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Se suspendi&#243; el &#225;cido zoledr&#243;nico&#44; que se sustituy&#243; por denosumab y&#44; tras 6 meses de seguimiento&#44; se negativiz&#243; la aminoaciduria y glucosuria&#44; disminuy&#243; la uricosuria y se normaliz&#243; la fosfatemia&#46; No obstante&#44; la proteinuria se mantuvo en descenso y se recuper&#243; solo parcialmente el filtrado glomerular &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los bifosfonatos son agentes antirreabsortivos a nivel &#243;seo con indicaci&#243;n para tratar osteoporosis posmenop&#225;usica inducida por corticoides y para prevenir fracturas patol&#243;gicas en enfermedad de Paget&#44; c&#225;ncer pulmonar o prost&#225;tico y mieloma m&#250;ltiple&#46; Los m&#225;s potentes son los que disponen en su estructura de una cadena nitrogenada&#46; Pueden administrarse por v&#237;a oral e intravenosa&#46; En el primer caso&#44; no suelen inducir nefrotoxicidad&#46; La administraci&#243;n intravenosa implica eludir el metabolismo hep&#225;tico&#44; la interacci&#243;n con el sistema enzim&#225;tico P450 y su excreci&#243;n inalterada en el ri&#241;&#243;n&#44; por filtraci&#243;n glomerular y por secreci&#243;n tubular activa lo que justificar&#237;a el da&#241;o tubular&#46; Los m&#225;s potentes son pamidronato y zoledr&#243;nico&#46; Ambos se han asociado a glomerulonefritis focal y segmentaria y a cambios m&#237;nimos&#44; adem&#225;s de a severos cambios tubulares degenerativos&#46; El zoledr&#243;nico produce t&#237;picamente necrosis tubular aguda t&#243;xica&#44; mediatizada por su elevada semivida en plasma &#40;150-200 d&#237;as&#41; y baja uni&#243;n a prote&#237;nas plasm&#225;ticas &#40;56&#37;&#41;&#46; En ratas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; una &#250;nica dosis de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg induce tubulopat&#237;a proximal&#44; mientras que dosis de 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg provocan adem&#225;s da&#241;o en el t&#250;bulo distal&#46; El ratio entre la menor dosis letal y la dosis m&#237;nima nefrot&#243;xica es 3&#44;3&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En humanos pueden provocar da&#241;o directo a nivel mitocondrial y podocitario&#44; secundario a la inhibici&#243;n del farnesil difosfato&#44; con descenso de prote&#237;nas preniladas en el t&#250;bulo proximal y toxicidad directa sobre el epitelio parietal&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Solo hemos encontrado 3 casos de s&#237;ndrome de Fanconi descritos en la literatura m&#233;dica &#40;PubMed a fecha 23 de noviembre de 2016 con palabras clave&#58; Fanconi y zoledr&#243;nico&#41; atribuidos a la administraci&#243;n de zoledr&#243;nico&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer caso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> es una mujer de 54 a&#241;os con c&#225;ncer de mama que 12 a&#241;os despu&#233;s del diagn&#243;stico present&#243; met&#225;stasis hep&#225;ticas y &#243;seas que se trataron con docetaxel&#44; trastuzumab y zoledr&#243;nico a dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;mes iv&#46; Tras un a&#241;o de tratamiento desarroll&#243; una tubulopat&#237;a proximal con deterioro del filtrado glomerular&#46; En la biopsia renal se identificaron datos de nefritis intersticial y tubulopat&#237;a&#46; Tras suspender el zoledr&#243;nico&#44; recuper&#243; el filtrado glomerular&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El segundo caso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> es el de una mujer de 61 a&#241;os con c&#225;ncer de mama y met&#225;stasis hep&#225;ticas y &#243;seas&#44; lo que oblig&#243; a a&#241;adir zoledr&#243;nico a su tratamiento de base a dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;semana&#46; A la novena semana &#40;36<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg acumulados&#41; 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Vol. 37. Núm. 6.noviembre - diciembre 2017
Páginas 563-670
Vol. 37. Núm. 6.noviembre - diciembre 2017
Páginas 563-670
Carta al Director
Open Access
Insuficiencia renal por nefropatía tubulointersticial con tubulopatía proximal tipo Fanconi tras tratamiento con ácido zoledrónico
Kidney failure caused by tubular intersticial intersticial nephropathy with Fanconi syndrome after treatment with zoledronic acid
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M. José Gutiérrez Sáncheza, Vladimir Petkov Stoyanova, Luis Pedraza Cezónb, Juan A. Martín Navarroa,
Autor para correspondencia
juanmartinnav@hotmail.com

Autor para correspondencia.
a Unidad de Nefrología, Hospital del Tajo, Aranjuez (Madrid), España
b Servicio de Farmacia, Hospital del Tajo, Aranjuez (Madrid), España
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Sr. Director:

La relación entre nefropatía y bifosfonatos se encuentra sobradamente ilustrada en la literatura médica1: la gran mayoría de los casos corresponden a glomerulonefritis y necrosis tubular aguda. Exponemos un caso de tubulopatía en relación con la administración de ácido zoledrónico. Asociación ya descrita, pero infrecuente.

