Las tubulopatías renales primarias son enfermedades raras congénitas que afectan al túbulo renal, produciendo alteraciones metabólicas, minerales y del equilibrio ácido-base. La información demográfica, clínica y bioquímica proviene de casos únicos o de series de casos que presentan a un número limitado de pacientes. En los últimos años ha habido un interés creciente en estas entidades producido por los avances en el diagnóstico genético y por la incorporación de nuevas dianas terapéuticas, resultando en una mejora en la morbimortalidad1. Un mayor número de estos pacientes realizan una transición a los servicios médicos de adultos, con el asociado e inherente riesgo de pérdida de seguimiento médico. Existen muy pocas publicaciones que analicen el seguimiento a largo plazo de pacientes con tubulopatías.

El presente estudio ofrece datos de seguimiento a largo plazo de un grupo de pacientes con tubulopatía diagnosticados en su infancia en una unidad pediátrica hospitalaria con el fin de aportar información sobre la evolución de estas enfermedades en nuestro medio en relación fundamentalmente con crecimiento, función renal, desarrollo de nefrocalcinosis o urolitiasis y complicaciones intercurrentes.

Estudio longitudinal en pacientes diagnosticados de tubulopatías primarias en edad pediátrica en el área de Nefrología Pediátrica del Hospital Universitario Central de Asturias desde su diagnóstico hasta su último seguimiento, a través de la historia clínica digitalizada de soporte informático durante el periodo comprendido entre el 1 de enero de 1988 hasta el 31 de diciembre de 2018. Se obtuvo consentimiento informado tras entrega de un documento que explicaba las características del estudio. Se solicitó la colaboración y permiso de los servicios de nefrología de nuestro hospital (32 pacientes) y de otros hospitales de Asturias (10 pacientes) y de fuera de la provincia (6 pacientes) para la actualización de los datos requeridos en el seguimiento. En el caso de aquellos pacientes en los que no se conocía su seguimiento médico, se intentó contactar con ellos directamente (5 pacientes).

Se incluyeron enfermos diagnosticados en edad pediátrica de: síndrome de Gitelman (SG), acidosis tubular renal distal (ATRD), cistinuria, cistinosis, raquitismo hipofosfatémico ligado al X (RHLX), diabetes insípida nefrogénica, síndrome de hipomagnesemia con hipercalciuria y nefrocalcinosis (HHNC), síndrome de Gordon, enfermedad de Dent (ED), síndrome de Lowe (SL), enfermedades mitocondriales, raquitismo hipofosfatémico con hipercalciuria (RHHC) y defecto del receptor del factor de crecimiento epidérmico. Se excluyeron a los pacientes diagnosticados de tubulopatías renales transitorias adquiridas, secundarias a drogas, tóxicos o enfermedades autoinmunes, diagnosticados de tubulopatías primarias en edad adulta, no localizados por falta de información administrativa y/o que rechazaron entrar en el estudio. El diagnóstico se hizo en base a datos clínicos y bioquímicos y, cuando fue posible, se confirmó el diagnóstico por estudio genético.

Se elaboró un formulario de recogida de datos que incluía datos de filiación, variables clínicas, analíticas y radiológicas desde el diagnóstico hasta el último seguimiento, obteniéndose la información de las historias clínicas.

El filtrado glomerular estimado (FGe) se calculó mediante los valores de creatinina sérica utilizando la ecuación revisada de Schwartz para el paciente pediátrico2 y la CKD-EPI 2009 para el adulto3. Por la afectación mantenida de la función tubular con alteraciones bioquímicas secundarias, todos los pacientes tuvieron enfermedad renal crónica; se consideró fallo renal crónico un FGe<90ml/min/1,73m2 y enfermedad renal terminal un FGe<15ml/min/1,73m24.

Se utilizaron valores de referencia del Estudio Español de Crecimiento del 2010 para calcular las desviaciones estándar (DE) relacionadas con la talla para la edad y sexo correspondiente5. Se consideró retraso en el crecimiento una talla por debajo de −2DE6. La talla genéticamente determinada para cada paciente en el que se dispuso de la talla de los padres se calculó según la siguiente fórmula: (talla del padre+talla madre±13)/2 según la fórmula de Tanner7.

El estudio contó con la aprobación del Comité de Ética de Investigación Regional del Principado de Asturias. Para el análisis estadístico se utilizó el paquete informático SPSS para Windows v. 16 (IBM Corp, Armonk, NY, EE. UU.). En el estudio se utilizó estadística descriptiva. Las variables cuantitativas se expresaron como media y DE (?±DE) o mediana y rango intercuartílico, y las cualitativas como proporción y porcentaje, salvo otra indicación.

