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la isoniazida o la minociclina&#44; se han unido en los &#250;ltimos a&#241;os terapias biol&#243;gicas como los antifactores de necrosis tumoral &#40;TNF&#41; y los interferones &#40;IFN&#41; &#40;tabla 1&#41;<span class="elsevierStyleSup">2&#44;3&#44;4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El mecanismo por el cual se produce este cuadro no ha sido del todo esclarecido&#59; factores inmunogen&#233;ticos &#40;determinados alelos HLA&#41; y farmacogen&#233;ticos &#40;fenotipo acetilador lento&#41; parecen desempe&#241;ar un papel importante en su etiopatogenia<span class="elsevierStyleSup">1&#44;5</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto a la presentaci&#243;n cl&#237;nica&#44; los s&#237;ntomas m&#225;s frecuentes son fiebre&#44; malestar general&#44; mialgias&#44; artralgias&#44; astritis&#44; <span class="elsevierStyleItalic">rash</span> y serositis&#46; A diferencia del lupus idiop&#225;tico&#44; la afectaci&#243;n renal&#44; hematol&#243;gica o del sistema nervioso central resulta excepcional<span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Entre los hallazgos de laboratorio es t&#237;pica la presencia de autoanticuerpos antihistona&#46; La hipocomplementemia y los anti-DNA de doble cadena&#44; caracter&#237;sticos del lupus idiop&#225;tico&#44; suelen estar ausentes&#44; aunque estos &#250;ltimos pueden ser positivos en los casos de lupus inducido por anti-TNF o por IFN &#40;tabla 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El intervalo de tiempo transcurrido entre el inicio de la administraci&#243;n del f&#225;rmaco y la aparici&#243;n del cuadro es muy variable&#44; en el caso del IFN-&#945; entre dos semanas y siete a&#241;os&#44; habi&#233;ndose descrito alg&#250;n caso desarrollado dos meses despu&#233;s de su suspensi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El pron&#243;stico de esta entidad es favorable&#44; de modo que la retirada del f&#225;rmaco responsable se sigue en la mayor&#237;a de los casos de la resoluci&#243;n del cuadro&#44; en un plazo que puede ir de semanas a meses&#46; Hasta entonces&#44; pueden usarse temporalmente para el control de la sintomatolog&#237;a antiinflamatorios no esteroideos &#40;AINE&#41;&#44; hidroxicloroquina y corticoides sist&#233;micos en dosis bajas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">CASO</span></p><p class="elsevierStylePara">Var&#243;n de 51 a&#241;os&#44; con insuficiencia renal cr&#243;nica secundaria a glomerulonefritis Ig A&#44; en programa de hemodi&#225;lisis peri&#243;dica&#44; hipertenso&#44; exconsumidor de coca&#237;na inhalada y con hepatopat&#237;a cr&#243;nica por virus de la hepatitis C &#40;VHC&#41;&#44; por lo que fue tratado con ribavirina e IFN-&#945; pegilado &#40;180&#160;&#956;g semanal&#41; durante 49 semanas&#44; obteniendo una respuesta viral sostenida&#46; A las dos semanas de finalizar dicho tratamiento&#44; consulta por un cuadro de astenia y artromialgias generalizadas de 10-15 d&#237;as de evoluci&#243;n&#44; a lo que se a&#241;ade en las &#250;ltimas 48 horas fiebre de 38&#160;&#186;C e incremento del dolor en la cadera derecha&#46; En la exploraci&#243;n f&#237;sica presenta dolor con la movilizaci&#243;n de dicha articulaci&#243;n&#44; sin impotencia funcional ni signos inflamatorios a ese nivel ni en otras articulaciones&#46; Anal&#237;ticamente destaca la elevaci&#243;n de reactantes de fase aguda &#40;prote&#237;na C reactiva de 9&#44; velocidad de sedimentaci&#243;n globular &#91;VSG&#93; de 120 y neutrofilia&#41;&#46; Se extrajeron hemocultivos &#40;que fueron est&#233;riles&#41; y&#44; con el fin de descartar una artritis s&#233;ptica&#44; se solicit&#243; una ecograf&#237;a de la articulaci&#243;n&#44; que no mostr&#243; signos de artritis ni l&#237;quido articular subsidiario de ser drenado y analizado&#46; Tambi&#233;n se realiz&#243; un ecocardiograma que descart&#243; la presencia de endocarditis&#46; Dentro del estudio llevado a cabo para descartar patolog&#237;a tumoral&#47;inflamatoria &#40;gammagraf&#237;a &#243;sea&#44; rastreo corporal con galio y tomograf&#237;a axial computarizada toraco-abdomino-p&#233;lvica&#41;&#44; &#250;nicamente se observaron cambios degenerativos a nivel de las articulaciones escapulohumerales&#44; glenohumerales y coxofemorales&#44; sin otros hallazgos significativos&#46; El estudio de autoinmunidad mostr&#243; positividad de anticuerpos antinucleares &#40;ANA&#41; inmunofluorescencia indirecta &#40;IFI&#41; a t&#237;tulo de 1&#47;80 y anticromatina &#40;antihistona&#41;&#44; con anti-DNA-ds negativos y complemento normal&#46; Otros hallazgos fueron un factor reumatoide de 29 y crioglobulinas positivas &#40;pero con un criocrito