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pero ha sido en las &#250;ltimas d&#233;cadas cuando un n&#250;mero creciente de investigaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> han llevado a establecer en forma inequ&#237;voca el papel cr&#237;tico de la autoinmunidad en el mecanismo etiopatog&#233;nico complejo que resulta en la elevaci&#243;n de la presi&#243;n arterial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">6-8</span></a>&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">La inflamaci&#243;n como manifestaci&#243;n de reactividad inmune en la hipertensi&#243;n arterial</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Est&#225; bien establecido que la inflamaci&#243;n en el ri&#241;&#243;n&#44; en la pared arterial y en el sistema nervioso central favorece el desarrollo y aumenta la severidad de la hipertensi&#243;n&#46; La potencialidad prohipertensiva de la inflamaci&#243;n en estos &#243;rganos diana ha sido demostrada en estudios en los cuales se ha reducido la inflamaci&#243;n con una variedad de tratamientos inmunosupresores que resultan en la prevenci&#243;n o mejor&#237;a de la hipertensi&#243;n en pr&#225;cticamente todas las cepas hipertensas de ratas y ratones&#46; M&#225;s a&#250;n&#44; la inducci&#243;n experimental de inflamaci&#243;n renal se asocia con aumento de la presi&#243;n arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inflamaci&#243;n renal induce hipertensi&#243;n como resultado de la reducci&#243;n de la natriuresis por presi&#243;n&#44; que es la respuesta de adaptaci&#243;n renal a un balance positivo de sodio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; La reducci&#243;n de la respuesta natriur&#233;tica mediada por aumento de la presi&#243;n de perfusi&#243;n renal que es causada por la inflamaci&#243;n tubulointersticial resulta de la generaci&#243;n de estr&#233;s oxidativo con reducci&#243;n de &#243;xido n&#237;trico&#44; aumento de la actividad de angiotensina y efectos profibr&#243;ticos con p&#233;rdidas de capilares peritubulares&#46; En la pared arterial&#44; la inflamaci&#243;n aumenta localmente la generaci&#243;n de especies reactivas de ox&#237;geno&#44; incrementa el tono vasoconstrictor y suprime la respuesta de vasodilataci&#243;n endotelial&#46; En el sistema nervioso central&#44; la inflamaci&#243;n en &#225;reas aleda&#241;as al tercer ventr&#237;culo favorece la migraci&#243;n linfocitaria a la pared arterial &#40;causante de la inflamaci&#243;n vascular&#41; y estimula la actividad del sistema nervioso simp&#225;tico que conlleva no solo incremento del tono vasoconstrictor&#44; del gasto card&#237;aco y de la reabsorci&#243;n tubular de sodio sino que&#44; adem&#225;s&#44; induce la estimulaci&#243;n de varios aspectos del sistema inmunitario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">La participaci&#243;n de los linfocitos en la patogenia de la hipertensi&#243;n arterial</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El papel de los linfocitos en la patogenia de la hipertensi&#243;n fue inicialmente encontrada en experimentos pioneros de Svendsen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#44; quien demostr&#243; que el rat&#243;n desnudo &#40;at&#237;mico&#41; no desarrollaba la hipertensi&#243;n dependiente de sal en el modelo DOCA &#40;desoxicorticosterona&#41;-sal&#46; La capacidad de desarrollo de hipertensi&#243;n en esta fase del modelo experimental se recobraba con la transferencia de linfocitos&#46; El papel desempe&#241;ado por los linfocitos T y B en la patogenia de la hipertensi&#243;n fue definitivamente demostrado en ratones con deficiencias gen&#233;ticas de linfocitos&#46; Guzik et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> demostraron que la hipertensi&#243;n inducida por angiotensina&#160;<span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> estaba suprimida en ratones Rag 1 -&#47;-&#44; carentes de linfocitos&#44; y que la respuesta a la angiotensina era restaurada con la transferencia adoptiva de linfocitos T&#46; Igual resistencia a la hipertensi&#243;n fue demostrada en ratas Dahl nulas para Rag&#160;1&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> El papel de los linfocitos B fue demostrado por Chan et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; quienes usaron ratones BAFFR -&#47;- &#40;deficientes en B <span class="elsevierStyleItalic">cell activation factor-receptor</span>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Inmunidad innata&#44; adquirida y autoinmunidad en hipertensi&#243;n arterial</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunidad innata&#44; la inmunidad adquirida y la autoinmunidad desempe&#241;an un papel importante en la hipertensi&#243;n arterial&#46; Existen evidencias de la activaci&#243;n del inflamasoma NLPR3 en la hipertensi&#243;n inducida por sal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> y en otros modelos de hipertensi&#243;n experimental&#46; En pacientes hipertensos se han demostrado evidencias de activaci&#243;n de la inmunidad innata&#44; incluyendo incrementos de los receptores <span class="elsevierStyleItalic">toll-like</span> &#40;TLR&#41; 2 y 4 en monocitos de sangre perif&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> y aumento en los niveles plasm&#225;ticos de IL-1Beta y de IL-18<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los aspectos de la activaci&#243;n de la inmunidad adquirida se han demostrado en modelos experimentales de hipertensi&#243;n&#44; incluyendo antigenos incorporados en c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> y en circulaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; coestimulaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> y generaci&#243;n de c&#233;lulas T de memoria inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En pacientes con hipertensi&#243;n esencial se han detectado anticuerpos circulantes dirigidos a ant&#237;genos de potencial patog&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activaci&#243;n del sistema inmunitario puede ocurrir por mecanismos dependientes del aumento del sodio y por la generaci&#243;n de autoant&#237;genos&#46; Si bien el paciente hipertenso no tiene