Introducción: Los eventos cardiovasculares (CV) son la primera causa de mortalidad en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). El objetivo de nuestro estudio fue determinar los factores predictores de eventos CV y mortalidad en pacientes con ERC (estadios 1-4). Material y métodos: Realizamos un estudio prospectivo con 218 pacientes (62 % varones), con una mediana de edad de 69 años (rango intercuartílico 56-78). Basalmente se recogieron variables demográficas, antecedentes CV y parámetros analíticos. Se recogieron los eventos CV y la mortalidad (variable final). Resultados: Durante el seguimiento (38 [37-39] meses), 50 pacientes tuvieron un evento: 37 pacientes (17 %) tuvieron un evento CV y 13 (6 %) fallecieron de causa no CV. Se asoció con la variable final ser varón, ser fumador activo, diabetes mellitus, antecedentes CV, presión arterial diastólica baja, menor filtrado glomerular, un índice albúmina/creatinina en orina superior a 1000 mg/g, niveles de troponina T elevados, niveles de péptido natriurético cerebral elevados, niveles de proteína C reactiva elevados y niveles de hemoglobina bajos. En el análisis multivariante, mantuvieron su poder predictivo independiente para el evento final ser varón, diabetes mellitus, antecedentes CV y menor filtrado glomerular. Conclusión: El sexo varón, la diabetes mellitus, tener menor filtrado glomerular y tener antecedentes de evento CV son predictores independientes de tener evento CV y de mortalidad en pacientes con ERC. No hemos podido demostrar la superioridad de los marcadores emergentes de riesgo CV frente a los clásicos.
Introduction: Cardiovascular events (CV) are the major cause of mortality in chronic kidney disease patients (CKD). The aim of the present study was to determine the independent predictors of CV and mortality in CKD patients (stages 1-4). Methods: A prospective study was conducted with 218 patients (62% male), with a median age of 69 years (interquartile range 56-78). Basally, demographic variables, CV risk factors and biochemical values were collected. During follow-up, new CV events and deaths were collected (final variable). Results: During follow-up (38 [37-39] months), 50 patients suffered a final event: 37 patients (17%) had a CV and 13 (6%) died due to a non-CV death. Having a final event was associated to male sex, smoker, diabetes mellitus, history of CV event, low diastolic blood pressure values, low glomerular filtration, urine albumin/creatinine higher than 1000 mg/g, higher troponin T levels, higher BNP levels, higher CRP levels and lower haemoglobin levels. Multivariate analysis, showed that only male sex, diabetes mellitus, previous CV event and lower glomerular filtration independently predicted having the final event. Conclusion: Male sex, diabetes mellitus, previous CV event and lower glomerular filtration independently predicted having a CV event or death in CKD patients. We could not demonstrate the superiority of emerging CV risk markers compared to the classic ones.
INTRODUCCIÓN
Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) tienen un riesgo aumentado de padecer eventos cardiovasculares y de mortalidad, y este aumenta con la severidad de la enfermedad renal1. Esta situación se debe a diferentes circunstancias, como la inflamación, la uremia, la malnutrición o la coexistencia de otros factores de riesgo cardiovascular, como la hipertensión, la dislipemia, la vasculopatía periférica o la historia de enfermedad cardiovascular asociada2,3. De hecho, las sociedades científicas internacionales de Nefrología (National Kidney Fundation) y Cardiología (American Heart Association) recomiendan considerar la ERC como un factor de riesgo independiente4,5. Además, los citados factores de riesgo cardiovascular también lo son de progresión de la ERC6.
En la actualidad existe un interés creciente por identificar marcadores que nos permitan distinguir a los pacientes con ERC y con un mayor riesgo cardiovascular.
Se han propuesto diferentes biomarcadores cardíacos, como son las troponinas o los péptidos natriuréticos, para detectar a aquellos pacientes con ERC con un riesgo cardiovascular aumentado7. Se sabe que la elevación asintomática de estos marcadores condiciona un peor pronóstico cardiovascular y global a los pacientes con ERC, lo que obedece a daño miocárdico silente y no al deterioro de la función renal por sí misma8.
En los últimos años están apareciendo otros marcadores emergentes que se han asociado también con un riesgo cardiovascular aumentado, como por ejemplo el ácido úrico, las citocinas, las interleucinas o las adiponectinas9,10. Dichos marcadores emergentes han mostrado su valor predictivo en numerosos estudios, pero, sin embargo, aún no están incluidos en la práctica clínica habitual. Por esta razón, los factores clásicos siguen siendo el pilar para estratificar el riesgo cardiovascular de los pacientes con ERC11-13. Asimismo, diferentes factores intrínsecos de la propia enfermedad renal se asocian a mayor número de eventos, como la proteinuria, las alteraciones del metabolismo calcio-fósforo, la anemia o los desórdenes hidroelectrolíticos14,15.
