INTRODUCCIÓN

Con el nombre de modelos de regresión se in­cluyen un conjunto de técnicas estadísticas que tra­tan de explicar cómo se modifica la variable de­pendiente o resultado, cuando cambian otra u otras variables, denominadas independientes o predicto­ras. Lo que caracteriza en principio a las distintas clases de modelos de regresión es la naturaleza de la variable dependiente; así, con variables continuas la clase de modelos de regresión lineal es la más utilizada; con variables dicotómicas lo es el mode­lo de regresión logística.

La regresión logística (RL) es uno de los instru­mentos estadísticos más expresivos y versátiles de que se dispone para el análisis de datos en clínica y epidemiología1. Su origen se remonta a la década de los sesenta (Confield, Gordon y Smith 1961); su uso se universaliza y expande desde principios de los ochenta debido, especialmente, a las facilidades informáticas con que se cuenta desde entonces. En los últimos años se ha verificado una presencia muy marcada de esta técnica, tanto en la literatura orien­tada a tratar temas metodológicos como en los artí­culos científicos biomédicos. Fiel reflejo de esta tendencia, es que el empleo de la RL suponía el 32% de los artículos publicados por American Journal of Epidemiology de 1986 a 1990 y el 68% de los que aparecieron en el mencionado quinquenio en New England Journal of Medicine, con lo cual quedó ubi­cada en el quinto puesto, solo superada por cuatro técnicas convencionales: t de Student, prueba Chi-cuadrado, análisis de la varianza y prueba de Fis­her2.

En nuestro país, la evaluación de los artículos pu­blicados en Medicina Clínica entre 1962 y 1992 re­fleja una escasa utilización de los análisis multiva­riantes3 aunque se aprecia una tendencia al alza4,5

Similar tendencia hemos observado al revisar los ar­tículos originales de Nefrología de 1993 a 1999, apreciándose que los análisis de regresión logística sólo se emplearon en el año 99 (3 artículos), si bien analizando este mismo año (38 artículos) el 73,6% utilizan exclusivamente modelos estadísticos univariantes frente a un 26,3% que realizan análisis mul­tivariante. De estos últimos, el 60% se centra en métodos de supervivencia. En general, parece obser­varse la popularización del uso de diversos análisis multivariantes, como la regresión logística, la regre­sión de Cox y otros análisis de supervivencia.

El conocimiento de estas técnicas permitiría al lec­tor la compresión de los artículos publicados en re­vistas médicas, con el fin de obtener el máximo be­neficio de la lectura y ser capaz de evaluar el mérito, validez y las conclusiones de la investigación publi­cada y posteriormente, decidir si las mismas son apli­cables a su propia práctica y experiencia.

¿QUÉ ES LA REGRESIÓN LOGÍSTICA?

Los métodos de regresión de variable dependien­te cualitativa abarcan diferentes modelos que tratan de explicar y predecir una característica cualitativa a partir de los datos de otras variables conocidas, bien cuantitativas o cualitativas que actúan como va­riables explicativas6.

La característica que se quiere explicar puede ser: a) una cualidad que puede únicamente tomar dos modalidades (modelos binomiales), son las más frecuentemente utilizadas, b) una cualidad que puede tomar más de dos modalidades diferentes, exhausti­vas y mutuamente excluyentes (modelos multinomiales), c) una característica con varias modalidades que presentan entre ellas un orden natural (modelos ordenados) y d) la característica a explicar corres­ponde a una decisión que puede suponer decisio­nes encadenadas (modelos anidados).

Como es conocido, el concepto de regresión hace referencia a la ley experimental o fórmula matemá­tica que traduce la relación entre variables correlacionadas. Generalmente cuando se quiere poner una variable en función de otra (o de otras), se acude al bien conocido recurso de la regresión lineal (simple o múltiple). Esta función utiliza normalmente el mé­todo de mínimos cuadrados y funciona fluidamente desde el punto de vista aritmético.

Pero cuando la variable a explicar sólo puede tomar dos valores, es decir, la ocurrencia o no de un cierto proceso, al evaluar la función para valo­res específicos de las variables independientes se ob­tendrá un número que será diferente de 1 y de O (los valores posibles de la variable dependiente), lo cual carece de todo sentido. En este caso, la regre­sión lineal debe ser descartada, en cambio la RL se ajusta adecuadamente a esta situación.

