratorios que determinan niveles de sirolimus informen si realizan algún cambio en el inmunoensayo empleado, así como lo que esto puede implicar. Esta información es de suma importancia para los ajustes posológicos adecuados. Asimismo, esta información debe tenerse en cuenta cuando se realicen estudios clínicos o comparaciones entre diferentes centros hospitalarios. De igual forma, sería conveniente que se consensuaran márgenes terapéuticos de sirolimus para cada una de las técnicas.

Figura 1. Gráfico de Bland-Altman para las diferencias de concentración de sirolimus entre IMx® y Architect® (n = 21 muestras).

Figura 2. Correlación lineal entre las concentraciones de sirolimus IMx® y Architect® (n = 21).