La diferencia entre los valores de IgA y APRIL entre los distintos grupos se comparó mediante el test U de Mann-Whitney para las variables dicotómicas y mediante el test de Kruskal-Wallis para las variables con más de dos categorias. Se calculó la capacidad discriminativa de Gd-IgA1 y de APRIL para diagnosticar NIgA mediante la curva ROC. Se analizó mediante correlación de Spearman la relación entre Gd-IgA1 y el resto de variables continuas. La relación entre las distintas variables y el riesgo de ERC estadio 5 se analizó mediante regresión de Cox univariante y multivariante.

Cuarenta y nueve pacientes con diagnóstico de nefropatía IgA se compararon con 37 pacientes biopsiados con otros diagnósticos (tabla 1). El valor de Gd-IgA1 fue 6.170 (RIC 7.623) ng/mL en los pacientes con NIgA y 3.823 (RIC 5.353) ng/mL en los pacientes con otros diagnósticos (p = 0,047) (fig. 1). El valor de APRIL fue 1.149 (RIC 1.189) pg/mL en los pacientes con NIgA y 1.083 (RIC 916) pg/mL en los pacientes con otros diagnósticos (p = 0,239). El área bajo la curva ROC (AUC-ROC) de Gd-IgA1 para predecir NIgA fue 0,625 (IC 95%: 0,506-0,745; p = 0,047) (fig. 2). El punto de corte óptimo fue 3.900 ng/mL, con una sensibilidad de 75,5%, una especificidad de 54,1%, un valor predictivo positivo de 68,5% y un valor predictivo negativo de 62,5%. El AUC-ROC de APRIL para discriminar la presencia de NIgA en la biopsia renal fue 0,575 (IC 95%: 0,454-0,697; p = 0,239).

Figura 1.

Distribución de Gd-IgA1 entre los pacientes biopsiados con y sin NIgA.

(0.05MB).

Figura 2.

AUC-ROC de GdIgA1 para discriminar NIgA en la biopsia renal.

(0.08MB).

Gd-IgA1 se correlacionaba con M (rho = 0,308; p = 0,031) y T (rho = 0,377; p = 0,008), pero no se correlacionaba con el resto de parámetros histológicos (porcentaje de glomérulos esclerosado, porcentaje de semilunas, E y S). Respecto a las variables no histológicas, Gd-IgA1 se correlacionaba con la función renal en el momento de la biopsia (rho = -0,308; p = 0,034) y con el valor de ácido úrico (rho = 0,322; p = 0,029), pero no se correlacionaba con la edad del paciente (rho = 0,020; p = 0,890), con la tensión arterial (sistólica rho = -0,115; p = 0,432; diastólica rho = -0,225; p = 0,120), con la hemoglobinuria (rho = 0,062; p = 0,671), con la proteinuria (rho = 0,045; p = 0,761) ni con el riesgo estimado a cinco años (rho = 0,182; p = 0,210). Por el contrario, sí se correlacionaba con el riesgo a cinco años calculado mediante IRPT-IgAN (rho = 0,365; p = 0,010). Los valores de Gd-IgA1 no eran diferentes en función del sexo del paciente (mujer 5.493 y RIC 6.529 ng/mL vs. varón 6.643 y RIC 8.740 ng/mL; p = 0,650), pero sí eran mayores en los pacientes con más afectación histológica en M (M0 4.866 y RIC 3.176 ng/mL vs. M1 8.528 y RIC 8.277 ng/mL; p = 0,032) (fig. 3) y en T (T0 5.075 y RIC 6.266 ng/mL vs. T1 7013 y RIC 8.468 ng/mL vs. T2 13.025 y RIC 11.358 ng/mL; p = 0,032) (fig. 4). El valor de APRIL circulante no se correlacionaba con Gd-IgA1 circulante ni con ninguno de los parámetros clínicos, analíticos ni histológicos analizados.

Figura 3.

Distribución de Gd-IgA1 en función de los valores de M de la clasificación de Oxford en la biopsia renal.

(0.04MB).

Figura 4.

Distribución de Gd-IgA1 en función de los valores de T de la clasificación de Oxford en la biopsia renal.

(0.05MB).