Mediante la RL se pretende es la probabilidad de que ocurra el hecho en cuestión como función de ciertas variables que se presumen relevantes o in­fluyentes. Por lo tanto, la RL consiste en obtener una función logística de las variables independientes que permita clasificar a los individuos en una de las dos subpoblaciones o grupos establecidos por los dos va­lores de la variable dependiente.

La función logística es aquella que halla, para cada individuo según los valores de una serie de variables (Xi), la probabilidad (p) de que presente el efecto es­tudiado. Una transformación logarítmica de dicha ecuación, a la que se le llama logit, consiste en con­vertir la probabilidad (p) en odds. De aquí surge la ecuación de la regresión logística, que es parecida a la ecuación de la regresión lineal múltiple.

¿DÓNDE Y CUÁNDO APLICARLA?

La RL se utiliza cuando queremos investigar si una o varias variables explican una variable dependien­te que toma un carácter cualitativo. Este hecho es muy frecuente en medicina ya que constantemente intentamos dar respuesta a preguntas formuladas en base a la presencia o ausencia de una determinada característica que no es cuantificable sino que re­presenta la existencia o no de un efecto de interés, como por ejemplo el desarrollo de un «evento cardiovascular», «un paciente hospitalizado muere o no antes del alta», «se produce o no un reingreso», «un paciente desarrolla o no nefropatía diabética», etc. Una de las ventajas de la RL es que permite el ma­nejo de múltiples variables independientes (también llamadas covariables) con un número reducido de casos1. Freeman (1987) ha sugerido que el número de sujetos debe ser superior a (10)(k+1), donde k es el número de covariables. Pero hay que tener en cuenta que el tamaño de la muestra necesaria es in­herente al tipo de estudio que se realiza.

Como hemos mencionado anteriormente la RL tiene una doble función: explicativa y predictiva.

Podemos usarla con finalidad descriptiva siendo po­sible ofrecer una descripción elocuente y útil, ba­sándonos en una información reducida; un ejemplo clásico es cuando la probabilidad que se estima puede interpretarse como una tasa de prevalencia o de incidencia que dependa de una variable conti­nua. Aunque hay estudios que ejemplarizan este en­foque hay que reconocer que esta variante ha sido poco explotada1.

Su utilización en la predicción es el uso más fre­cuente y extendido, enmarcado en los diferentes tipos de estudios, ya sean típicamente prospectivos con finalidad pronóstica (epidemiología clínica), estudios prospectivos con finalidad analítica (cohortes), estu­dios caso-control (riesgo atribuible) y en los ensayos clínicos. Quisiéramos en este punto resaltar que la RL es un instrumento muy útil para facilitar el tratamiento cuantitativo de los datos pero no podemos aislarlo del diseño del estudio, so pena de cometer errores que nos conducirían a conclusiones erróneas.

Hay que destacar que además de predecir riesgos, la RL puede servir para estimar la fuerza de la aso­ciación de cada factor de riesgo de una manera independiente, es decir, eliminando la posibilidad de que un factor confunda el efecto de otro7.

¿CÓMO INTERPRETARLA?

No es pretensión de este artículo desarrollar en pro­fundidad todas las posibilidades de interpretación de los resultados ya que existen numerosos manuales pu­blicados al efecto8,9. Pero sí acercarnos a los pará­metros que contengan una mayor utilidad clínica.

Cuando realizamos una RL lo que pretendemos es estimar los parámetros de la ecuación (β0, β1, β2,...βk) de la función que pretendemos evaluar:

Z =β0 + β1X1 + β2X2 +... +βkXk

Donde Z es el logaritmo neperiano (Ln) de la odds de padecer la enfermedad, el desenlace o el resulta­do que se está estudiando; β0 es la ordenada en el origen de la función de regresión, β1, β2,...βk repre­sentan los coeficientes de la pendiente de la recta y X1,X2,...Xk son las variables independientes o factores de riesgo. Si nuestros datos se ajustan de mane­ra satisfactoria a este modelo, tendremos la suerte de poder explicar la relación entre las variables inde­pendientes y la respuesta de una manera muy sen­cilla. Los coeficientes βi expresan el logaritmo nepe­riano del odds ratio (OR) para cada factor de riesgo Xi. Por tanto el OR se estima a partir de la fórmula:

OR = antilog (βi) = eβi

Una vez que hemos construido nuestro modelo de RL, debemos primero analizar los coeficientes de regresión (βi) de cada variable independiente para obtener sus OR y luego confeccionar el valor predictivo de cada variable independiente o bien del modelo en su conjunto.