El interés del presente estudio es determinar aquellos factores de riesgo que se asocian a padecer eventos cardiovasculares y a fallecer en la población con ERC, incluidos algunos de los factores emergentes para comprobar su utilidad en la estratificación del riesgo cardiovascular en dichos pacientes.
MATERIAL Y MÉTODOS
Realizamos un estudio prospectivo con 218 pacientes consecutivos durante seis meses con ERC estable (estadios I-IV) en seguimiento en las consultas externas de Nefrología, de los cuales 135 (62 %) eran varones y con una mediana de edad de 69 (56-78) años. Los datos se recogieron y evaluaron por cuatro observadores. Basalmente se recogieron variables demográficas (sexo y edad), antecedentes personales (factores de riesgo cardiovascular [presencia de diabetes, dislipemia, tabaquismo, crifras de presión arterial y su control, perímetro abdominal] y antecedentes cardiovasculares previos al inicio del estudio) y se solicitaron datos analíticos de marcadores cardíacos (troponina T, péptido natriurético cerebral [BNP]), de enfermedad renal (creatinina, albuminuria), inflamatorios-nutricionales (ferritina, fibrinógeno, proteína C reactiva [PCR], albúmina), de metabolismo fosfocálcico (hormona paratiroidea [PTH], calcio, fósforo, vitamina D) y otras variables consideradas relevantes como insulina, homocisteína y hemoglobina. Ninguna de estas medidas precisó realizar más extracciones ni más visitas del paciente, quien, además, otorgó consentimiento verbal para la inclusión en el estudio.
Definimos dislipemia según las ATP III guidelines (colesterol LDL superior a 160 mg/dl en pacientes con 0-1 factor de riesgo; superior a 130 mg/dl en pacientes con más de 1 factor de riesgo; superior a 100 mg/dl en pacientes con enfermedad coronaria o equivalente; o en tratamiento con hipolipemiantes)16. Definimos hipertensión arterial según los criterios del séptimo informe del Joint National Comittee (presión arterial por encima de 140/90 mmHg o en tratamiento con al menos un fármaco antihipertensivo)17. Definimos progresión según el reciente «Documento de consenso sobre la Enfermedad Renal Crónica»6 publicado como pérdida de más de 5 ml/min/1,73 m2/año de filtrado glomerular (FG), deterioro mayor del 25 % del FG o aumento superior al 50 % en el índice albúmina/creatinina en orina.
Para la determinación de creatinina, albúmina, hemoglobina, ácido úrico, fibrinógeno, PTH, calcio, fósforo y vitamina D se utilizaron métodos estándar rutinarios. La PCR de alta sensibilidad se midió mediante inmunoanálisis turbidimétrico en autoanalizador HITACHI (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo, Estados Unidos). La albuminuria se determinó como índice albúmina/creatinina con un método inmunonefelométrico. La troponina T cardíaca y el BNP se midieron mediante un inmunoanálisis de electro-quimioluminiscencia de tercera generación (ECLIA) (Roche Diagnostic, Basel, Suiza). Según el FG estimado por CKD-EPI, dividimos a los pacientes en estadios de acuerdo con la clasificación de las Guías K/DOQI18.
Durante el seguimiento (mediana 38 [37-39] meses), se recogieron los primeros eventos cardiovasculares (mortales y no mortales):
- Insuficiencia cardíaca.
- Arritmia.
- Arteriopatía periférica (diagnosticada como estenosis de arterias principales o de miembros inferiores confirmada por arteriografía; o necesidad de amputación).
- Ictus.
- Evento coronario.
Además de los fallecimientos por otras causas. Definimos una variable combinada para todos ellos que llamamos eventos finales (compuesta por los eventos cardiovasculares y la mortalidad global).
Se realizó análisis univariante para comprobar los factores que se asociaban a tener eventos finales. Posteriormente se analizaron aquellos factores predictores independientes mediante un análisis multivariante.
Las variables se expresan como media (desviación estándar) si siguen una distribución normal (según el test de Kolmogorov-Smirnov). Cuando las variables no siguen una distribución normal, se expresan como mediana (intervalo intercuartílico). Se utilizó la prueba de t de Student o Χ2 para variables con distribución normal, y Mann-Whitney en caso contrario. Se realizó un análisis de regresión logística para analizar qué variables predecían eventos finales. Se realizó un análisis de supervivencia con las curvas de Kaplan-Meier para comprobar la asociación entre la albuminuria (índice albúmina/creatinina en orina por encima y debajo de 1000 mg/g) y los eventos. Asimismo, se utilizó la regresión lineal para calcular la progresión de la ERC. Se escogió este punto de corte, ya que fue el dato significativo en el análisis univariante. Una p < 0,05 se consideró estadísticamente significativa. Se utilizó la base de datos SPSS versión 16® (Chicago, Ill., Estados Unidos) para el análisis estadístico.