La mediana de seguimiento hasta alcanzar el estadio 5 o el último seguimiento fue de 4,0 años (percentil 25: 2,0; percentil 75: 5,9 años). 19 (38,8%) pacientes alcanzaron ERC estadio 5 y 22 (44,9%) llegaron al estadio 4. Las variables relacionadas con el riesgo de ERC estadio 5 están reflejadas en la tabla 2. En el modelo 1 incluyendo las variables significativas Gd-IgA1, APRIL, filtrado glomerular, proteinuria, %Glomérulos esclerosados y esclerosis glomerular segmentaria (S), el valor de GD-IgA1 se asociaba de forma independiente con un mayor riesgo de ERC estadio 5. El cuarto cuartil de Gd-IgA1 circulante se relacionaba con un mayor riesgo acumulado de llegar a ERC estadio 5 en el análisis de Kaplan-Meier (riesgo al 5° año 39,4% vs. 24,3%; log rank p = 0,019) (fig. 5). En el segundo modelo englobando los datos clínico-analíticos en la variable riesgo estimado a cinco años, el valor de Gd-IgA1 circulante se relacionaba de forma independiente con un mayor riesgo de ERC estadio 5. En los mismos modelos, sustituyendo la variable continua Gd-IgA1 por variables dicotómicas (cuarto cuartil, tercer tercil) perdía significación estadística.

Figura 5.

Riesgo acumulativo de alcanzar ERC estadio 5 según los valores de Gd-IgA1. La línea continua representa el cuarto cuartil y la discontinua los cuartiles inferiores.

(0.09MB).

En nuestro grupo de biopsias renales encontramos que la Gd-IgA1 circulante estaba significativamente más elevada en los pacientes con NIgA que en los pacientes con otros diagnósticos en la biopsia renal. Distintos estudios realizados tanto midiendo Gd-IgA1 con anticuerpos dependientes de lectina como no dependientes (KM55) han comunicado que los pacientes con NIgA tienen niveles más elevados de Gd-IgA1 comparados con un grupo de controles sanos y con otros pacientes con biopsia por patología renal11,23,25,26,29-35. Sin embargo, otros autores no han encontrado estas diferencias36. De forma similar, la capacidad de Gd-IgA1 para discriminar qué pacientes tienen NIgA demostrada en la biopsia renal ha oscilado entre 0,749 y 0,90226,29,35. Esta baja capacidad de discriminación, menor del 70%, entre pacientes con y sin NIgA observada en nuestro estudio, sugiere que la utilidad clínica del test es escasa y que no debería incorporarse a la rutina habitual como criterio diagnóstico. El punto óptimo tenía una sensibilidad de un 76%, pero la especificidad era tan solo del 54%. De forma ilustrativa, en la figura 1 se puede apreciar que los valores de Gd-IgA1 estaban elevados en muchos pacientes con NIgA, pero también que muchos pacientes NIgA tenían valores indistinguibles de Gd-IgA1 de aquellos sin NIgA. Este solapamiento en los valores de Gd-IgA1 circulante entre los pacientes con y sin NIgA ha sido también destacado por otros autores previamente26,35,37.

De forma interesante, encontramos que el valor de Gd-IgA1 se correlacionaba de forma significativa con dos de los parámetros histológicos incluidos en la clasificación de Oxford sobre los que se ha demostrado su relación con el pronóstico de la enfermedad7. En nuestro estudio, Gd-IgA1 era más elevado en los pacientes con más hipercelularidad mesangial y con más atrofia tubular. En el caso de la atrofia tubular, a mayor severidad de la lesión (T2 >T1 >T0), los niveles de Gd-IgA1 circulantes eran más elevados. Por una parte, se sabe que un mayor nivel de Gd-IgA1 circulante se correlaciona con un mayor depósito mesangial de Gd-IgA123-25. De hecho, la exposición de células mesangiales en cultivos a Gd-IgA1 se relaciona con un aumento en la secreción de un marcador de respuesta inflamatoria mesangial como es la proteína 1 quimiotáctica de los monocitos (MCP-1)38. Se podría especular que este aumento del depósito local incrementaría la lesión sobre el mesangio y el aumento de su celularidad, por lo cual el nivel de Gd-IgA1 circulante se debería correlacionar con una mayor hipercelularidad mesangial. Por otro lado, el daño crónico que refleja la afectación tubular e intersticial podría ser expresión del mayor daño renal mantenido producido por la Gd-IgA1 circulante y depositada. Sin embargo, otros autores han comunicado que la Gd-IgA1 circulante no se relaciona con las alteraciones histológicas23,26 o se relaciona con otros apartados de la clasificación de Oxford24,38. Por ejemplo, Nguyen et al. hallaron una correlación entre Gd-IgA1 y la glomerulosclerosis segmentaria «S» y la atrofia tubular «T» en un estudio en 33 pacientes con NIgA38. Hasta el momento las series analizadas han sido demasiado pequeñas como para poder extraer conclusiones definitivas sobre la relación entre Gd-IgA1 y MEST-C.