Con el siguiente ejemplo práctico, intentaremos aproximarnos a estos conceptos. Consideremos un modelo de regresión logística para analizar la probabilidad de desarrollar enfermedad coronaria o no, en base a la contribución de los siguientes factores de riesgo: fumador, diabético, hipertenso, razón co­lesterol/hdl colesterol > 5 y presentar insuficiencia renal, medida por el aclaramiento de creatinina (FG).

Ahora nos plantearemos dos objetivos:

1º. Conocer la fuerza de asociación, a través de los OR, de cada uno de los factores de riesgo con el efecto estudiado de una manera independiente, es decir, eliminando la posibilidad de que un factor confunda el efecto de otro.

Una vez obtenidos los coeficientes de regresión logística (βi = β) de cada una de las variables del modelo (tabla I), lo que tenemos es Ln (OR) del ser fumador (1,075), diabético (1,4762), etc., ya que como sabemos Bi = Ln (OR).

Para saber la fuerza de asociación (medida en OR) de la enfermedad coronaria con las variables in­cluidas en el modelo de RL, sólo necesitamos cal­cular su antilogaritmo, o lo que es lo mismo hallar su exponencial, ya que

OR = antilog (βi) = eβi

Hoy en día están disponibles diversos paquetes estadísticos (SAS, LIMDEP, SPSS) que facilitan estos cálculos. Uno de los más utilizados es el SPSS al que haremos referencia en cuanto a sus salidas en este artículo. Este programa nos permite obtener los coeficientes de regresión βi (B), los errores están­dar de los coeficientes (SE), el nivel de significa­ción (Sig) de cada coeficiente a través del estadís­tico de Wald [testa la hipótesis de si los coeficientes son iguales a O, si sigue una distribución Χ2 con sus grados de libertad (df)], el coeficiente de co­rrelación parcial (R) que es una forma de ver la in­fluencia de cada una de las variables indepen­dientes por separado con la variable dependiente, y los exponenciales de los coeficientes [Exp (B)] que como sabemos son los OR de cada variable independiente con sus intervalos de confianza al 95% o al nivel que nosotros previamente hallamos estipulado (tabla I).

De esta manera sabremos que el riesgo de pade­cer una enfermedad coronaria es 4,3 veces mayor si se es diabético que si no se es, 2,9 por ser fu­mador o 1,9 por ser hipertenso. Hay que recalcar que los valores de los OR están ajustados, es decir, se elimina la posibilidad de que un factor confunda el efecto de otro (tabla II).

2º. Confeccionar el valor predictivo de cada va­riable independiente o bien del modelo en su con­junto.

Siguiendo el ejemplo anterior, abordaremos ahora como obtener el valor predictivo del riesgo asocia­do a padecer una enfermedad coronaria, para ello partiremos de la ecuación siguiente:

Z = β0 + βiXi + β2X2... + βkXk

Z = Ln (odds)

Ln (odds) = -2,1187 + (0,6483 X hipertensión) + (1,4762 X diabetes) + (1,0751 X tabaco) + (0,4163 X Col/HDL-col > 5) + (0,5794 X FG < 10)

La primera cifra corresponde a la constante del modelo (β0) y las variables independientes (Xi) ser hipertenso (Sí=1, No=0), ser diabético (Sí=1, No=0), ser fumador (Sí=1, No=0), tener una razón colesterol total / HDL colesterol mayor de 5 (Sí=1, No=0) y un aclaramiento de creatinina menor de 10 ml/min (Sí=1, No=0) para un indivisuo que reúna todas estas condiciones tendremos:

Ln (odds) = -2,1187 + (0,6483 x 1) + (1,4762 x 1) + (1,0751 x 1) + (0,4163 x 1) + (0,5194 x 1)

Ln (odds) = 2,0166

Odds = antilog (2,0166) = e2,0166 = 7,5127

p = odds / 1 + odds

p = 7,5127 / 8,5127 = 0,8825

La ecuación predice un riesgo del 88,2% de pade­cer una enfermedad coronaria en aquellos pacientes que presenten hipertensión, diabetes, fumen, tengan una razón colesterol total/HDL-colesterol mayor de 5 y un aclaramiento de creatinina menor de 10 ml/min.

Pero si solo presenta el riesgo de tener un aclaramiento de creatinina menor de 10 ml/min sería de 16,8% y si sólo fuera diabético la probabilidad de padecer una enfermedad coronaria ascendería al 34,4%.

