Primera etapa del estudio: Se realizó un análisis transversal de los 8.029 ingresos hospitalarios en el período del estudio (enero de 2011 a marzo de 2012), con la finalidad de identificar casos de FRAE secundario a IECA/ARA II, diuréticos y/o AINES, describir las características clínicas de los pacientes que ingresaban y su consumo previo de fármacos. Se definió como fracaso renal agudo extrahospitalario secundario al consumo de alguno de los fármacos que componen “la Triple Whammy” (FRAETW), como cualquier ingreso hospitalario con código al alta de FRA (CIE-9-MC 584.9) que estando previamente al ingreso en tratamiento con alguno de estos fármacos, tras auditoría de historia clínica por nefrólogo, se atribuye como causa posible del FRA, el consumo previo de IECA/ARA II, diuréticos y/o AINES, solos o combinados (pudiendo estar asociada una situación prerrenal por la presencia de fiebre, vómitos o diarrea) y cuya creatinina basal (al menos 1 mes previo al ingreso) era menor o igual a 1,3mg/dl y en el momento del ingreso era mayor de 1,4mg/dl.

Se excluyeron los casos de FRA intrahospitalario (considerado este como el paciente que ingresa con creatinina menor a 1,3mg/dl y en el transcurso de su ingreso asciende esta cifra por encima de 1,4mg/dl), FRA obstructivo, glomerulonefritis, síndrome hepatorrenal, insuficiencia cardíaca descompensada, fallo multiorgánico, infección, isquemia, intoxicaciones, situación oncológica terminal, exposición a radiocontrastes o fármacos nefrotóxicos conocidos y multifactorial.

Segunda etapa del estudio: Partiendo de los 87.160 pacientes, pertenecientes a cuatro áreas básicas de salud (ABS) que comparten sistema de información con el hospital y de los que disponíamos de datos de consumo farmacéutico informatizado, se siguió una cohorte ambulatoria de pacientes que en febrero de 2011 tenían prescrito uno o más de estos fármacos (IECAS/ARA II, Diuréticos y AINES), 15.307 consumidores, con la finalidad de analizar la prevalencia de consumo e incidencia poblacional del FRA asociado a ellos, para cada tipo de fármaco y sus combinaciones. Los datos de esta cohorte se cruzaron con los de casos de ingresos por FRAETW, identificados en la primera etapa. De los 85 casos de FRAETW detectados en la etapa 1 (15 meses de seguimiento), se seleccionaron los 65 que pertenecían a la población de esas cuatro ABS de las cuales se disponía de historia clínica informatizada y compartida y con datos de consumo farmacéutico.

Tercera etapa del estudio: Se efectuó un estudio analítico de cohortes para evaluar el impacto del FRAETW en estancias hospitalarias, costes y mortalidad. La población del estudio se delimitó a los ingresos del año 2011 (12 meses), de personas residentes en las cuatro ABS de los que se disponía de información de costes y de farmacia. Se consideraron casos todas las hospitalizaciones por FRAETW pertenecientes a estas 4 ABS mencionadas (62 pacientes) y como controles se seleccionaron aleatoriamente 62 hospitalizaciones sin FRA de ninguna causa, apareados por especialidad médica, sexo, edad y comorbilidad según Clinical Risk Groups9,10 (CRG).

Los datos para la selección y análisis de hospitalizaciones se obtuvieron del fichero informatizado de hospitalizaciones del Hospital de Palamós y se completaron mediante revisión exhaustiva de las historias clínicas (HC) efectuada por un nefrólogo, obteniendo información detallada sobre sus características y evolución. Las variables recogidas en las ingresos por FRAETW fueron: edad, sexo, consumo farmacéutico previo al ingreso de IECAS/ARA II, diuréticos y AINES excepto AAS 100-300mg (fármaco, dosis media diaria y duración de tratamiento en semanas), antecedentes de hipertensión arterial (HTA) (considerando esta si el paciente se encontraba consumiendo algún tipo de fármaco hipotensor), insuficiencia renal crónica previa al ingreso (IRC) (considerada como cualquier paciente que ingresa con código ICD-9: 585), insuficiencia cardíaca crónica (ICC) (considerada como cualquier paciente que ingresa con código ICD-9: 428), enfermedad reumática previa (si el paciente tenía diagnosticada alguna enfermedad reumatológica, con seguimiento por reumatología), causa prerrenal asociada (entendida como depleción de volumen por fiebre, vómitos o diarrea), signos de deshidratación (se han considerado si el médico que ingresa al paciente en el informe de urgencias así lo hacía constar o bien ingresó con hipotensión y en la exploración se apreciaba sequedad de piel o mucosas) edema, dolor y causa del dolor, necesidad de diálisis, IRC como secuela postdiálisis (considerada como pacientes que sin tener IRC previa al ingreso, posteriormente tienen código ICD-9: 585), creatinina (basal, pico al ingreso, al alta y a los 6 meses postingreso); albuminemia al ingreso, K al ingreso, días de estancia, exitus (fecha). Para la medida de función renal se utilizó la creatinina analizada según método de Jaffe, picrato alcalino, lectura cinética; se garantizó la trazabilidad con método IDMS. El filtrado glomerular (FG) se calculó con MDRD4 IDMS.