El Gd-IgA1 circulante no fue diferente según el sexo del paciente ni se relacionó con la edad, un dato ya observado por otros autores23. Sí se observó una relación entre niveles elevados de Gd-IgA1 y una peor función renal y niveles más elevados de ácido úrico. Esta relación ya había sido observada previamente23-25, aunque no en todos los estudios26,29,38, y podría explicarse por la correlación con la lesión histológica crónica a nivel tubular. La falta de relación con el grado de hemoglobinuria, ya demostrada por Zhang et al.23, y con el grado de proteinuria23,38 podría deberse a que éstos aparecen como consecuencia de toda la cascada de eventos posteriores al primer «hit» que representa la Gd-IgA1, como podrían ser la inflamación, la activación del complemento y el daño podocitario39.

El hallazgo más relevante de nuestro estudio fue la influencia negativa que tienen los niveles circulantes elevados de Gd-IgA1 sobre la evolución renal. En el estudio univariante, los pacientes con NIgA en el cuartil superior de Gd-IgA1 tenían casi tres veces más riesgo de alcanzar el estadio 5 de ERC (fig. 5). Como variable continua, Gd-IgA1 se relacionaba también con una peor evolución, independientemente de otras variables clínicas e histológicas. A pesar de haber llevado a cabo un estudio con un número limitado de pacientes, utilizando tres métodos pronósticos validados como el histológico de Oxford MEST-C y las herramientas de predicción clínico-analítico IgAnephropathy progression calculator (IgANPC) y Risk-Prediction Tool inIgANephropathy (IRPT-IgAN), la Gd-IgA1 era capaz de aportar información sobre el pronóstico de la función renal independientemente de ellos. Además, la Gd-IgA se relaciona con la herramienta pronóstica IRPT-IgAN, lo que apoya que sí hay una relación con las características clínicas con valor pronóstico en la nefropatía IgA. Siendo importante también esta asociación entre la IRPT-IgAN y un marcador patogénico como es la Gd-IgA, no observada con la IgANPC.

Utilizando métodos de detección de Gd-IgA1 con lectina, técnicamente más complejos, otros autores habían descrito esta relación entre niveles elevados de Gd-IgA1 circulante y mayor progresión de la ERC15-19. Así, Maixnerova et al. reportaron en 91 pacientes de la República Checa una capacidad discriminatoria del 84% sobre qué pacientes iban a progresar el deterioro de la función renal utilizando el filtrado glomerular inicial, los datos del MEST y la Gd-IgA1 circulante40. En el estudio más amplio realizado, Chen et al. observaron en 1.210 pacientes con NIgA seguidos durante una mediana de 43 meses una relación no lineal entre los niveles circulantes de Gd-IgA1 y el riesgo de progresión, también independientemente del resto de variables19. Ya utilizando un método independiente de la lectina con KM55 para medir la Gd-IgA1, Bagchi et al. no encontraron una relación significativa entre niveles de Gd-IgA1 y progresión de la ERC en 136 pacientes indios con NIgA26. Nuestro estudio es el primero que utiliza esta metodología para analizar la relación entre Gd-IgA1 y progresión de la NIgA en población europea. Aunque la muestra de pacientes con NIgA es pequeña, los pacientes fueron seguidos de forma prolongada, con una mediana de 48 meses, lo que permite extraer conclusiones sobre el riesgo de progresión de la NIgA.