tan solo de 0&#44;33&#160;&#37;&#41;&#46; Cabe destacar que un a&#241;o antes&#44; previamente al inicio del tratamiento con IFN pegilado&#44; la autoinmunidad era negativa y en cambio las crioglobulinas eran positivas con criocrito del 4&#44;4&#160;&#37;&#46; Ante estos resultados sugestivos de lupus inducido por f&#225;rmacos &#40;en relaci&#243;n con el IFN-&#945; pegilado que el paciente hab&#237;a estado recibiendo hasta dos semanas antes por su VHC&#41;&#44; se inici&#243; tratamiento con AINE&#44; corticoides en dosis bajas e hidroxicloroquina&#44; con importante mejor&#237;a de la sintomatolog&#237;a&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adicionalmente se realiz&#243; un recuento de poblaciones linfocitarias antes y durante la terapia con IFN-&#945;&#44; evidenci&#225;ndose una importante linfopenia&#44; con disminuci&#243;n tanto de linfocitos T &#40;CD4&#43; y CD8&#43;&#41; como de linfocitos B&#44; durante el tratamiento &#40;figura 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">DISCUSI&#211;N</span></p><p class="elsevierStylePara">El lupus inducido por f&#225;rmacos es una entidad para la que no existen unos criterios diagn&#243;sticos establecidos&#46; Debe considerarse en aquellos pacientes que han recibido alguno de los f&#225;rmacos implicados durante un per&#237;odo superior a un mes y que presentan una sintomatolog&#237;a y un estudio de autoinmunidad compatibles&#46; La creciente aparici&#243;n de nuevas terapias farmacol&#243;gicas&#44; as&#237; como la importante farmacovigilancia sobre sus efectos adversos&#44; hacen que la lista de agentes asociados a este cuadro sea cada vez m&#225;s amplia<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; por lo que es fundamental una sospecha cl&#237;nica alta&#44; siendo de capital importancia para ello la relaci&#243;n temporal&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el caso de nuestro paciente hay que destacar adem&#225;s la importante depleci&#243;n linfocitaria inducida por el IFN-&#945;&#46; Si bien la linfopenia de c&#233;lulas T es un efecto ya descrito con el uso de IFN-&#945; consecuencia de la alteraci&#243;n que produce en la funci&#243;n t&#237;mica<span class="elsevierStyleSup">8</span>&#44; esta situaci&#243;n&#44; unida a la importante linfopenia B adicional presente en el paciente&#44; supondr&#237;a una disregulaci&#243;n de la respuesta inmunol&#243;gica que podr&#237;a estar implicada en el desarrollo del cuadro autoinmune&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">&#160;</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Conflictos de inter&#233;s</span></p><p class="elsevierStylePara">Los autores declaran que no tienen conflictos de inter&#233;s potenciales relacionados con los contenidos de este art&#237;culo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;12349&#95;19904&#95;52732&#95;es&#95;12349&#95;t1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="12349_19904_52732_es_12349_t1.jpg" alt="Medicamentos asociados al lupus inducido por f&#225;rmacos &#40;4&#41;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 1&#46; Medicamentos asociados al lupus inducido por f&#225;rmacos &#40;4&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;12349&#95;19904&#95;52733&#95;es&#95;12349&#95;t2&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="12349_19904_52733_es_12349_t2.jpg" alt="Caracter&#237;sticas del lupus instant&#225;neo y del lupus inducido por f&#225;rmacos &#40;6&#41;"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Tabla 2&#46; Caracter&#237;sticas del lupus instant&#225;neo y del lupus inducido por f&#225;rmacos &#40;6&#41;</p><p class="elsevierStylePara"><a href="grande&#47;12349&#95;19904&#95;52734&#95;es&#95;12349&#95;f1&#46;jpg" class="elsevierStyleCrossRefs"><img src="12349_19904_52734_es_12349_f1.jpg" alt="Evoluci&#243;n de las poblaciones linfocitarias tras el tratamiento con interfer&#243;n alfa"></img></a></p><p class="elsevierStylePara">Figura 1&#46; Evoluci&#243;n de las poblaciones linfocitarias tras el tratamiento con interfer&#243;n alfa</p>"
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Información de la revista
Vol. 34. Núm. 4.julio 2014
Páginas 425-544
Vol. 34. Núm. 4.julio 2014
Páginas 425-544
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Infección por virus de la hepatitis C, interferón alfa y lupus, una curiosa asociación
Hepatitis C virus infection, interferon alfa, and lupus; a curious combination
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Pilar Auñón-Rubioa, Eduardo Hernández-Martíneza, Ángel Sevillano-Prietoa, Enrique Morales-Ruiza
a Servicio de Nefrología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid,
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Sr. Director:

El lupus inducido por fármacos es un síndrome que comparte características clínicas y analíticas con el lupus eritematoso sistémico idiopático y que aparece tras la exposición a determinados fármacos que inducen la formación de autoanticuerpos.

En el año 1945, Hoffman describió el primer caso de lupus inducido por fármacos, que implicaba al antibiótico sulfadiazina como agente responsable del cuadro. Ocho años más tarde, en 1953, Morrow et al. publicaron un nuevo caso en relación con el uso de hidralazina1. Desde entonces, la lista de fármacos relacionados ha ido en aumento y a los agentes clásicos, como la procainamida, la mencionada hidralacina, la isoniazida o la minociclina, se han unido en los últimos años terapias biológicas como los antifactores de necrosis tumoral (TNF) y los interferones (IFN) (tabla 1)2,3,4.

El mecanismo por el cual se produce este cuadro no ha sido del todo esclarecido; factores inmunogenéticos (determinados alelos HLA) y farmacogenéticos (fenotipo acetilador lento) parecen desempeñar un papel importante en su etiopatogenia1,5.

En cuanto a la presentación clínica, los síntomas más frecuentes son fiebre, malestar general, mialgias, artralgias, astritis, rash y serositis. A diferencia del lupus idiopático, la afectación renal, hematológica o del sistema nervioso central resulta excepcional6. Entre los hallazgos de laboratorio es típica la presencia de autoanticuerpos antihistona. La hipocomplementemia y los anti-DNA de doble cadena, característicos del lupus idiopático, suelen estar ausentes, aunque estos últimos pueden ser positivos en los casos de lupus inducido por anti-TNF o por IFN (tabla 2).

El intervalo de tiempo transcurrido entre el inicio de la administración del fármaco y la aparición del cuadro es muy variable, en el caso del IFN-α entre dos semanas y siete años, habiéndose descrito algún caso desarrollado dos meses después de su suspensión7.

El pronóstico de esta entidad es favorable, de modo que la retirada del fármaco responsable se sigue en la mayoría de los casos de la resolución del cuadro, en un plazo que puede ir de semanas a meses. Hasta entonces, pueden usarse temporalmente para el control de la sintomatología antiinflamatorios no esteroideos (AINE), hidroxicloroquina y corticoides sistémicos en dosis bajas.