Se consideró IRC agudizada cuando un paciente previamente diagnosticado de IRC presentaba una creatinina mayor de 0,3mg/dl respecto a la creatinina basal, siendo esta el valor de creatinina de al menos 1 mes previo al ingreso.

Los datos poblacionales de farmacia se obtuvieron del fichero de prescripción informatizada de los servicios de atención primaria. Los fármacos de interés se clasificaron por grupos, según códigos ATC (Anatomical, Therapeutic, Chemical classification system of world health organitzation): IECA, ARA II, diuréticos y AINES (no incluye ácido acetil-salicílico 100-300mg, paracetamol ni metamizol). Los grupos IECA y ARA II, debido a su similitud en mecanismo de acción, se consideraron como un único tipo de fármaco. Se consideraron de forma separada la utilización de 1, 2 o 3 fármacos diuréticos y AINES. Los fármacos prescritos durante el ingreso no fueron considerados.

Los datos de costes de hospitalización se obtuvieron del fichero de costes de Serveis de Salut Integrats (SSIBE), que se calculan anualmente mediante el sistema de imputación de costes históricos totales (full-costing). Este sistema sigue la metodología y recomendaciones del grupo de trabajo sobre contabilidad analítica de la Central de Balances del Servei Català de la Salut11,12 y por la “Red Española de Costes Hospitalarios”13,14 (RECH). El coste asociado a cada episodio de hospitalización se calculó individualmente utilizando el conjunto de información clínica y de actividad registrada entre el ingreso y el alta. De este modo, el coste de cada episodio se obtuvo a partir del número de días de estancia, minutos de quirófano, sesiones de diálisis, unidosis de farmacia consumidas, determinaciones de laboratorio, imágenes y otras pruebas realizadas entre el ingreso y el alta. En el ejercicio 2011, el coste medio de una estancia en el hospital de Palamós fue de 279,63€, el de un minuto de quirófano de 10,39€ y el de una sesión de diálisis de 146,45€. El coste de la unidosis se imputó directamente al episodio a precio medio ponderado. Finalmente, el coste de las determinaciones de laboratorio, del diagnóstico por imagen y del resto de pruebas se imputó según el coste medio de cada una de las técnicas realizadas a partir del catálogo de cada servicio.

Para la caracterización de las hospitalizaciones por FRAETW y el consumo de fármacos asociado se efectuó un análisis estadístico univariante, mediante frecuencias, medias y su desviación estándar, según las características de cada variable.

Las combinaciones de fármacos se analizaron como categorías excluyentes. Como medidas de impacto del consumo de fármacos se midió la incidencia poblacional para cada categoría, con su intervalo de confianza del 95%.

Para comparar los grupos en el análisis caso-control se efectuó un análisis estadístico bivariante, mediante T de Student o chi-cuadrado, según las características de la variable, y utilizando el estadístico exacto de Fisher cuando fue aplicable. Se consideró un nivel de significación de 0,05.

Se utilizó el programa IBM SPSS Statistics 20.0.

De los 8.029 ingresos hospitalarios en el período de estudio, se identificaron 415 casos de FRA, de los cuales 368 fueron FRAE y 85 se atribuyeron directamente al consumo de IECA/ARA II, diuréticos y/o AINES (FRAETW) (fig. 1).

Estos 85 casos, se distribuyeron de forma similar entre ambos sexos y su edad media fue de 78,72 años (DE 11,69). Al analizar por grupos de edad, se apreció una distribución de casos claramente desplazada hacia los intervalos de edad avanzada (tabla 1).

Prácticamente la mitad de los casos presentaban antecedentes de IRC o ICC previa al ingreso. En 2/3 de los casos existió una causa prerrenal asociada a IECA/ARA II, diuréticos y/o AINES (por antecedentes los días previos al ingreso de fiebre, vómitos o diarreas). En cuatro de cada cinco casos no constaba en la HC una causa de dolor que justificase el uso crónico de AINES y en el 59% de los que sí constaba se trataba de dolores articulares crónicos.

La media de creatinina basal previa al ingreso fue de 1,32 mg/dl (DE 0,50), y la media del aumento de creatinina al ingreso respecto de la basal fue de 1,77mg/dl (DE 1,51). En el 34% de los pacientes la creatinina pico dobló a la creatinina basal. A los 6 meses tras el alta, la media de creatinina presentó un ascenso del 13,89% respecto a la creatinina basal preingreso. El FG basal medio era de 57,3ml/min/1,73 m2 y a los 6 meses fue de 52,77ml/min/1,73 m2, suponiendo un descenso del 4,6%.