hipernatremia&#44; incrementos de la concentraci&#243;n de sodio dentro de un rango que no exceda niveles fisiol&#243;gicos es capaz de polarizar las c&#233;lulas T indiferenciadas hacia la generaci&#243;n de c&#233;lulas IL-17 mediante la activaci&#243;n del la SGK1 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;serum and glucocorticoid regulated kinase 1&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46; La generaci&#243;n de IL-17 favorece la autoinmunidad&#44; la inflamaci&#243;n y la sobrerregulaci&#243;n del cotrasportador Na-K-2CL &#40;NaKCCl&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; La importancia de la generaci&#243;n de IL-17 por aumento de la concentraci&#243;n de sodio debe considerarse en el contexto de incrementos cr&#243;nicos leves en la concentraci&#243;n de sodio s&#233;rico &#40;&#8805;3&#160;mMol&#47;L&#41; que estimulan el sistema nervioso central y aumentan la presi&#243;n arterial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Por otra parte&#44; sobrecargas de sodio causan concentraciones altas de sodio en el tejido subcut&#225;neo ligadas a glucosaminoglicanos&#46; Este aumento tisular de sodio&#44; sin repercusi&#243;n sist&#233;mica&#44; induce estimulaci&#243;n de TonEBP <span class="elsevierStyleItalic">&#40;tonicity-responsive enhancer binding protein&#41;</span> que incrementa la infiltraci&#243;n de macr&#243;fagos con generaci&#243;n de VEGF-C <span class="elsevierStyleItalic">&#40;vascular endotelial growth factor-C&#41;</span> y aumento de la red linf&#225;tica subcut&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Los niveles de sodio subcut&#225;neo en estas condiciones est&#225;n dentro del rango en que pudieran favorecer la generaci&#243;n de IL-17<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autoant&#237;genos que con base en evidencias experimentales est&#225;n siendo objeto de estudios en humanos son prote&#237;nas modificadas por la generaci&#243;n de isoketales que resultan de la peroxidaci&#243;n de l&#237;pidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> y prote&#237;nas de estr&#233;s 70 &#40;HSP70&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; La participaci&#243;n de esta &#250;ltima puede ser inducida por sobreexpresi&#243;n y movilizaci&#243;n al espacio extracelular o bien al ejercer su funci&#243;n de protecci&#243;n y trasporte de ant&#237;genos al complejo mayor de histocompatibilidad de las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Una mirada hacia el futuro</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La posibilidad de suprimir o evitar elementos desencadenantes de la reactividad inmune con el prop&#243;sito de prevenir o tratar la hipertensi&#243;n arterial est&#225; sujeta a la identificaci&#243;n de factores que seguramente son m&#250;ltiples y variables en diferentes poblaciones&#44; en grupos de edades distintos y en ambos sexos&#46; La evaluaci&#243;n de ant&#237;genos potenciales y su generaci&#243;n patofisiol&#243;gica ocupan buena parte de las investigaciones actuales sobre la patogenia inmune de la hipertensi&#243;n y prometen resultados en un futuro no distante&#46; Por otra parte&#44; la posibilidad de que un tratamiento inmunosupresor sea una opci&#243;n terap&#233;utica v&#225;lida en hipertensi&#243;n severa resistente al tratamiento debe ser explorada&#46; Varios estudios han demostrado niveles altos de citocinas circulantes en pacientes hipertensos y&#44; recientemente&#44; Chen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a> evaluaron un n&#250;mero considerable de pacientes con insuficiencia renal que ten&#237;an hipertensi&#243;n resistente y encontraron aumento importante de TNF&#945; y de IL-6 y reducci&#243;n de los niveles de TGF&#946;&#46; En estudios de 6 a 7 a&#241;os de seguimiento estos pacientes ten&#237;an un incremento de la mortalidad y de la incidencia de enfermedades cardiovasculares&#46; Como ha sido se&#241;alado en un editorial reciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#44; estos resultados abren la posibilidad de usar tratamientos anti-IL-6 o anti-TNF&#945; en pacientes con hipertensi&#243;n severa y resistente&#46; Existe un reporte anecd&#243;tico de un curso corto de tratamiento con micofenolato mofetil que result&#243; en la conversi&#243;n de una hipertensi&#243;n severa resistente al tratamiento de un paciente en hipertensi&#243;n de f&#225;cil control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Son necesarios estudios minuciosos que puedan clarificar las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y los valores de citocinas que permitan predecir un potencial resultado beneficioso de la inmunosupresi&#243;n transitoria en la hipertensi&#243;n esencial&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conflicto de intereses</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ninguno&#46;</p></span></span>"
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Vol. 40. Núm. 1.enero - febrero 2020
Páginas 1-114
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Vol. 40. Núm. 1.enero - febrero 2020
Páginas 1-114
Editorial
Open Access
La participación de la inmunidad en la patogenia de la hipertensión arterial
The participation of immunity in the pathogenesis of arterial hypertension
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Bernardo Rodríguez-Iturbea,b
a Servicio de Nefrología, Hospital Universitario, Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela
b Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas (IVIC)-Zulia, Maracaibo, Venezuela
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Las investigaciones que han llevado a la demostración de la participación del sistema inmunitario en la patogenia de la hipertensión arterial son relativamente recientes. La asociación de aumento de la presión arterial con enfermedad renal fue reportada en 18791 y las primeras descripciones de la autoinmunidad como generadora de estados mórbidos aparecieron en 1904 cuando la descripción de autoanticuerpos causantes de anemia hemolítica en la criohemoglobinuria paroxística2 pusieron fin al postulado reinante de Paul Erlich que establecía que el organismo no se dañaba a sí mismo (horror autotoxicus)3.