Ln (odds)GFR < 10 = -2,1187 + (0,6483 x 0) + (1,4762 x 0) + (1,075 x 0) +( 0,4163 x 0) + (0,5194 x 1)

Ln (odds) = -2,1187 + 0,5194 = -1,5993

Odds = antilog (-1,5993) = e-1,5993 = 0,2020

p = odds / 1 + odds

p = 0,2020 / 1,2020 = 0,1680

Ln (Odds)Diabetes -2,1187 + (0,6483 x 0) + (1,4762 x 1) + (1,0751 x 0) + (0,4163 x 0) + (0,51940)

Ln (odds) = -2,1187 + 1,4762 = -0,6425

Odds = antilog (-0,6425) = e-0,6425 = 0,5259

p = odds / 1 + odds

p = 0,5259/1,5259 = 0,3446

En el ejemplo propuesto todas las variables inde­pendientes son categóricas, pero es frecuente su combinación con variables continuas, siendo su cálcu­lo el mismo, salvo que multiplicaríamos por el valor del factor de riesgo considerado (colesterol mg/dl, edad en años, peso en kg, etc.).

Hemos analizado dentro de la RL como interpre­tar los coeficientes de regresión desde la perspectiva anglosajona, a través de los odds asociados a cierto suceso (el riesgo de padecer una enfermedad coro­naria siendo diabético es de 4,3) y desde la pers­pectiva del mundo latino, calculando la probabilidad de ocurrencia de un suceso (la probabilidad de su­frir una enfermedad coronaria siendo diabético es del 34,4%). De modo que ambas informaciones son equivalentes y expresan la misma noción: cuantifi­can cuán probable es que algo ocurra.

PRECAUCIONES

La RL como otras técnicas cuantitativas, y más desde la generalización del uso de potentes paque­tes estadísticos, presentan el riesgo de que sean utilizadas de manera acrítica y muchas veces sin que el usuario comprenda totalmente lo que hace1. Por ello resaltaremos la importancia de la selección del modelo de RL, la necesidad de evaluar el modelo viendo los criterios de ajuste del mismo, el manejo de variables dummy y los problemas relativos a la colinearidad de las variables estudiadas.

Selección del modelo. Existen varios procedi­mientos de selección de variables en la RL (simila­res en cualquier tipo de regresión multivariada). El más usado es el de la regresión paso a paso (Step­wise Regression) que consiste en construir modelos sucesivos que difieren del precedente en una sola variable e ir comparándolos. El criterio de entrada o salida en el modelo es la significación estadística del coeficiente de regresión. Las dos variantes fun­damentales del procedimiento son ir añadiendo va­riables (Forward Stepwise) o ir eliminando variables (Backward Stepwise), las variables van saliendo del modelo también una a una, pero a partir del mo­delo inicial en el que todas ellas están incluidas.

La elección del modelo va a depender del tipo de estudio, pero es preciso recordar el concepto de «va­riables relevantes». El modelo de RL que nos planteamos al realizar un estudio de investigación ana­lítico debe pasar necesariamente por una reflexión de que variables incluidas en nuestro trabajo explican la variable dependiente objeto de nuestro inte­rés. Y esto no pasa exclusivamente por un proceso de elección estadística, ya que esta técnica no distingue entre asociaciones de índole causal y las de­bidas a otros factores, incluso a las debidas a ses­gos en el estudio10-12

Criterios de ajuste. Al realizar cualquier modelo de regresión, es preciso antes de sacar conclusiones corroborar que este modelo se ajusta efectivamente a los datos. Existen varios métodos: la tabla de cla­sificación, la verosimilitud (-2 Log Likelihood), o el estadístico de Goodness of Fit.

Quizá el más intuitivo es la tabla de clasificación que consiste en verificar qué porcentaje de individuos clasifica correctamente el modelo. Veamos un ejemplo (tabla III): tenemos un total de 599 individuos; de los 291 que sufren una enfermedad coronaria el sis­tema clasifica correctamente a 198 (verdaderos posi­tivos) que suponen un porcentaje de clasificación co­rrecta del 68,04% (sensibilidad del modelo); de los 308 que no padecen una enfermedad coronaria clasi­fica correctamente a 226 (verdaderos negativos) lo que supone un 73,38% (especificidad del modelo). En total 424 (verdaderos positivos más verdaderos negativos) son clasificados correctamente por el modelo, lo que supone un 70,78% de ajuste global. Ahora le corres­ponde al investigador decidir si el porcentaje de los clasificados correctamente le parece adecuado o no, aunque parece razonable aceptar modelos que clasi­fiquen correctamente alrededor del 70%.