Varón de 80 años con EPOC y dislipidemia en tratamiento con aclidinio e indacaterol inhalados, omeprazol y atorvastatina orales que presentó en octubre de 2013 fracaso renal agudo por uropatía obstructiva. Se diagnosticó cáncer de próstata Gleason 10 y, tras sondaje vesical, recuperó su filtrado glomerular basal (Cr: 1,1mg/dL). Se realizó estudio de extensión con metástasis osteoblásticas en pala ilíaca. Se trató mediante resección transuretral de próstata y hormonoterapia (bicalutamida y leuprorelina), a la que se añadió ácido zoledrónico intravenoso a dosis de 4mg al mes desde noviembre de 2013. Progresivamente se deterioró su filtrado glomerular y desarrolló hipofosfatemia, hiperfosfaturia, hipouricemia, hiperuricosuria, proteinuria mixta en rango no nefrótico, acidosis metabólica con anion gap normal y glucosuria con aminoaciduria, por lo que consultó. La dosis acumulada de zoledrónico fue de 116mg en 29 meses. Con estos hallazgos se diagnosticó de insuficiencia renal por nefropatía intersticial con síndrome de Fanconi. Se suspendió el ácido zoledrónico, que se sustituyó por denosumab y, tras 6 meses de seguimiento, se negativizó la aminoaciduria y glucosuria, disminuyó la uricosuria y se normalizó la fosfatemia. No obstante, la proteinuria se mantuvo en descenso y se recuperó solo parcialmente el filtrado glomerular (fig. 1).

Figura 1.

Evolución analítica.

FE AU: fracción de excreción de ácido úrico (en %).

Creatinina, ácido úrico, fosforemia y proteinuria en mg/dl.

(0.17MB).

Los bifosfonatos son agentes antirreabsortivos a nivel óseo con indicación para tratar osteoporosis posmenopáusica inducida por corticoides y para prevenir fracturas patológicas en enfermedad de Paget, cáncer pulmonar o prostático y mieloma múltiple. Los más potentes son los que disponen en su estructura de una cadena nitrogenada. Pueden administrarse por vía oral e intravenosa. En el primer caso, no suelen inducir nefrotoxicidad. La administración intravenosa implica eludir el metabolismo hepático, la interacción con el sistema enzimático P450 y su excreción inalterada en el riñón, por filtración glomerular y por secreción tubular activa lo que justificaría el daño tubular. Los más potentes son pamidronato y zoledrónico. Ambos se han asociado a glomerulonefritis focal y segmentaria y a cambios mínimos, además de a severos cambios tubulares degenerativos. El zoledrónico produce típicamente necrosis tubular aguda tóxica, mediatizada por su elevada semivida en plasma (150-200 días) y baja unión a proteínas plasmáticas (56%). En ratas2, una única dosis de 1mg/kg induce tubulopatía proximal, mientras que dosis de 10mg/kg provocan además daño en el túbulo distal. El ratio entre la menor dosis letal y la dosis mínima nefrotóxica es 3,3.

En humanos pueden provocar daño directo a nivel mitocondrial y podocitario, secundario a la inhibición del farnesil difosfato, con descenso de proteínas preniladas en el túbulo proximal y toxicidad directa sobre el epitelio parietal.

Solo hemos encontrado 3 casos de síndrome de Fanconi descritos en la literatura médica (PubMed a fecha 23 de noviembre de 2016 con palabras clave: Fanconi y zoledrónico) atribuidos a la administración de zoledrónico.

El primer caso3 es una mujer de 54 años con cáncer de mama que 12 años después del diagnóstico presentó metástasis hepáticas y óseas que se trataron con docetaxel, trastuzumab y zoledrónico a dosis de 4mg/mes iv. Tras un año de tratamiento desarrolló una tubulopatía proximal con deterioro del filtrado glomerular. En la biopsia renal se identificaron datos de nefritis intersticial y tubulopatía. Tras suspender el zoledrónico, recuperó el filtrado glomerular.

El segundo caso4 es el de una mujer de 61 años con cáncer de mama y metástasis hepáticas y óseas, lo que obligó a añadir zoledrónico a su tratamiento de base a dosis de 4mg/semana. A la novena semana (36mg acumulados) desarrolló tubulopatía proximal con deterioro del filtrado glomerular, que también recuperó al suspender el zoledrónico.

El tercer caso5 es el de una mujer de 60 años con cáncer de colon con metástasis y tratamiento con FOLFOX 6 y bevacizumab junto con zoledrónico, que desarrolló hipopotasemia, hipocalcemia, hipofosforemia y tubulopatía proximal, de lo que se recuperó al suspender el zoledrónico y sustituirlo por denosumab.

En nuestro conocimiento, este es el cuarto caso descrito de síndrome de Fanconi en relación con la administración de zoledrónico. Nos parece importante tener en cuenta la nefropatía intersticial con presentación de síndrome de Fanconi como efecto indeseable del ácido zoledrónico, lo que obligaría a monitorizar la función tubular de forma estrecha en los pacientes con este tratamiento.

Bibliografía
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Y. Okagawa, Y. Sato, H. Onuma, T. Osuga, T. Hayashi, T. Sato, et al.
A case of Fanconi syndrome induced by zoledronic acid in a metastatic colorectal cancer patient.
Gan To Kagaku Ryoho., 42 (2015), pp. 867-870
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