Observaciones pioneras sobre la participación del timo en modelos experimentales de hipertensión comenzaron a aparecer a finales del siglo pasado4, pero ha sido en las últimas décadas cuando un número creciente de investigaciones5 han llevado a establecer en forma inequívoca el papel crítico de la autoinmunidad en el mecanismo etiopatogénico complejo que resulta en la elevación de la presión arterial6-8.

La inflamación como manifestación de reactividad inmune en la hipertensión arterial

Está bien establecido que la inflamación en el riñón, en la pared arterial y en el sistema nervioso central favorece el desarrollo y aumenta la severidad de la hipertensión. La potencialidad prohipertensiva de la inflamación en estos órganos diana ha sido demostrada en estudios en los cuales se ha reducido la inflamación con una variedad de tratamientos inmunosupresores que resultan en la prevención o mejoría de la hipertensión en prácticamente todas las cepas hipertensas de ratas y ratones. Más aún, la inducción experimental de inflamación renal se asocia con aumento de la presión arterial7.

La inflamación renal induce hipertensión como resultado de la reducción de la natriuresis por presión, que es la respuesta de adaptación renal a un balance positivo de sodio9. La reducción de la respuesta natriurética mediada por aumento de la presión de perfusión renal que es causada por la inflamación tubulointersticial resulta de la generación de estrés oxidativo con reducción de óxido nítrico, aumento de la actividad de angiotensina y efectos profibróticos con pérdidas de capilares peritubulares. En la pared arterial, la inflamación aumenta localmente la generación de especies reactivas de oxígeno, incrementa el tono vasoconstrictor y suprime la respuesta de vasodilatación endotelial. En el sistema nervioso central, la inflamación en áreas aledañas al tercer ventrículo favorece la migración linfocitaria a la pared arterial (causante de la inflamación vascular) y estimula la actividad del sistema nervioso simpático que conlleva no solo incremento del tono vasoconstrictor, del gasto cardíaco y de la reabsorción tubular de sodio sino que, además, induce la estimulación de varios aspectos del sistema inmunitario7.

La participación de los linfocitos en la patogenia de la hipertensión arterial

El papel de los linfocitos en la patogenia de la hipertensión fue inicialmente encontrada en experimentos pioneros de Svendsen4, quien demostró que el ratón desnudo (atímico) no desarrollaba la hipertensión dependiente de sal en el modelo DOCA (desoxicorticosterona)-sal. La capacidad de desarrollo de hipertensión en esta fase del modelo experimental se recobraba con la transferencia de linfocitos. El papel desempeñado por los linfocitos T y B en la patogenia de la hipertensión fue definitivamente demostrado en ratones con deficiencias genéticas de linfocitos. Guzik et al.10 demostraron que la hipertensión inducida por angiotensina ii estaba suprimida en ratones Rag 1 -/-, carentes de linfocitos, y que la respuesta a la angiotensina era restaurada con la transferencia adoptiva de linfocitos T. Igual resistencia a la hipertensión fue demostrada en ratas Dahl nulas para Rag 1.11 El papel de los linfocitos B fue demostrado por Chan et al.12, quienes usaron ratones BAFFR -/- (deficientes en B cell activation factor-receptor).