El tratamiento específico de la NIgA con esteroides y otros inmunosupresores, independiente del control tensional y de la proteinuria con IECA/ARA2, es parcialmente eficaz para limitar la progresión de la nefropatía y tiene efectos secundarios que limitan su aplicación10. Respecto a la relación entre el tratamiento inmunosupresor y los valores séricos de IgA1-Gd, en un trabajo publicado en los últimos años se ha observado que el tratamiento con esteroides reduce los niveles de IgA1Gd41, mientras que el uso de Rituximab no disminuye los niveles de IgA1-Gd ni los de IgG anti-Gd-IgA, lo que podría explicar su falta de eficacia para tratar esta nefropatía42. Para la utilización de los tratamientos estandarizados para esta enfermedad, así como para poder utilizar los nuevos tratamientos que se han ido desarrollando, es de máximo interés disponer de herramientas que permitan identificar a los pacientes con un mayor riesgo de progresión. Diversos grupos han desarrollado estas escalas de valoración pronóstica que incluían variables histológicas como la clasificación de Oxford o variables clínico-analíticas como la IgANPC6,7. Recientemente el grupo «International IgA Nephropathy Network» desarrolló una escala de valoración del riesgo incorporando tanto las variables histológicas de Oxford como variables clínico-analíticas con la que se alcanzaba una predicción por encima del 80% del riesgo de descenso de un 50% en el FG o de llegar a ERC estadio 59. En nuestro estudio, el valor de Gd-IgA1 circulante aportó información con utilidad pronóstica independiente de las variables histológicas y clínico-analíticas.

Dado que la nueva herramienta IRPT-IgAN parece más potente que el IgANPC, en nuestro estudio la IgAGd pierde valor estadístico y se queda en el borde de la significación, pero aun así se mantiene como variable relacionada con el riesgo de mala evolución de la nefropatía IgA, independientemente de un marcador tan robusto y tan demostrado en estudios multicentricos como la IRPT-IgAN.

Si se demuestra su utilidad en estudios con un mayor número de pacientes, añadir el valor de Gd-IgA1 circulante medido mediante una tecnología sencilla y reproducible, como es el anticuerpo KM55, a estas escalas de predicción del riesgo podría contribuir a incrementar su precisión pronóstica.

Por otro lado, en nuestro estudio, APRIL no presentó ninguna utilidad para el diagnóstico de NIgA, ni se correlacionó con el valor de Gd-IgA1 circulante ni con otras variables clínicas o analíticas. Tan solo se observó un incremento del riesgo de alcanzar el estadio 5 en los pacientes con valores más altos de APRIL circulante en el análisis univariante.

Distintos tipos de estudios apoyan el papel de APRIL en la patogenia de la NIgA. Algunos polimorfismos de APRIL se han relacionado con un mayor riesgo de NIgA, con mayor proteinuria, peor función renal y un mayor riesgo de progresión al estadio 543-46. APRIL se produce fundamentalmente en las células epiteliales, dendríticas y mieloides de las mucosas y favorece la maduración y proliferación de las células B47,48. La exposición microbiana en las mucosas induce la producción de TLR9 que aumenta la síntesis y liberación de APRIL por las células dendríticas y el consiguiente aumento en la producción de IgA, mayoritariamente Gd-IgA1 que será el primer paso para la aparición de la NIgA27,28,47. Estudios en humanos han demostrado que los niveles circulantes de APRIL eran más elevados en los pacientes con NIgA y se asociaban a los niveles de Gd-IgA1, a una peor histología, peor función renal y proteinuria. La discordancia con nuestros hallazgos puede deberse al número elevado de pacientes con NIgA incluidos en estos estudios (637, 1.000, 99, 166, respectivamente)45,46,49,50. Por otra parte, nuestro grupo había observado que el riesgo de recurrencia de la NIgA tras el trasplante renal se relacionaba más con el mantenimiento de unos niveles elevados de APRIL a lo largo del tiempo postrasplante que a un valor puntual aislado, como se ha llevado a cabo en este estudio, por lo que los resultados parcialmente contradictorios no son extrapolables51.

Para concluir, el desarrollo del nuevo anticuerpo monoclonal KM55 ha permitido disponer de una metodología asequible y reproducible para medir Gd-igA1 circulante. Aunque su utilidad como marcador no invasivo de NIgA es escasa, la Gd-IgA1 circulante se relaciona, de forma independiente de otras variables, con el riesgo de progresión de la NIgA hacia el estadio final de la ERC. Si se confirmara esta relación en estudios más amplios se debería incorporar al resto de herramientas predictivas de que se dispone, ya que la tendencia actual para detectar aquellos pacientes con peor pronóstico en esta entidad es la de asociar diferentes marcadores clínicos, analíticos y anatomopatológicos en una única herramienta predictiva.