Más de la mitad de los pacientes presentaba hipoalbuminemia, siendo grave (< 2,5g/dl) en el 19% de los casos. Una tercera parte ingresó con hiperpotasemia, siendo tres casos suficientemente graves como para provocar la muerte al ingreso. Un paciente precisó diálisis y en más del 10% quedo como secuela una IRC a los 6 meses del ingreso.

Respecto a los fármacos que consumían los pacientes previamente al ingreso, se identificó prescripción de IECAS en la mitad de casos, tres cuartas partes de los cuales llevaban más de 4 semanas de tratamiento, siendo el más utilizado enalapril, presente en tres de cada cuatro consumidores de IECAS. Consumían ARA II la tercera parte de casos, la gran mayoría de los cuales llevaban más de 4 semanas de tratamiento, el más utilizado fue losartan, presente en un tercio de los consumidores de ARA II. Los diuréticos estaban prescritos en cerca de nueve de cada diez casos, el motivo para utilizarlos fue HTA en el 55,4% de ellos, ICC en 33,8%, y edemas en 6%. Cerca de tres cuartas partes llevaban más de 4 semanas de tratamiento y casi una cuarta parte tenía prescrito más de un tipo de diurético, el más utilizado fue furosemida, seguido de hidroclorotiazida. Los AINES estaban prescritos en poco más de una quinta parte de los casos; dos tercios de ellos llevaban más de 4 semanas de tratamiento, el más utilizado fue ibuprofeno (tabla 2).

El 88,2% de los pacientes que ingresaron, llevaban doble o triple terapia: 54% doble terapia, correspondiendo el 39% a la combinación IECAS/ARA II + diuréticos y un 34% la Triple Whammy.

De una población de 87.160 personas, un total de 15.307 consumían los fármacos problema, lo que representaba 175,62 consumidores/1.000 habitantes (fig. 1).

En la figura 2 se muestra la prevalencia poblacional de consumo de cada tipo de fármacos, solos y de las diversas combinaciones posibles entre ellos. Se observa que lo más común en la población es la monoterapia, que representa más de la mitad de estos consumidores, la más frecuente es la de IECA/ARA II y la menos la de diuréticos. Más de un tercio de estos consumidores seguían una doble terapia, siendo la más frecuente IECA/ARA II + diuréticos. Poco más de una persona de cada 100 habitantes tenía prescrita la “Triple Whammy”.

Figura 2.

– Prevalencia de consumo de IECAS/ARA II, diuréticos y AINES en el Baix Empordà, febrero 2011. IECAS: inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; ARA II: antagonista de los receptores de la angiotensina II; AINES: antiinflamatorio no esteroideo.

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La tabla 3 muestra la incidencia de FRA asociado a IECA/ARA II, diuréticos y/o AINES, en población consumidora de dichos fármacos. Se observa que en conjunto fue de 3,40 casos/año/1.000 consumidores, y que en general aumentaba con el número de fármacos combinados. En monoterapia apareció incidencia relevante para el grupo de diuréticos, y fue mayor cuando estos se combinaban en biterapia con IECA/ARA II o con AINES. En cambio, la incidencia de FRA asociado a IECA/ARA II y a AINES, solos o combinados entre ellos, fue menor. En los usuarios de la “Triple Whammy”, la incidencia de FRA asociado fue similar a la de los consumidores de biterapias que incluían diuréticos.

Respecto al contraste de casos de FRAETW con controles apareados sin FRA, para estancia media, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los 2 grupos: 7,6 días (DE 6,4) para casos y 5,8 (DE 4,5) para controles (p = 0,07). El número total de estancias hospitalarias generadas en un año por FRA secundario a los fármacos problema fue de 473 días, para 87.160 habitantes, por lo que se estima que supone 543 días de estancia evitables/100.000 habitantes/año.

Respecto a costes, la media para los casos fue de 3.016€ (DE 2.468) y para los controles 2.663 € (DE 2.876), sin diferencias significativas entre ellos (p = 0,43). Considerando que el coste total en un año fue de 187.049€, para 87.160 habitantes, se estima que supone 214.604 € evitables/100.000 habitantes/año.

En cuanto a mortalidad, durante el ingreso fue del 11,3% para casos y 6,5% para controles y a los 12 meses de seguimiento posterior alcanzó el 40,3% y el 38,7%, respectivamente. Ni en esos momentos, ni en el seguimiento a los 3, 6 y 9 meses se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (fig. 3).

Figura 3.

– Mortalidad por fracaso renal agudo secundario a IECAS/ARA II, diuréticos y AINES, comparada con ingresos sin fracaso renal agudo. Hospital de Palamós, 2011. (a) Grupo control: Hospitalizaciones sin Fracaso renal agudo, apareadas por género, edad y comorbilidad según categorías de los Clinical Risk Groups (CRG). Todas las comparaciones no significativas (p > 0,05, según el test exacto de Fischer). TW: Triple Whammy.

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