Variables dummy. Son una serie de variables artifi­ciales, también conocidas como variables de paja o variables ficticias, cuya finalidad es introducir como variables independientes a variables cualitativas con varias categorías, como por ejemplo la insuficiencia renal medida por el aclaramiento de creatinina (FG < 10, FG: 10-40 y FG: 41-100 ml/min). Para ello se crearán tres variables dummy (FG <10, FG: 10-40 y FG: 41-100) que nos darán información de presentar una determinada función de filtrado glomerular den­tro del intervalo considerado o estar fuera de dicho intervalo (tener FG < 10 = 1, frente a no tenerla = 0). Cuando utilizamos estas variables ficticias debemos re­cordar que el conjunto de variables dummy son un todo indisoluble con el cual se suple una variable no­minal y cualquier decisión que se adopte o valoración que se haga concierne al conjunto íntegro.

Colinearidad. Es un problema originado cuando las variables independientes del modelo están muy altamente correlacionadas, es decir, comparten entre sí la misma información.

Una solución natural es la de evitar la inclusión en el modelo de una variable cuando este ya con­tiene otras que aportan de hecho la información de aquella variable. Por ejemplo, incluir el peso y la talla de los individuos cuando incluimos el índice de masa corporal. El introducir todas estas variables juntas en el modelo, puede arrojar resultados poco fiables.

GLOSARIO

Variable dependiente: es la variable que refleja la ocurrencia o no del suceso. Es decir aquella carac­terística que pretendemos explicar en función de otras variables, las llamadas variables explicativas. Las variables dependientes pueden ser cuantitativas o cualitativas. También reciben el nombre de «va­riables de resultado».

Variable independiente: es la variable que preten­de explicar la variable dependiente. También reci­ben el nombre de «variables predictoras», «variables explicativas» o «covariables». Al igual que las va­riables dependientes pueden ser cuantitativas o cuantitativas.

Variable durnmy: son variables artificiales o ficti­cias, creadas a partir de la información de una va­riable independiente, para poder realizar operacio­nes matemáticas con ellas. De la variable original se pueden crear múltiples variables dummy, pero no debemos olvidar que son un todo indisoluble.

Proporción: es un cociente cuyo numerador está incluido en el denominador. Carece de unidades y sus valores oscilan entre O y 1. Pueden expresarse en tantos por uno, porcentajes, tantos por mil, etc.

Razón, Ratio: es un cociente cuyo numerador no está incluido en el denominador. Tengamos en cuen­ta que no existen restricciones en el rango de sus valores.

Odds: se trata de una razón en la que el nume­rador es la probabilidad (p) de que ocurra un suce­so y en el denominador es la probabilidad de que tal suceso no ocurra (1-p). Es un caso particular de una razón. También recibe el nombre de «ventaja» o «razón de complementos».

Odds Ratio (OR): es el cociente o razón entre dos odds y carece de unidades de medida. El OR no tiene interpretación absoluta, siempre es relativa. Para poder interpretar una OR, es necesario siempre tener en cuenta cuál es el factor o variable predic­tora que se estudia y cuál es el resultado o desen­lace. El valor nulo para la OR es el 1, esto implica que las dos categorías comparadas son iguales. Tam­bién recibe el nombre de «razón de odds» o «razón de ventajas».

Riesgo relativo (RR): es la relación entre la inci­dencia dentro del grupo expuesto y la incidencia dentro del grupo no expuesto. El riesgo relativo es pues la medida del papel etiológico del factor de riesgo. La denominación riesgo relativo se debe a que es la relación entre dos riesgos (expuestos y no expuestos). Si el RR es 1, el factor estudiado no tiene papel causal. Para su cálculo es preciso conocer la incidencia, ya que ésta mide los casos nuevos en una población durante cierto período.

Intervalo de Confianza (IC) Confidence Interval (CI): es el intervalo dentro del que se encuentra la verdadera magnitud del efecto, nunca conocida exactamente, con un grado prefijado de seguridad. A menudo se habla de «intervalo de confianza al 95%» o «límites de confianza al 95%». Quiere decir que dentro de ese intervalo se encontraría el verdadero valor en el 95% de los casos.

Tabla 1. Resultados del modelo de regresión logística

Tabla 2. Estimación del riesgo para enfermedad coronaria

Tabla 3. Tabla de clasificación del modelo de regresión logística*