Inmunidad innata, adquirida y autoinmunidad en hipertensión arterial

La inmunidad innata, la inmunidad adquirida y la autoinmunidad desempeñan un papel importante en la hipertensión arterial. Existen evidencias de la activación del inflamasoma NLPR3 en la hipertensión inducida por sal13 y en otros modelos de hipertensión experimental. En pacientes hipertensos se han demostrado evidencias de activación de la inmunidad innata, incluyendo incrementos de los receptores toll-like (TLR) 2 y 4 en monocitos de sangre periférica14 y aumento en los niveles plasmáticos de IL-1Beta y de IL-1815,16.

Todos los aspectos de la activación de la inmunidad adquirida se han demostrado en modelos experimentales de hipertensión, incluyendo antigenos incorporados en células presentadoras de antígeno in situ y en circulación17, coestimulación18 y generación de células T de memoria inmune19. En pacientes con hipertensión esencial se han detectado anticuerpos circulantes dirigidos a antígenos de potencial patogénico20,21.

La activación del sistema inmunitario puede ocurrir por mecanismos dependientes del aumento del sodio y por la generación de autoantígenos. Si bien el paciente hipertenso no tiene hipernatremia, incrementos de la concentración de sodio dentro de un rango que no exceda niveles fisiológicos es capaz de polarizar las células T indiferenciadas hacia la generación de células IL-17 mediante la activación del la SGK1 (serum and glucocorticoid regulated kinase 1)22,23. La generación de IL-17 favorece la autoinmunidad, la inflamación y la sobrerregulación del cotrasportador Na-K-2CL (NaKCCl)24. La importancia de la generación de IL-17 por aumento de la concentración de sodio debe considerarse en el contexto de incrementos crónicos leves en la concentración de sodio sérico (≥3 mMol/L) que estimulan el sistema nervioso central y aumentan la presión arterial25. Por otra parte, sobrecargas de sodio causan concentraciones altas de sodio en el tejido subcutáneo ligadas a glucosaminoglicanos. Este aumento tisular de sodio, sin repercusión sistémica, induce estimulación de TonEBP (tonicity-responsive enhancer binding protein) que incrementa la infiltración de macrófagos con generación de VEGF-C (vascular endotelial growth factor-C) y aumento de la red linfática subcutánea26. Los niveles de sodio subcutáneo en estas condiciones están dentro del rango en que pudieran favorecer la generación de IL-1722,23.

Los autoantígenos que con base en evidencias experimentales están siendo objeto de estudios en humanos son proteínas modificadas por la generación de isoketales que resultan de la peroxidación de lípidos17 y proteínas de estrés 70 (HSP70)27. La participación de esta última puede ser inducida por sobreexpresión y movilización al espacio extracelular o bien al ejercer su función de protección y trasporte de antígenos al complejo mayor de histocompatibilidad de las células presentadoras de antígeno28.

Una mirada hacia el futuro

La posibilidad de suprimir o evitar elementos desencadenantes de la reactividad inmune con el propósito de prevenir o tratar la hipertensión arterial está sujeta a la identificación de factores que seguramente son múltiples y variables en diferentes poblaciones, en grupos de edades distintos y en ambos sexos. La evaluación de antígenos potenciales y su generación patofisiológica ocupan buena parte de las investigaciones actuales sobre la patogenia inmune de la hipertensión y prometen resultados en un futuro no distante. Por otra parte, la posibilidad de que un tratamiento inmunosupresor sea una opción terapéutica válida en hipertensión severa resistente al tratamiento debe ser explorada. Varios estudios han demostrado niveles altos de citocinas circulantes en pacientes hipertensos y, recientemente, Chen et al.29 evaluaron un número considerable de pacientes con insuficiencia renal que tenían hipertensión resistente y encontraron aumento importante de TNFα y de IL-6 y reducción de los niveles de TGFβ. En estudios de 6 a 7 años de seguimiento estos pacientes tenían un incremento de la mortalidad y de la incidencia de enfermedades cardiovasculares. Como ha sido señalado en un editorial reciente30, estos resultados abren la posibilidad de usar tratamientos anti-IL-6 o anti-TNFα en pacientes con hipertensión severa y resistente. Existe un reporte anecdótico de un curso corto de tratamiento con micofenolato mofetil que resultó en la conversión de una hipertensión severa resistente al tratamiento de un paciente en hipertensión de fácil control31. Son necesarios estudios minuciosos que puedan clarificar las características clínicas y los valores de citocinas que permitan predecir un potencial resultado beneficioso de la inmunosupresión transitoria en la hipertensión esencial.

Conflicto de intereses

Ninguno.

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