Nuestro estudio analiza una serie de 53 pacientes con distintas tubulopatías primarias, confirmadas en su mayoría genéticamente, en un área geográfica concreta. El estudio suministra datos originales sobre la forma de presentación clínica y su evolución a largo plazo. Aunque las tubulopatías primarias comprenden enfermedades distintas, es de interés el análisis conjunto de la muestra ya que muchas de ellas comparten similares manifestaciones bioquímicas y clínicas, como alteraciones del equilibrio ácido-base, pérdida de sal, diselectrolitemias, etc. y afectación ósea y del crecimiento, poliuria, urolitiasis, nefrocalcinosis, patología extrarrenal, etc., respectivamente. Así, en muchas ocasiones se plantean problemas en el diagnóstico diferencial, dificultades incrementadas porque todas ellas son enfermedades raras sobre las que existe poca experiencia en cada institución. Asimismo, la evolución a largo plazo de las tubulopatías primarias es en gran medida desconocida.

El diseño de nuestro estudio no permite aportar datos precisos sobre la prevalencia de las tubulopatías pero confirma que son enfermedades raras o muy raras y que el SG es la más prevalente, dato concordante con lo divulgado recientemente en una amplia cohorte europea multicéntrica8. Aunque es esperable que un alto porcentaje de pacientes con SG se diagnostiquen en la edad adulta9–11 o pasen incluso desapercibidos, nuestros datos muestran un número elevado de casos de inicio en la edad pediátrica, un hallazgo justificado en parte por la alta frecuencia de esta enfermedad en población de etnia gitana y por realizarse el diagnóstico de la enfermedad en familiares asintomáticos. En relación con el RHLX, los datos de la literatura apuntan a una prevalencia de 1/20.000 nacidos vivos12–14, frecuencia que no se ajusta al número de casos de nuestra serie. Existe posibilidad de un infradiagnóstico de RHLX, como se ha descrito en otras áreas europeas13,14, probablemente asociado al espectro clínico tan variable de la enfermedad y la existencia de casos leves15,16. El 25% de la serie correspondió a tubulopatías renales aún más minoritarias que estaban en consonancia con la frecuencia epidemiológicas de estas entidades17,18.

Es de notar que la serie no incluye casos de síndrome de Bartter. La explicación de este hecho podría estar en que en territorios geográficamente limitados (islas, zonas montañosas con medios de transporte deficitarios)19 la aparición de fenómenos de deriva génica puede condicionar la selección de un escenario genético concreto y, por ende, de enfermedades primarias. El síndrome de Bartter tipo 3 y el SG pueden presentar manifestaciones clínicas similares y dar lugar a errores diagnósticos8,20, pero esta no parece ser la explicación ya que la mayor parte de los pacientes tuvieron confirmación genética. Otras formas de síndrome de Bartter serían de gravedad suficiente como para no pasar desapercibidas.

La descompensación clínica y metabólica fue el motivo de presentación más frecuente que condujo al diagnóstico seguido del hipocrecimiento (tabla 1). Estos hallazgos, aunque en general conocidos21, confirman la necesidad de descartar el diagnóstico de tubulopatía subyacente ante un niño pequeño con una alteración del equilibrio ácido-base y/o del equilibrio hidroelectrolítico grave, recurrente o difícil corrección con las medidas terapéuticas habituales. De igual forma el déficit de medro y la afectación del crecimiento son manifestaciones comunes a las tubulopatías primarias y motivo de consulta que conduce al diagnóstico. Alteraciones radiológicas como nefrocalcinosis, urolitiasis y lesiones de raquitismo corresponden a algunos tipos o grupos de tubulopatías. Es también reseñable que el despistaje familiar es un motivo creciente de diagnóstico, debido al mejor conocimiento de las tubulopatías y de su forma de transmisión, y la mayor disponibilidad de estudios genéticos. Es de esperar que el diagnóstico precoz pueda facilitar el mejor seguimiento de los pacientes y disminuir las complicaciones agudas y a largo plazo. No obstante, la ausencia de una alteración génica no excluye la presencia de tubulopatía primaria ya que, con las técnicas actuales, el defecto genético no se encuentra en torno a un 15-20% de los casos8,22.

Nuestros resultados (tabla 1) señalan que las tubulopatías primarias en su conjunto son entidades pediátricas que se presentan clínicamente en los primeros años de la vida y sin predominio por sexos. Esta afirmación está sesgada por el diseño del estudio ya que no se incluyeron casos de comienzo en la edad adulta. La identificación precoz de casos asintomáticos por estudio familiar también implica un adelanto del diagnóstico antes de que existan manifestaciones. Datos de la literatura indican que la cistinuria es más frecuente que comience en la segunda década de la vida23 y también es conocido que el SG es una entidad de diagnóstico tardío, en la adultez, en un alto porcentaje de pacientes. A este respecto, es notable que más del 90% de los pacientes diagnosticados de SG tuvieron estudio genético confirmatorio y todos los pacientes de etnia gitana portaron la misma mutación intrón 9+1G>T24 (tabla 2). Se han descrito otros grupos étnicos con mutaciones similares como: la mutación p.Arg642Cys en población japonesa9, la mutación de p.Thr60Met en los habitantes procedentes de China25 y la p.Ser402X en los procedentes de Italia26. En nuestra serie, en todos los pacientes diagnosticados de RHLX se detectó una mutación patogénica en el gen PHEX, porcentaje mayor del notificado habitualmente en la literatura27–29, siendo el 25% de ellas de origen familiar y el 75% de novo.