RESULTADOS
Las características basales de la población (n = 218) se muestran en la tabla 1. Los valores basales de laboratorio se muestran en la tabla 2. Se incluyeron pacientes con ERC, estadios 1 a 4, distribuidos de la siguiente manera: estadio 1, 10 %; estadio 2, 18 %; estadio 3, 48 %; estadio 4, 23 %.
Durante el seguimiento (38 [37-39] meses), 50 pacientes tuvieron un evento: 37 pacientes (17 %) tuvieron un evento cardiovascular y 13 (6 %) fallecieron de causa no cardiovascular (tabla 3). La distribución de los eventos fue: 33 % evento coronario, 29 % falleció, 17 % primer episodio de insuficiencia cardíaca, 8 % algún tipo de arritmia, 8 % ictus y 2 % arteriopatía periférica. En el seguimiento, se perdieron el 10 % de los pacientes (21) por dejar de acudir a la consulta. Entre los pacientes perdidos y los que completaron el seguimiento, únicamente encontramos diferencias significativas en el sexo (más varones perdidos, p = 0,022).
El análisis univariante demostró que los factores que se asociaron a tener el evento final (eventos cardiovasculares o muerte de causa no cardiovascular) fueron el sexo varón, ser fumador activo, la diabetes mellitus, la presión arterial diastólica baja, antecedentes cardiovasculares, menor FG, un índice albúmina/creatinina en orina superior a 1000 mg/g (cuando tomamos 300 mg/g obtuvimos una p = 0,14), niveles de troponina T superiores a 0,01 ng/l, niveles de BNP superiores a 34 pg/ml, niveles de PCR por encima de 2,7 mg/dl y niveles de hemoglobina menores (tabla 4). Se realizó un análisis de supervivencia para el evento final con curvas de Kaplan-Meier para evaluar su asociación con los niveles de albuminuria (figura 1). No encontramos diferencias significativas en cuanto al evento final entre los pacientes con progresión y sin progresión de su ERC (p = 0,566).
En el análisis multivariante por regresión logística, mantuvieron su poder predictivo independiente para el evento final el sexo varón, la diabetes mellitus, los antecedentes cardiovasculares y el menor FG (tabla 4).
DISCUSIÓN
Los factores de riesgo cardiovascular clásicos tales como ser varón, ser diabético, tener mayor grado de enfermedad renal o tener historia cardiovascular son predictores independientes de eventos cardiovasculares y mortalidad en pacientes con ERC.
La incidencia de eventos en nuestra población se sitúa alrededor del 5 % anual, datos ligeramente inferiores a las series publicadas previamente19,20. Esto obedece probablemente a una diferente distribución de pacientes por estadios en nuestra serie (con mayor número en estadio 3), a que son pacientes más jóvenes y presentan menos antecedentes de riesgo cardiovascular. Además, la distribución de los eventos cardiovasculares aumenta con el estadio de la enfermedad renal. Sin embargo, al combinarla con la mortalidad en el evento final desaparece esa progresión. La razón es probablemente la misma, ya que un evento en los estadios 1 y 2 genera un aumento importante en el porcentaje total.
El sexo varón ha sido ampliamente demostrado en población con y sin enfermedad renal, como es nuestro caso, como un factor independiente de eventos cardiovasculares y mortalidad21,22. Sin embargo, la edad no adquiere un valor significativo entre ambos grupos, lo que probablemente se debe a que el rango de edad de nuestros pacientes es muy estrecho. Por otro lado, el tabaco, que sí se asoció a tener un evento, pierde su capacidad predictora independiente, lo que se debe a que la mayoría de los fumadores tienen antecedentes cardiovasculares. Además, el porcentaje de fumadores en nuestras consultas es bajo en comparación con la población general23.
