La insuficiencia renal aguda asociada a la cirugía cardíaca (IRA-ACC) ha sido objeto de gran atención en los últimos años1,2. Pese a su origen multifactorial, la IRA-ACC presenta algunas características que hacen que su estudio sea de gran interés: una incidencia elevada, un momento de lesión conocido, una epidemiología bien detallada y varios modelos de predicción precisos y validados basados en factores de riesgo bien definidos3,4. Por dicho motivo, los pacientes de cirugía cardíaca constituyen una población frecuente en los estudios de biomarcadores de lesión renal aguda.

En la última década han aparecido nuevos biomarcadores5, algunos de los cuales han sido ampliamente probados6-8. Sin embargo, a pesar de más de 10años de intensa investigación, los nuevos biomarcadores de lesión renal aguda todavía no están listos para su uso clínico. Los clínicos que se enfrentan a este síndrome todavía carecen de una herramienta terapéutica que pueda ayudar a sus pacientes. El estudio de la capacidad predictiva de estos biomarcadores en diferentes escenarios, incluyendo la cirugía cardíaca (CC), ha proporcionado una gran cantidad de resultados hasta ahora desconocidos. Desafortunadamente, ninguno de ellos ha alcanzado la fase clínica9, y el diagnóstico y la discriminación todavía se basan en la creatinina sérica (Crs) y la diuresis.

La tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) basada en la Crs ya ha sido centro de investigación en el ámbito de IRA-ACC10. La capacidad de la TFGe preoperatoria para predecir la necesidad de terapia renal sustitutiva (TRS) en el postoperatorio es superior a la de la Crs11, y está asociada de forma independiente con otros resultados negativos como son la hospitalización prolongada o la mortalidad intrahospitalaria12. En este estudio planteamos la hipótesis de que la TFGe postoperatoria puede ser útil como predictor precoz de un episodio de IRA tras CC. Para demostrar esta hipótesis, estudiamos la capacidad predictiva de varios parámetros habituales que miden la función renal tras la intervención, en una cohorte de pacientes operados de CC. En concreto se han evaluado: la TFGe mediante la fórmula MDRD-4 (Modification of Diet in Renal Disease 4variable), la concentración de urea y sus respectivos cambios, como biomarcadores para predecir la IRA con uno o 2días de antelación. Como definición de biomarcador se ha considerado la establecida por el grupo Biomarkers Definition Working Group13.

En este período de 12años se realizaron un total de 4.167 cirugías cardíacas mayores. Se excluyeron un total de 205 intervenciones (85 por tipo de cirugía realizada, 48 por TRS preoperatoria, 38 por muerte precoz, 19 por trasplante renal previo, 15 por ser segunda intervención en el mismo ingreso, 5 por falta de datos y 3 por ser casos de asistencia ventricular). Algunos pacientes cumplían más de un criterio de exclusión. De los 3.962 casos restantes, se seleccionó al azar una primera muestra exploratoria de 1.980 casos. En la tabla 1 se muestran las principales características demográficas y clínicas de esta muestra. La información correspondiente a la muestra de validación aparece en la tabla 1B del material adicional.

La frecuencia de IRA y su gravedad en ambas muestras aparecen en la tabla 2.

Solo se muestran los resultados del mejor biomarcador (TFGe MDRD-4). Los resultados para el resto de los parámetros (urea, Δurea, ΔMDRD-4 y ΔCrs) se presentan como material adicional.

La figura 1 muestra las curvas ROC tiempo-dependientes correspondientes a las 3categorías de IRA, teniendo en cuenta además el tiempo transcurrido desde la cirugía. Las curvas representadas en la figura 1A se basan únicamente en la información proporcionada por los casos con IRA grave (AKIN estadio iii) y los controles, los casos con IRA moderada (AKIN estadio ii) y los controles en la figura 1B y, por último, los casos leves y los controles en la figura 1C. En estas curvas se han representado la estimación de la sensibilidad acumulada y de la especificidad dinámica de la TFGe MDRD-4. Las estimaciones se han calculado para la predicción con un día de anticipación (línea continua) y con 2días (línea punteada). Como puede observarse, la sensibilidad y la especificidad dependen no solo del periodo de tiempo entre la medición y el diagnóstico del evento, sino también del tiempo que ha transcurrido desde que se realizó la CC hasta la medición. Las predicciones a un día son siempre mejores (línea continua) y más aún cuando el valor de MDRD-4 se mide 2días después de la cirugía.

Figura 1.

Curvas ROC tiempo-dependientes (acumulada/dinámica) en la muestra exploratoria. Casos de IRA frente a control: A) IRA grave (estadio iii). B) IRA moderada (estadio ii). C) IRA leve (estadio i). La línea sólida corresponde a la predicción para un día y la línea punteada corresponde a la predicción con 2 días de antelación.

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La información proporcionada por estas curvas se puede interpretar fácilmente considerando sus correspondientes AUC (tabla 3). El biomarcador TFGe MDRD-4 mostró una alta capacidad predictiva de IRA en todas las categorías (es decir, leve, moderada y grave) independientemente del día en que se mida, con valores de AUC superiores a 0,7 en todos los casos. Los resultados son similares cuando se calculan los valores de sensibilidad con una especificidad del 80% (tabla 4).