 

CASO

Varón de 51 años, con insuficiencia renal crónica secundaria a glomerulonefritis Ig A, en programa de hemodiálisis periódica, hipertenso, exconsumidor de cocaína inhalada y con hepatopatía crónica por virus de la hepatitis C (VHC), por lo que fue tratado con ribavirina e IFN-α pegilado (180 μg semanal) durante 49 semanas, obteniendo una respuesta viral sostenida. A las dos semanas de finalizar dicho tratamiento, consulta por un cuadro de astenia y artromialgias generalizadas de 10-15 días de evolución, a lo que se añade en las últimas 48 horas fiebre de 38 ºC e incremento del dolor en la cadera derecha. En la exploración física presenta dolor con la movilización de dicha articulación, sin impotencia funcional ni signos inflamatorios a ese nivel ni en otras articulaciones. Analíticamente destaca la elevación de reactantes de fase aguda (proteína C reactiva de 9, velocidad de sedimentación globular [VSG] de 120 y neutrofilia). Se extrajeron hemocultivos (que fueron estériles) y, con el fin de descartar una artritis séptica, se solicitó una ecografía de la articulación, que no mostró signos de artritis ni líquido articular subsidiario de ser drenado y analizado. También se realizó un ecocardiograma que descartó la presencia de endocarditis. Dentro del estudio llevado a cabo para descartar patología tumoral/inflamatoria (gammagrafía ósea, rastreo corporal con galio y tomografía axial computarizada toraco-abdomino-pélvica), únicamente se observaron cambios degenerativos a nivel de las articulaciones escapulohumerales, glenohumerales y coxofemorales, sin otros hallazgos significativos. El estudio de autoinmunidad mostró positividad de anticuerpos antinucleares (ANA) inmunofluorescencia indirecta (IFI) a título de 1/80 y anticromatina (antihistona), con anti-DNA-ds negativos y complemento normal. Otros hallazgos fueron un factor reumatoide de 29 y crioglobulinas positivas (pero con un criocrito tan solo de 0,33 %). Cabe destacar que un año antes, previamente al inicio del tratamiento con IFN pegilado, la autoinmunidad era negativa y en cambio las crioglobulinas eran positivas con criocrito del 4,4 %. Ante estos resultados sugestivos de lupus inducido por fármacos (en relación con el IFN-α pegilado que el paciente había estado recibiendo hasta dos semanas antes por su VHC), se inició tratamiento con AINE, corticoides en dosis bajas e hidroxicloroquina, con importante mejoría de la sintomatología.

Adicionalmente se realizó un recuento de poblaciones linfocitarias antes y durante la terapia con IFN-α, evidenciándose una importante linfopenia, con disminución tanto de linfocitos T (CD4+ y CD8+) como de linfocitos B, durante el tratamiento (figura 1).

 

DISCUSIÓN

El lupus inducido por fármacos es una entidad para la que no existen unos criterios diagnósticos establecidos. Debe considerarse en aquellos pacientes que han recibido alguno de los fármacos implicados durante un período superior a un mes y que presentan una sintomatología y un estudio de autoinmunidad compatibles. La creciente aparición de nuevas terapias farmacológicas, así como la importante farmacovigilancia sobre sus efectos adversos, hacen que la lista de agentes asociados a este cuadro sea cada vez más amplia7, por lo que es fundamental una sospecha clínica alta, siendo de capital importancia para ello la relación temporal.

En el caso de nuestro paciente hay que destacar además la importante depleción linfocitaria inducida por el IFN-α. Si bien la linfopenia de células T es un efecto ya descrito con el uso de IFN-α consecuencia de la alteración que produce en la función tímica8, esta situación, unida a la importante linfopenia B adicional presente en el paciente, supondría una disregulación de la respuesta inmunológica que podría estar implicada en el desarrollo del cuadro autoinmune.

 

Conflictos de interés

Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.

Tabla 1. Medicamentos asociados al lupus inducido por fármacos (4)

Tabla 2. Características del lupus instantáneo y del lupus inducido por fármacos (6)

Figura 1. Evolución de las poblaciones linfocitarias tras el tratamiento con interferón alfa

Bibliografía
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Wilson LE, Widman D, Dikman SH, Gorevic PD. Autoimmune disease complicating antiviral therapy for hepatitis C virus infection. Semin Arthritis Rheum 2002;32(3):163-73. [Pubmed]
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Beq S, Rozlan S, Pelletier S, Willems B, Bruneau J, Lelievre JD, et al. Altered thymic function during interferon therapy in HCV-infected patients. PLoS One 2012;7(4):e34326. [Pubmed]
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