Otra aportación interesante del presente estudio es la información sobre seguimiento a largo plazo, aspecto sobre el que existen muy escasas publicaciones1,30–32. La tabla 3 muestra datos de seguimiento hasta adultos jóvenes de pacientes diagnosticados de tubulopatías primarias en la infancia con un seguimiento medio de casi 2 décadas. Es de señalar que una tercera parte de los casos presentaron un FGe<90ml/min/1,73m2. Este hecho es conocido en enfermedades como la cistinosis, así como en algunas otras enfermedades como las metabólicas, y ha sido recientemente descrito en pacientes con ATRD32. Nuestro estudio muestra que un 50% de los adultos jóvenes con ATRD presentaron un FGe<90ml/min/1,73m2, enfatizando la necesidad de controlar la función glomerular en el seguimiento de estos pacientes. Asimismo, hasta un 11% de pacientes con SG tuvieron disminución del FGe a una edad media de 20 años, dato relevante y de implicaciones clínicas evidentes para el control nefrológico de estos enfermos. La tabla 3 también muestra que todos los pacientes con ATRD o con cistinosis tuvieron nefrocalcinosis, hallazgo característico en estas enfermedades y ya presente al diagnóstico. Sin embargo, el alto porcentaje de pacientes con RHLX que desarrollaron nefrocalcinosis está presumiblemente relacionado con el tratamiento con fosfato y metabolitos de la vitamina D33,34. La ecografía es una técnica muy sensible para el diagnóstico de nefrocalcinosis y el significado práctico de este hallazgo es cuestionable, no habiéndose relacionado con aparición de síntomas o signos clínicos en pacientes con RHLX, no es causa del fallo renal en la cistinosis ni parece ser responsable de la disminución de la filtración glomerular observada en la ATRD. Nuestro estudio confirma asimismo que el tratamiento médico no corrige las alteraciones metabólicas de los pacientes con tubulopatías primarias ni evita muchas de sus complicaciones extrarrenales. Aunque deba de insistirse en la necesidad del tratamiento y en la adherencia al mismo, así como en la importancia de mantener el seguimiento cuando los pacientes pediátricos son transferidos a unidades de adultos35–37, es preciso tener también presente y monitorizar los potenciales efectos adversos de la medicación.

El presente estudio demuestra la afectación del crecimiento como manifestación prevalente de las tubulopatías, un hecho ya conocido9,21,32,38, y su mejoría con el tratamiento y adecuado seguimiento (tabla 4). Hay que señalar que la afectación inicial del crecimiento fue particularmente importante en los niños con ATRD, RHLX y cistinosis, revirtiéndose el hipocrecimiento casi a valores de talla próximos a la media en los pacientes con ATRD, mejorando solo parcialmente en los individuos con RHLX y apenas modificándose en aquellos con cistinosis. Estos datos son compatibles con el crecimiento de recuperación inducido por la normalización de la bicarbonatemia en la ATRD32, con el efecto beneficioso pero insuficiente del tratamiento convencional con suplementos de fosfato y derivados de la vitamina D en RHLX15,39,40 y con la gravedad del hipocrecimiento en la cistinosis, el error innato del metabolismo que más afecta el crecimiento en talla38,41. El análisis de nuestra serie suministra además datos sobre talla final adulta en pacientes con tubulopatías primarias, una información escasamente notificada en la literatura42–44 y muestra también que un 13% de los pacientes precisaron administración de rhGH, aunque ninguna tubulopatía está aceptada oficialmente en nuestro país como indicación terapéutica de rhGH.

En resumen, este trabajo ofrece datos relevantes sobre las características diagnósticas y evolutivas de tubulopatías primarias confirmadas por análisis genético en la mayor parte de los casos. Ratifica que son enfermedades raras, siendo el SG la tubulopatía de inicio en la infancia más frecuente, y heterogéneas, pero que comparten manifestaciones clínicas y analíticas tanto iniciales como evolutivas. Enfatiza la importancia de la afectación del crecimiento en estas entidades y su grado de reversibilidad según la nefropatía primaria, así como la necesidad de utilizar rhGH en algunos casos. Además, nuestro estudio provee información sobre seguimiento a largo plazo de los pacientes con tubulopatías primarias diagnosticados en edad pediátrica, resaltando la posibilidad de episodios de descompensación metabólica y de la presencia de complicaciones extrarrenales y alerta sobre el alto riesgo de desarrollar insuficiencia renal glomerular.

Instituto de Salud Carlos III. Proyecto PI 17/01745.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.