Los puntos de corte óptimos para la TFGe MDRD-4, con una sensibilidad del 80%, aparecen en la tabla 5. En el material adicional (tabla A.4) se presentan análisis similares usando como biomarcador el cambio desde basal en la Crs (ΔCrs). Como era de esperar, ΔCrs no es un buen predictor: muestra valores de AUC bajos en todos los casos. Aunque la urea sérica, Δurea y ΔMDRD-4 mostraron una capacidad predictiva aceptable en algunos casos, nunca superaron los correspondientes al MDRD-4.

Los resultados obtenidos en la muestra exploratoria fueron validados en la muestra de validación (n = 1.982). Los IC del 90% obtenidos al realizar las pruebas de equivalencia se muestran en la figura 2. Los resultados en esta segunda muestra fueron similares a los resultados obtenidos en la primera.

Figura 2.

IC del 90% para la diferencia de AUC (en transformación logarítmica) entre la muestra exploratoria y la muestra de validación.

Las líneas punteadas muestran el margen de equivalencia con Δ = 20% (intervalo más amplio) y con Δ = 10% (intervalo más estrecho).

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En este trabajo utilizamos las curvas ROC tiempo-dependientes para explorar la capacidad de ciertos biomarcadores de laboratorio de la función renal, comunes y baratos, para predecir el desarrollo de IRA-ACC con uno o 2días de antelación. El principal hallazgo es que la TFGe por la fórmula MDRD-4 es un predictor fiable del IRA tras una CC mayor. Las limitaciones de la Crs para el diagnóstico precoz de IRA son bien conocidas y también se han confirmado con esta metodología. En el contexto específico de la CC, el retraso habitual en la elevación de los valores de Crs después de la intervención se amplifica debido a la hemodilución y al balance positivo del fluidos tras la derivación cardiopulmonar. También es bien sabido que, en presencia de IRA, la disminución de la TFGe precede al aumento en Crs. Así mismo, la estimación de la TFG basada en ecuaciones como MDRD no refleja el filtrado real en situaciones agudas. Estas fórmulas son inadecuadas para su uso en pacientes con IRA22. Sin embargo, en nuestro trabajo, la TFGe se utilizó como un biomarcador para predecir un evento futuro, no como un parámetro para cuantificar la función renal actual. Sorprendentemente, la estimación de la TFG basada en la Crs, y modificada por algunas características demográficas (edad, raza, género), demostró predecir mejor la aparición de IRA que las obtenidas solo con la Crs.

La IRA-ACC grave, definida por la necesidad de TRS, tiene un pronóstico preocupante, con tasas de mortalidad hospitalaria en torno al 50%. Se han desarrollado3,4,23 y validado16,24 varios modelos predictivos que incluyen factores de riesgo preoperatorios con el fin de detectar los sujetos en riesgo y mejorar la información del paciente. Los nuevos biomarcadores de lesión en sangre y en orina constituyen un gran avance para detectar con anticipación un episodio de IRA en diferentes escenarios clínicos, comenzando, hace ya más de una década, con la CC pediátrica25. La utilidad de todos estos biomarcadores de IRA se ha evaluado con las curvas ROC convencionales. Estos estudios proporcionan información sobre la sensibilidad y especificidad del biomarcador, los puntos de corte óptimos y el tiempo transcurrido desde que se observan los valores más elevados del biomarcador hasta que se diagnostica la IRA.

Nuestro enfoque es diferente. Los modelos de regresión de Cox se utilizan para tratar datos de tiempo hasta el evento, cuando el objetivo es estudiar la asociación entre determinados biomarcadores y eventos futuros. El principal problema es que un biomarcador puede mostrar una elevada asociación con el evento y, sin embargo, no ser útil para discriminar. Heagerty17 introdujo el concepto de curva ROC tiempo-dependiente como una extensión de las curvas ROC para el análisis de datos de tiempo hasta el evento. Hasta donde sabemos, las curvas ROC tiempo-dependientes no se han utilizado en el contexto específico de IRA-ACC con un conjunto de datos clínicos reales. Pepe et al.26 compararon diferentes enfoques para la estimación de las curvas ROC tiempo-dependientes, pero con datos simulados. Más recientemente, Pitili et al.27 utilizaron las curvas ROC tiempo-dependientes para evaluar una combinación de biomarcadores para predecir el inicio de la TRS en pacientes en UCI ventilados mecánicamente. En este trabajo hemos utilizado el enfoque más común de curva ROC tiempo-dependiente que es el de la acumulada/dinámica17.