La relación entre la enfermedad renal y los eventos cardiovasculares es conocida y ha sido ampliamente estudiada4,5. Probablemente el elemento que más contribuye a aumentar estos eventos es la disfunción endotelial, ya que se considera el primer paso para el desarrollo de ateromatosis. Este daño endotelial no solo se explica desde los factores clásicos de riesgo cardiovascular, sino también por el ambiente de microinflamación de los pacientes con ERC, uremia, malnutrición, la sobrecarga de volumen o las alteraciones del metabolismo calcio-fósforo24-26. Estos datos apoyan que la enfermedad renal per se es un factor de riesgo cardiovascular y genera que, aunque se realice un control exhaustivo de dichos factores, la población con ERC siga teniendo un riesgo aumentado de evento27. Así, los clásicos estudios de riesgo cardiovascular RENAAL y LIFE, que incluyen a pacientes diabéticos y/o hipertensos, demuestran que la creatinina basal es el factor predictor independiente más importante para desarrollar eventos cardiovasculares28-30.
La asociación de marcadores cardíacos elevados con eventos cardiovasculares hace referencia a estas lesiones subclínicas y asintomáticas de los pacientes con ERC6. Son numerosos los estudios que han demostrado que tanto las troponinas como los péptidos natriuréticos se encuentran elevados en los pacientes con ERC; sin embargo, esta situación no parece relacionada con el deterioro del FG, sino que obedece a daño miocárdico silente o con sobrecarga de volumen7,31,32. Por tanto, no es de extrañar que, tras el ajuste multivariante para factores de riesgo cardiovascular, estos pierdan la capacidad predictora independiente, por lo que no son efectores, sino simples marcadores de riesgo cardiovascular, y parece justificado obtener valores basales de ellos en las consultas de Nefrología33.
La diabetes mellitus es un factor de riesgo cardiovascular que por sí solo condiciona un riesgo aumentado de padecer eventos cardiovasculares, como reflejan nuestros datos34,35. Sin embargo, aunque la proteinuria muestra una asociación con padecer eventos cardiovasculares, no hemos podido demostrar que sea un factor predictor independiente. Esto se debe probablemente a que los diabéticos abarcan el mayor porcentaje de pacientes con índice albúmina/creatinina en orina superior a 1000 mg/g, lo que hace que en el ajuste multivariante incluyendo a diabéticos pierda su significación36. Por otro lado, la presencia de hipertensión arterial no se asoció con la presencia de eventos, pero sí las cifras de presión arterial diastólica bajas. Tanto los valores altos como los bajos de presión arterial sistólica y diastólica se han asociado con la presencia de eventos cardiovasculares y mortalidad, lo que se traduce en que el control excesivo de los pacientes hipertensos conlleva un riesgo aumentado similar al que presentan aquellos con cifras elevadas (J-curve effect)37,38. Como se puede observar en la distribución de la etiología de la ERC de la tabla 1, más del 40 % de los pacientes tienen enfermedad vascular o diabética, lo que confirma la elevada prevalencia de estas patologías en los pacientes con deterioro de la función renal. Esta distribución coincide con los datos del registro de la Sociedad Española de Nefrología.
En cuanto a los citados factores emergentes, no hemos podido demostrar una asociación con un aumento en el riesgo cardiovascular. En nuestra cohorte, ni la presencia de ácido úrico aumentado ni los marcadores inflamatorios mostraron relación con el evento final combinado, lo que se explica probablemente por los bajos niveles basales de dichas variables. Por lo tanto, parece que el control de estos es menos relevante en el pronóstico de estos pacientes, cuando se comparan con los factores clásicos. Estos datos nos invitan a pensar que su determinación indiscriminada en las consultas de Nefrología no parece, por el momento, justificada frente a los clásicos parámetros de riesgo cardiovascular.
Nuestro estudio presenta algunas limitaciones, como son las propias de un estudio unicéntrico o la falta de parámetros ecocardiográficos para realizar un estudio más exhaustivo de la patología cardíaca. Al ser pacientes consecutivos, la distribución de los pacientes por estadios no es homogénea y los resultados son, sobre todo, válidos para la población estudiada (pacientes de una consulta externa de Nefrología). Por otro lado, el número de pacientes y el tiempo de seguimiento son otras limitaciones del estudio.
En conclusión, el sexo varón, la diabetes mellitus, tener un FG (CKD-EPI) menor y los antecedentes de riesgo cardiovascular son predictores independientes de eventos cardiovasculares y mortalidad en los pacientes con ERC (estadios 1-4). Además, la presencia de un índice albúmina/creatinina superior a 1000 mg/g se asocia con mayor número de eventos.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.
Tabla 3. Eventos cardiovasculares y mortalidad distribuidos por estadios.
Tabla 1. Características basales de la población estudiada
Tabla 2. Variables medidas basalmente de la población estudiada
Tabla 4. Análisis univariante y multivariante para evento combinado
Figura 1. Análisis de supervivencia con Kaplan-Meier entre los pacientes con índice albúmina/creatinina en orina por encima y por debajo de 1 g/g (log-rank 5,99, p = 0,014)