La información proporcionada por las curvas ROC tiempo-dependientes debe interpretarse en términos de proporciones. Por ejemplo, un día después de la cirugía (ver tabla 4), considerando la TFGe MDRD-4 como biomarcador y suponiendo que la especificidad es del 80%, la proporción de pacientes con IRA grave (AKIN estadio iii) que se puede predecir con un día de anticipación es del 89,4% y con 2días de anticipación del 85,6%. Como era de esperar, cuando el biomarcador se mide el día de la cirugía, la capacidad de predicción disminuye. Por ejemplo, el día de la cirugía, solo el 67,4% de los pacientes con IRA grave y el 45,4% de los pacientes con IRA moderada (AKIN estadio ii) se pueden predecir con un día de anticipación. Este mismo resultado también se ha observado con algunos de los nuevos biomarcadores28 y está relacionado tanto con el breve lapso de tiempo transcurrido desde el inicio de los estímulos nocivos como con la hemodilución durante la derivación cardiopulmonar, cuando los parámetros se miden al ingresar en UCI.

Se proporcionan también los puntos de corte óptimos, (tabla 5) información muy útil para el uso del biomarcador en la práctica diaria. Los valores de TFGe MDRD-4 medidos el día de la cirugía no permiten discriminar entre casos y controles en ninguna de las 3categorías de IRA. Sin embargo, si se mide un día después de la cirugía, un paciente será clasificado, con 24 h de anticipación, como AKIN estadio iii si su TFGe MDRD-4 es inferior o igual a 51ml/min/1,73 m2, como AKIN estadio ii cuando 51 < MDRD-4 ≤ 75, como AKIN estadio i cuando 75 < MDRD-4 ≤ 80 y como no IRA cuando su TFGe MDRD-4 sea >80. Desde nuestro punto de vista, esta información es especialmente valiosa, ya que muchos pacientes son dados de alta y trasladados a planta el día después de la cirugía. Teniendo en cuenta estos puntos de corte, el valor de la TFGe MDRD-4 el día después de la cirugía puede ayudar a decidir la mejor opción para el paciente. Estas decisiones incluyen: el alta de UCI (frente a su permanencia o envío a una unidad de intermedios), el uso de fármacos nefrotóxicos (suspensión, cambio o reinicio), la necesidad de un estricto control glucémico, el mantenimiento de la monitorización hemodinámica y la interconsulta al Servicio de Nefrología29. Recientemente, Meersch et al.30 han demostrado que la puesta en marcha de un «paquete de medidas KDIGO en cirugía cardiotorácica» en pacientes intervenidos de CC con alto riesgo de IRA, identificados mediante un nuevo biomarcador de lesión medido 4 h después de la derivación cardiopulmonar, redujo la frecuencia y gravedad de la IRA-ACC.

Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, su diseño retrospectivo y unicéntrico demanda una validación prospectiva y externa: los puntos de corte obtenidos pueden no ser transferibles a otras instituciones. En segundo lugar, el uso de una definición de IRA basada en el criterio de la Crs dada por la AKIN es criticable: no se pudo usar el criterio de la diuresis para el diagnóstico del IRA, dado que la base de datos no incluía esta variable, un problema común en la mayoría de los estudios retrospectivos. En el contexto específico de la CC, utilizar el criterio de la diuresis para el diagnóstico de IRA es controvertido y ha sido cuestionado recientemente31. No hay consenso acerca de qué definición y clasificación de IRA debe utilizarse en CC, aunque algunos autores proponen una clasificación RIFLE modificada para evitar el sobrediagnóstico de IRA cuando se usan ambos criterios AKIN32. Este fenómeno afecta principalmente a pacientes con estadio i de AKIN. Sin embargo, en nuestra muestra, la capacidad predictiva del MDRD-4 mejoró con la gravedad de la IRA (tabla 3). Debido a que el pronóstico está directamente relacionado con la gravedad del episodio de IRA, creemos que el impacto del sobrediagnóstico de pacientes con IRA leve es insignificante si tenemos en cuenta que el uso de la TFGe MDRD-4 como biomarcador es especialmente útil en casos moderados y graves. Una limitación final es el efecto del valor basal de la TFGe MDRD-4. Es conocido que el rendimiento de algunos nuevos biomarcadores (por ejemplo, NGAL en orina) se ve afectado por la presencia de enfermedad renal crónica33, lo que hace que la prueba no sea informativa. No se exploró el papel del valor basal de TFGe MDRD-4 en la predicción de IRA debido al pequeño número de casos con IRA moderada o grave. Las probabilidades de un episodio de IRA y los puntos de corte óptimos para el MDRD-4 en pacientes con una TFGe preoperatoria inferior a 60ml/min/1,73 m2 pueden diferir de las cifras proporcionadas en las tablas 4 y 5.

En los pacientes operados de CC mayor, los valores observados de la TFGe MDRD-4 uno o 2días después de la cirugía constituyen una buena herramienta predictora de IRA. Mientras se encuentran biomarcadores nuevos y más precisos, el uso de los puntos de corte de este biomarcador rutinario de bajo coste puede ayudar en la toma de decisiones en la UCI. El diseño de este estudio encaja perfectamente con la metodología ROC tiempo-dependiente, debido al tamaño de la muestra, la variable principal definida como tiempo hasta el evento y la disponibilidad de medidas repetidas para los diferentes parámetros. Esta investigación puede ayudar a popularizar y difundir esta metodología.

Este trabajo fue parcialmente financiado por el proyecto de investigación MTM2016 -75351-R del Ministerio de Economía, Industria y Competitividad.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.